多发性内分泌肿瘤综合征Ⅰ型

多发性内分泌肿瘤综合征Ⅰ型（multiple endocrine neoplasia syndrome type 1，MEN-1），又称为Ⅰ型多发性内分泌肿瘤、多发性内分泌腺瘤病Ⅰ型，为多发性内分泌肿瘤（MEN）的一种类型，是一种常染色体显性遗传的肿瘤综合征。本病主要由于11号染色体上的MEN-1基因突变所致，以甲状旁腺瘤、胃肠胰腺内分泌肿瘤及垂体瘤为主要特征。患者的常见临床症状包括骨痛、疲乏、肌肉无力、烦渴、腹痛、反酸、面色苍白、四肢发凉、意识障碍等。多发性内分泌肿瘤综合征Ⅰ型的治疗包括药物治疗、手术治疗和放化疗。本病预后主要取决于肿瘤的类型、恶性程度、侵袭性、有无转移及治疗时机等综合因素。

无传染性。

多发性内分泌肿瘤综合征Ⅰ型的发病率为2.5/10万~5~10万。

好发于具有家族史的成年人，儿童少见。

多发性内分泌肿瘤综合征Ⅰ型主要由于11号染色体上的MEN-1基因突变所致。MEN-1基因是一种肿瘤抑制基因，其编码的menin蛋白在调节细胞基因转录、细胞分化与增殖，维持基因组稳定性中发挥重要作用。当MEN-1基因发生突变时，可导致menin蛋白表达缺乏或失活，丧失了对肿瘤细胞生长的抑制作用，引起肿瘤发生。

患者的临床表现主要取决于肿瘤的类型、部位、大小，在MEN1患者中约半数以上可有2个内分泌腺瘤，20%患者可有3个或3个以上的内分泌腺肿瘤，可伴或不伴有内分泌功能亢进。目前，已发现MEN1患者可发生20余种肿瘤的报道，其中，以甲状旁腺增生或腺瘤引起的甲状旁腺功能亢进为第一位（约90%）；胃肠胰腺内分泌肿瘤占第二位（约30%~70%）；垂体腺瘤占第三位（约30%~40%）；其他类型的肿瘤包括肾上腺皮质腺瘤、皮肤肿瘤、脂肪瘤、胸腺内分泌肿瘤、支气管内分泌肿瘤、脊髓室管膜瘤、食管平滑肌瘤、胃肠道间质瘤等。

1、原发性甲状旁腺功能亢进症状

几乎90%~95%的MEN1患者会出现原发性甲状旁腺功能亢进的相关表现，是本病最为常见的临床表现形式。

（1）部分患者在早期一般无明显不适或表现为无症状的高钙血症。

（2）随着病情发展，可由于甲状旁腺激素分泌增多，出现骨痛甚至发生病理性骨折。

（3）部分患者可因高钙血症出现肌肉无力、疲乏、便秘、恶心、呕吐等，甚至神经精神症状（如嗜睡、神志不清、昏迷等）。

（4）另外，部分患者还可因尿钙排泄增加，出现肾绞痛、烦渴、多饮、多尿等泌尿系结石和肾功能损害表现。

2、胃肠胰腺内分泌肿瘤相关症状

是本病第二常见的表现形式，在国外以胃泌素瘤最为常见（约20%~60%），我国患者以胰岛素瘤最为多见（约30%~75%），其他类型的胰腺内分泌肿瘤比较罕见，包括胰高血糖素瘤、血管活性肠肽瘤等。

（1）胃泌素瘤相关表现

多在30岁以后发病，临床表现ZES综合征，常见症状包括腹痛和（或）胃食管反流表现（如胃灼热、胃内容物反流、胸痛、吞咽困难等）。另外，约10%~20%的患者可出现腹泻、脂肪泻。

