先天性骨髓造血衰竭

先天性骨髓造血衰竭（inherited bone marrow failure syndrome，IBMFS），是一类罕见的遗传性异质性疾病，可造成广义上的遗传性再生障碍性贫血，多以综合征的形式出现，又常被称为遗传性骨髓衰竭综合征或先天性骨髓衰竭综合征。本病主要由于患者染色体异常及基因突变所致。同一类型之间，患者临床表现也可存在较大差异，总体来讲，患者症状以贫血、先天性躯体畸形为特点，部分类型可出现出血、反复感染等表现。先天性骨髓造血衰竭的治疗包括对症治疗、药物治疗和造血干细胞移植等。本病预后取决于疾病类型、基因分型、病情严重程度、是否出现恶变、严重感染等诸多因素，总体来讲，患者一般预后差异较大。

人体正常的骨髓造血细胞，主要包括红细胞系、粒-单细胞系及巨核细胞系，也就是我们常说的骨髓三系。正常的骨髓造血细胞每天可以为机体产生2000亿个红细胞、100亿个白细胞和4000亿个血小板。当骨髓造血功能发生衰竭时，会使得其中一系或多系造血细胞受到损伤。因此，临床上根据患者骨髓三系受影响程度不同，将先天性骨髓造血衰竭分为全系造血功能缺陷型和单一系造血功能缺陷型。其中，全系造血功能缺陷型主要包括范可尼贫血（FA）、先天性角化不良（DC）、Shwachman-Diamond综合征（SDS）、Pearson综合征（PS）等；单一系造血功能缺陷型主要包括先天性纯红再生障碍性贫血（DBA）、严重先天性中性粒细胞减少症（SCN）、先天性无巨核细胞血小板减少症（CAMT）等。目前，临床上较为多见的先天性骨髓造血衰竭，包括FA、DC、SCN、CAMT及SDS。

1、范可尼贫血

范可尼贫血是一种罕见的以常染色体隐性遗传为主的遗传性疾病，一小部分患者为X连锁隐性遗传，多于儿童发病（4~12岁），10%~30%患者的父母为近亲婚配。FA患者易发生恶性病变，如急性髓细胞白血病、头颈部肿瘤等。

2、先天性角化不良

是一种少见的中胚层、外胚层发育不良综合征，遗传方式主要为X连锁隐性遗传，少数为常染色体隐性/显性遗传。约80%患者在30岁以内发展为骨髓衰竭综合征。

3、Shwachman-Diamond综合征

是一种罕见的家族性骨髓造血功能衰竭性疾病，遗传方式为常染色体隐性遗传。1986年，Aggett详细地描述了本型患者，存在胰腺功能不全、白细胞减少和干骺端发育障碍，因此SDS也被称为先天性胰腺脂肪过多症。

4、Pearson综合征

是一种先天性累及多系统线粒体疾病，又称为Pearson骨髓胰腺综合征，遗传方式为线粒体遗传。本病非常罕见，可造成患者出现一种特殊类型的先天性铁粒幼细胞性贫血，起病初期，容易与DBA相混淆。

5、先天性纯红再生障碍性贫血

是一种少见的遗传性疾病，遗传方式为常染色体显性和常染色体隐性遗传。约93%的患者在1岁内发病，以选择性纯红细胞再生障碍和多系统先天性畸形为特征。本病患者也容易出现恶变。

6、严重先天性中性粒细胞减少症

是一种罕见的单一系造血功能缺陷型遗传性疾病，遗传方式为常染色体显性或常染色体隐性遗传。患者多在婴儿期即出现中性粒细胞严重减少，伴有反复感染。多数患儿在1岁内因严重感染死亡。

7、先天性无巨核细胞血小板减少症

先天性无巨核细胞血小板减少症是一种少见的因骨髓中巨核细胞缺如或极度减少导致血小板生成不足的出血性综合征，遗传方式为常染色体隐性遗传。多于婴幼儿期发病，患者常在儿童期因严重出血死亡。