（2）胰岛素瘤相关表现

典型者会出现Whipple三联征，即低血糖症状、意识障碍及精神神经症状。

①交感神经兴奋表现：为低血糖引起的代偿性反应，如面色苍白、四肢发凉、出冷汗、心悸、手颤腿软等。

②意识障碍：如头脑不清、反应迟钝、智力减退、精神恍惚、嗜睡、昏迷等。

③癫痫发作：为最严重的精神神经症状，发作时患者知觉丧失、牙关紧闭、四肢抽搐、大小便失禁等。

（3）其他类型胃肠胰腺内分泌肿瘤的表现

①胰高血糖素瘤：患病率不足1%，但相对一部分患者为恶性，临床表现为坏死性迁徙性红斑（为胰高血糖素瘤所特有）、贫血、体重减轻、腹泻、口角炎等。

②血管活性肠肽瘤：患病率不足1%，但约40%的患者为恶性，表现为VM综合征，常见症状包括大量水样泻、低血钾（如乏力、腹胀、周期性麻痹、假性肠梗阻等表现）、低胃酸。

3、垂体腺瘤相关症状

是本病第三常见的表现形式，平均发病年龄为38岁左右，女性多见，极少发生于儿童。以催乳素瘤最为常见（约60%），其次为生长激素瘤（约10%~25%）和促肾上腺皮质激素瘤（约3%~5%）。临床症状主要取决于腺瘤的类型和腺瘤大小。

（1）催乳素瘤相关表现

①女性患者：主要表现为闭经、溢乳和不孕。

②男性患者：男性临床表现较为隐匿，可出现阳痿、性欲减退、精子减少等。

（2）生长激素瘤相关表现

主要表现为肢端肥大症，常见症状包括面容粗陋、手足粗大、多毛、皮肤色素沉着、头痛、视物模糊、视野缺损、复视等。

4、其他相对常见的内分泌肿瘤表现

（1）肾上腺皮质肿瘤表现

约占MEN1患者的20%~40%，临床上通常无症状，一般在MEN1发病5年后被发现。少数患者可出现满月脸、向心性肥胖、肌肉无力、烦躁、失眠、月经减少、血压升高、血糖升高、易患感染等表现。

（2）皮肤肿瘤表现

约40%左右的患者会出现各种类型的皮肤肿瘤，以胶原瘤和多灶性面部血管纤维瘤最为常见，表现为面部或躯干等部位出现多发的丘疹、结节或斑块。

（3）脂肪瘤表现

约占MEN1患者的20%~30%，通常为多发性，常见于内脏、胸腔和腹膜后等部位。

（4）胸腺内分泌肿瘤

约占MEN1患者的5%~10%，多见于男性，临床起病隐匿，无库欣综合征或类癌综合征表现。

（5）支气管内分泌肿瘤

约占MEN1患者的5%~10%，多见于女性，通常无症状，仅在胸部X线检查发现。少数可有气喘、呼吸困难、咳血丝痰、咯血、皮肤潮红、腹泻等表现。

多发性内分泌肿瘤综合征Ⅰ型可并发肺部感染、泌尿系感染、肾功能不全、电解质紊乱、酸碱失衡、高血压、糖尿病、脑萎缩、脑水肿、心力衰竭、营养不良、消化道穿孔、消化道出血、多器官功能障碍综合征（MODS）等。

1、突然出现肾绞痛、剧烈腹痛、胸痛、骨痛等。

2、突发骨折、关节活动受限。

3、突然出现四肢发凉、面色苍白、心悸、嗜睡、精神恍惚、昏迷。

4、突发抽搐、癫痫发作。

5、出现其他危急的情况。

以上均须及时拨打急救电话或急诊处理。

1、反复出现腹痛、腹泻、腹胀、反酸、胃灼热。

2、伴肌肉无力、疲乏、便秘、恶心、呕吐。

3、女性出现闭经、溢乳和不孕。

4、伴面容丑陋、手足肥大、向心性肥胖、烦躁、失眠。

5、伴气喘、皮疹、皮肤色素沉着等。

6、出现其他严重、持续或进展性症状、体征。

以上情况需及时到医院就诊。

1、内分泌科

本病属于内分泌科诊疗范围，病情稳定者可前往内分泌科就诊。

2、普通外科

需要手术治疗者应前往普通外科就诊。

3、急诊科

病情危急时应立即前往急诊科救治。

1、就诊时可提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、可能会进行比较全面的体格检查，建议穿着便于检查的衣物、鞋袜。

3、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

4、近期若服用一些药物来缓解症状，可携带药盒。

5、可安排家属陪同就医。

6、患者及家属可提前准备想要咨询的问题清单。

1、您目前都有哪些不适？

2、您出现这种情况多久了？

3、您的症状是持续存在还是间歇性发作的？有什么规律吗？

4、自从发病以来，症状有没有加重或减轻？有什么原因吗？

5、您以前有没有出现过类似的症状？

6、您之前都做过什么检查？检查结果如何？

7、您之前治疗过吗？是如何治疗的？效果如何？

8、您有在服用什么药物吗？

9、您是否患有基础疾病呢？

10、您吸烟吗？吸多久了？平均每天吸多少？

11、您喝酒吗？喝多久了？平均每天喝多少？

12、您有没有过敏的食物或药物？

13、您家里有人患过内分泌腺体肿瘤么？

1、我的病是什么原因造成的？是良性的还是恶性的？

2、我需要做哪些检查？

3、我的情况严重吗？能治好吗？

4、需要如何治疗呢？是吃药吗还是做手术？

5、治疗的风险大吗？

6、这种病会复发吗？

7、这个病会遗传吗？

8、平时需要注意什么？

9、需要复查吗？多久复查一次？

当患者出现骨痛、活动受限、肌肉无力、腹痛、反酸、面色苍白、四肢发凉、意识障碍等症状时，需及时就医。医生会对患者进行体格检查，以及血常规、血生化、尿液检查、甲状旁腺激素测定、血清嗜铬粒蛋白A检测、胃酸分泌功能测定、血清胃泌素测定、钙或胰酶激发试验、血清催乳素测定、基因检测、超声、X线、CT、MRI、核素扫描、病理活检等检查。

1、医生通过视诊和触诊，可以检查患者是否存在水肿、皮疹、黄疸、淋巴结肿大、肝脾肿大、局部疼痛、关节活动受限等体征，协助诊断。

2、医生通过听诊和叩诊，可以判断患者有无心脏杂音、呼吸音异常、啰音、肾区叩痛、胸腔积液、腹腔积液等心肺腹受累征象，有助于评估病情。

1、血常规

可用于评估患者有无感染、贫血、过敏、出血等。

2、血生化

可用于评估患者的肝肾功能、电解质水平（如高血钙、低血钾、低血磷等），以及分析患者血糖、血脂、血清碱性磷酸酶等指标。其中，当患者血清钙超过2.8mmol/L时，对诊断原发性甲状旁腺功能亢进具有较大价值；而多次空腹血糖水平低于2.8mmol/L，结合临床表现，对胰岛素瘤的诊断具有重要意义。

3、尿液检查

患者若24小时尿钙超过200mg，可支持原发性甲状旁腺功能亢进的诊断。

4、甲状旁腺激素测定

绝大多数患者的血清甲状旁腺激素水平升高。

5、血清嗜铬粒蛋白A检测

在MEN1的各种消化道胰腺内分泌肿瘤中，血清嗜铬粒蛋白A检测的真阳性率最高。在影像学方法检出的这类肿瘤中，患者血清嗜铬粒蛋白A均明显升高，对诊断具有较大价值。

6、胃酸分泌功能测定

通过测定患者基础胃酸分泌量（BAO）和最大胃酸分泌量（MAO），并比较两者的比值。当BAO＞10~15mmol/h，BAO/MAO＞0.5~0.6时，即可明确胃泌素瘤的诊断。

7、血清胃泌素测定

当患者血清胃泌素＞1000ng/L时，也可明确诊断胃泌素瘤。

8、钙或胰酶激发试验

必要时可通过钙或胰酶激发试验排除其他原因所致的高胃泌素血症。

9、血清催乳素测定

通常患者血清催乳素水平＞200μg/L，除外妊娠、哺乳、服用多巴胺受体拮抗剂等因素，即可明确催乳素瘤的诊断。

10、基因检测

由于本病患者存在明确的MEN1基因突变，因此，基因检测可用于MEN1的诊断及高危人群的筛查，目前已广泛应用于临床。

病理活检：可用于本病的术前、术中及术后检查。例如，对于甲状旁腺病变诊断困难者，可在术前进行超声引导下的病理穿刺活检，用于甲状旁腺激素分析，明确诊断；如皮肤肿瘤等，可以在术中进行快速病理检查，明确肿瘤类型，指导手术治疗；而术后大体病理检查是目前肿瘤诊断的“金标准”。

医生会根据患者的临床表现及实验室检查结果，选择相应部位的超声、X线、CT、MRI、核素扫描等影像学手段，帮助进行内分泌肿瘤的定位诊断，对指导外科手术具有重要的指导意义。

医生根据患者出现骨痛、活动受限、肌肉无力、腹痛、反酸、面色苍白等症状，结合体格检查、病史及家族史，以及血生化、尿液检查、甲状旁腺激素测定、血清嗜铬粒蛋白A检测、血清胃泌素测定、血清催乳素测定、基因检测、超声、CT、MRI、病理活检等检查即可明确诊断。此外，在诊断过程中，还应注意排查患者是否存在家族性低尿钙性高钙血症、散发的内分泌肿瘤等疾病。

目前，一般认为患者如果存在3个最常见的内分泌器官肿瘤（甲状旁腺、胰腺和垂体）中的2个，即可诊断为MEN-1。具体诊断标准如下（符合以下2条或更多即可确诊MEN-1）：

1、原发性甲状旁腺功能亢进症伴多腺体增生和（或）肿瘤，或复发性甲状旁腺功能亢进症。

2、十二指肠和（或）胰腺内分泌肿瘤，包括功能性（胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤）和无功能性或多分泌性肿瘤，并已用免疫组化方法证实，如胃的肠嗜铬样肿瘤。

3、垂体前叶瘤，包括功能性（生长激素肿瘤或肢端肥大症、催乳素瘤）和无功能性或多分泌（生长激素、催乳素、黄体生成素-卵泡刺激素、促甲状腺激素）病变，并已用免疫组化方法证实。

4、肾上腺皮质肿瘤，包括功能性和无功能性。

5、胸腺和（或）支气管内分泌肿瘤（如前肠类癌）。

6、根据上述标准，伴有MEN-1的一级亲属（父母、兄弟姐妹或后代）。

1、家族性低尿钙性高钙血症

MEN-1的原发性甲状旁腺功能亢进症主要需要与家族性低尿钙性高钙血症，两者均为常染色体显性遗传病，都可具有甲状旁腺增生和甲状旁腺激素水平升高表现。但MEN-1患者在出生时血钙水平一般正常，尿钙排泄通常明显增高；而家族性低尿钙性高钙血症患者一般在出生时血钙水平即可明显升高，尿钙排泄则降低，甲状旁腺切除术无法纠正高钙血症，是两者鉴别的重点。

2、散发的内分泌肿瘤

如散发的甲状旁腺功能亢进症、散发的垂体瘤及胰腺内分泌肿瘤，其临床表现、影像学定位检查与MEN-1基本相似，但患者通常不会出现多个内分泌腺体受累及家族史，必要时可进行病理活检和基因检测明确诊断。

目前，对于MEN-1的治疗国际上尚无统一的专家共识和诊治指南，通常来讲，对于大部分的MEN-1患者应采取手术治疗，辅以药物和放化疗，但某些类型的内分泌肿瘤的手术时机和手术方式仍存在一定争议，并且相对一部分患者可能在一生中需进行多次手术及两个或两个以上内分泌腺手术，因此，对于MEN-1患者应采取个体化、多学科协作的综合诊疗模式，而非每次发现一个肿瘤就随便地建议手术治疗。另外，对于胃泌素瘤的治疗以药物治疗为主；对于垂体瘤的治疗既可采取药物治疗也可采取手术治疗。

对于无症状的高钙血症患者，一般不需要手术切除甲状旁腺，但应密切随访，如出现相关症状及并发症，应及时处理。

1、钙敏感受体激动剂

目前，盐酸西那卡塞已获得美国食品药品监督管理局的批准，用于轻到中度原发性甲旁亢患者的治疗，可使血钙恢复并保持在正常范围，有望成为MEN-1所致甲状旁腺功能亢进症的长期治疗手段。

2、H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂

是MEN-1所致胃泌素瘤的主要治疗手段，常用药物有西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑、兰索拉唑等。

3、多巴胺能激动药

溴隐亭是治疗催乳素瘤的首选药物，可以起到减少催乳素分泌，消除闭经和不孕，以及缩小肿瘤的作用。

4、二氮嗪、苯妥英钠

对于失去手术机会的恶性胰岛素瘤患者，可尝试使用二氮嗪或苯妥英钠进行治疗，以抑制胰岛素的分泌，延长患者的生存期。

盐酸西那卡塞、西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑、兰索拉唑、溴隐亭、二氮嗪、苯妥英钠

1、原发性甲状旁腺功能亢进症的手术选择

对于最佳的手术时机和手术方式仍存在一定争议。目前，公认的手术指征包括严重高钙血症（血钙＞3.0mmol/L）、有骨骼病变或肾结石；伴有胃泌素瘤者。手术方式可选择甲状旁腺次全切除（至少3.5个腺体）或甲状旁腺全切除联合自体甲状旁腺移植（移植于前臂肌肉中）。采取甲状旁腺全切除联合自体甲状旁腺移植后，若出现复发，医生可以在局麻下切除移植组织，以使血钙水平得到恢复。

2、胃肠胰腺内分泌肿瘤的手术选择

（1）胃泌素瘤：对于出现严重并发症或无法耐受长期药物治疗者，可采取全胃切除术，但由于MEN-1所致的胃泌素瘤通常为多发小肿瘤，容易出现局部转移，故手术后的复发、肝转移几率较大。

（2）胰岛素瘤：通常为多发小肿瘤，手术难度较大。医生会根据术前评估或术中定位，选择肿瘤摘除、局部胰腺切除或胰腺次全切除术。

（3）其他胰腺内分泌肿瘤：医生会根据肿瘤的类型、部位、大小、数目等，采取相应的手术治疗，常用手术方式包括肿瘤切除、部分胰腺切除或全胰腺切除。

2、垂体瘤的手术选择

（1）催乳素瘤：对于无法耐受药物治疗或药物治疗无效者，可采取经蝶径路肿瘤切除术。

（2）生长激素瘤：应首选经蝶手术治疗。

3、其他类型肿瘤的手术选择

肾上腺皮质肿瘤、类癌者应采取手术治疗；脂肪瘤一般无需手术；面部血管瘤可采取美容手术。

1、化学治疗

简称化疗，是通过化学药物（细胞毒性药物）杀死或阻止癌细胞生长的一种治疗方式。主要用于手术无法切除或已有转移的胃肠胰腺内分泌肿瘤，可采用链脲佐菌素、5-氟尿嘧啶等药物进行化疗，也可尝试使用奥曲肽、干扰素等。

2、放射治疗

简称放疗，是通过高能射线来杀死癌细胞。主要用于垂体瘤的术后放疗，提高治疗效果，预防术后复发。

多发性内分泌肿瘤综合征Ⅰ型的治疗周期受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、年龄体质等因素影响，可存在个体差异。

多发性内分泌肿瘤综合征Ⅰ型的治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案、医保政策等有关。

多发性内分泌肿瘤综合征Ⅰ型的预后主要取决于肿瘤的类型、恶性程度、侵袭性、有无转移及治疗时机等综合因素。随着胰腺内分泌肿瘤和垂体瘤的诊治水平的提升，已使MEN-1患者的预后有所改善。由于胰腺内分泌肿瘤存在较高的潜在恶性风险，因此，约1/3的患者死亡是因恶性胰腺内分泌肿瘤所致，如胃泌素瘤发生肝转移者5年生存率仅为50%。

1、本病可导致患者先后或同时出现全身多个内分泌腺体肿瘤，从而引起诸多不适，严重影响患者的日常生活、工作。

2、本病为遗传性疾病，有可能遗传给下一代。

3、女性患者可因垂体肿瘤出现闭经、不孕。

4、本病还可并发严重感染、肿瘤转移、肾功能衰竭、心力衰竭、消化道穿孔、多器官功能障碍综合征（MODS）等严重并发症，危及生命。

本病一般无法自愈，需及时就医。

本病尚无法完全治愈，大部分患者经及时诊治，可减轻症状，阻止或延缓病情进展；小部分发生严重并发症或肿瘤恶性程度较高者，会危及生命，很难被治愈。

本病尚无法根治。

本病存在一定的复发几率，患者有可能一生中需要多次手术操作。

通常来讲，大部分患者的内分泌肿瘤为良性，经积极诊治，一般不会对寿命造成太大的影响；但当内分泌肿瘤（尤其是胰腺内分泌肿瘤）发生恶变时，将会威胁患者的生命健康，如MEN-1所致的胃泌素瘤发生肝转移者5年生存率仅为50%。

良好的日常管理，有助于病情恢复，提高患者的生活质量。家属应注意患者的术后护理及日常护理，定期带患者到院复诊。

1、心理特点

本病可导致患者反复出现甲状旁腺功能亢进症、低血糖症、肾结石、腹痛、胃食管反流等，严重影响患者的生活质量，还可能出现严重并发症，危及生命，造成患者焦虑、恐惧、绝望等心理，不利于治疗。

2、护理措施

家属应多与医护人员沟通，了解本病的病因、临床表现、治疗进展、预后及转归，让患者知悉，随着对本病的深入研究及诊疗水平的提高，相对一部分患者经积极诊治，病情可得到有效好转或控制，增强患者的治疗信心，树立正确对待疾病的观念，积极配合治疗。

患者应严格遵医嘱用药，避免私自停药或调整用药剂量，并注意观察服药后的不良反应，如有不适，及时就医。

1、家属应为患者创造舒适、安静的居住环境，利于患者休息，定期开窗通风。

2、养成良好的生活习惯，规律作息，保证充足睡眠。

3、保持心态平和，情绪稳定，避免过于焦虑、紧张、激动。

4、、泌尿系结石者可适当多饮水。

5、保持大便通畅，必要时使用缓泻剂。

6、骨病变较重者应注意看护，必要时佩戴或使用护具，防止磕碰、摔倒、坠落等意外发生。

7、长时间卧床时，家属应帮助患者进行局部肢体活动、按摩，定期翻身，预防压疮。

8、病情缓解后，可适当参加户外活动，如散步、做保健操、打太极拳、骑自行车等，但应避免剧烈运动。

9、胰岛素瘤患者可随身携带含糖食物。

10、注意天气变化，及时增减衣物，预防感冒。

患者在日常生活应注意监测体温、血压、心率、血糖等变化，如有异常，及时就医。

医生会根据患者的病情制定相应的复诊计划，家属应遵医嘱带患者到院复诊。

1、甲状旁腺术后6小时应改为半卧位，以利于颈部伤口引流。术后应密切观察患者的血压、呼吸、心率，保持颈部引流管的畅通。如出现手足麻木、抽搐、声音嘶哑、呼吸困难时，需及时告知医护人员处理。

2、胰岛素瘤术后需禁食和持续胃肠减压5~7日，家属应协助患者保护好引流管，注意观察引流液的颜色、性质、24小时引流量，如有异常及时通知医护人员。术后第2天，可帮助患者进行床上及床边活动，以促进胃肠功能恢复，预防肠粘连及肺部感染。

科学合理的饮食可保证患者机体功能的正常运转，起到辅助控制病情，维持治疗效果，促进疾病康复的作用。

1、手术者应根据具体手术方式决定是否需要术后禁食及禁食时间，并根据患者的胃肠道功能，逐渐从流质饮食或半流质饮食过渡至普通饮食。

2、甲状旁腺切除术后患者可采取高钙、低磷、高纤维素饮食，如海产品、芝麻、牛奶、鱼、虾、豆制品、新鲜水果及蔬菜等。

3、泌尿系结石患者应多饮水。

4、胰岛素瘤患者术后应采取高蛋白、富含维生素、易消化、无刺激性的饮食。

1、忌辛辣刺激性饮食。

2、戒烟戒酒。

3、忌暴饮暴食。

4、忌不洁饮食。

本病为遗传性疾病，暂无有效预防措施。但可以通过遗传咨询及产前诊断，减少患病儿的出生率。