无传染性。

先天性骨髓造血衰竭是一类罕见的遗传异质性疾病，暂无总体的发病率报道。其中，部分类型有相关发病率统计，如范可尼贫血发病率约为1/300万；先天性角化不良发病率约为1/100万；DBA发病率约为（4~5）/100万。

好发于具有家族史者。

先天性骨髓造血衰竭的病因主要是由于患者染色体异常及基因突变所致，目前，绝大多数先天性骨髓造血衰竭患者，可以通过基因检测，发现明确的致病基因，得到确诊。

1、范可尼贫血

范可尼贫血不仅是一种遗传性疾病，还是一种染色体不稳定性疾病。在细胞水平上，FA细胞具有异常高频率的自发性染色体断裂，从而造成细胞凋亡或生长停滞。目前，已发现11种变异基因，其中任何一种基因发生突变，均可导致患者发生FA。这些基因包括FANCA、FANCB、FANCC、FANCD1（BRCA2）、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG（XRCC9）、FANCI、FANCJ、FANCL（PHF9）。这些致病基因发生突变，会导致患者DNA修复功能缺陷，染色体畸变率升高，从而导致机体功能障碍及脏器畸形。

2、先天性角化不良

先天性角化不良也是一种染色体不稳定性疾病。与正常人相比，DC患者缺乏各种类型造血祖细胞。目前，已证实先天性角化不良与编码角化不良蛋白基因（DKC1基因）、编码端粒酶的RNA组分基因（TERC基因）及编码端粒酶的反转录酶基因（TERT基因）有关。这些基因在维持端粒酶长度中具有重要作用，当端粒酶发生改变时，将会导致患者表皮、骨髓、胃肠道、骨骼、肾脏等受到损伤。

3、Shwachman-Diamond综合征

目前，发现90%以上的SDS患者存在单一基因异常，这种基因被命名为SDS基因，最早于2003年得到确认。关于SDS基因的作用机制暂未明确，相关研究表明SDS基因产物多存在于胰腺、骨髓及白细胞上，这也可以解释为何SDS患者主要出现胰腺及骨髓等相关器官功能异常。

4、Pearson综合征

散发性线粒体DNA缺失是Pearson综合征造成多器官功能障碍的原因，具体作用机制尚未明确，可能与细胞氧化磷酸化缺陷及信使RNA受损有关。

5、先天性纯红再生障碍性贫血

目前研究表明，先天性纯红再生障碍性贫血可能是一种核糖体形成功能缺陷性疾病，约25%~30%患者已发现明确的基因突变，主要包括DBA1基因（约占25%）、RSP24基因及RPS17基因。其余患者尚未发现特征性的致病基因。

6、严重先天性中性粒细胞减少症

约60%~80%的SCN患者发病与中性粒细胞弹性蛋白酶基因（ELAZ）遗传或自然点突变有关；少数患者存在GFI-1、CXCR4、SBDS、WASP等基因突变。这些多基因突变，可引起粒细胞凋亡，骨髓前体细胞向中性粒细胞成熟障碍，导致患者中性粒细胞减少。

7、先天性无巨核细胞血小板减少症

CAMT患者有明确的血小板生成素受体（TPOR）和C-MPL基因突变。血小板生成素（TPO）在巨核细胞生成、发育、成熟，以及造血干细胞的生长中起到重要作用。因此，CAMT患者多出现严重的出血。

先天性骨髓造血衰竭患者的临床表现差异较大，如FA患者，即使在同一家族中，临床表现也可有所不同。总体来讲，先天性骨髓造血衰竭的症状多以先天性躯体畸形、骨髓造血衰竭和易患肿瘤为主要特点。部分类型患者还可出现反复感染或出血症状。

1、先天性躯体畸形

（1）范可尼贫血：FA患者先天畸形多见于男性，部分患者可仅有畸形表现，而无血液系统表现；约1/3患者可无先天畸形。大多数FA患者仅有一种畸形，以身材矮小（62%左右）最为多见；其次为皮肤色素沉着（50%左右）或骨骼畸形（50%）。另外，患者肾脏、心脏、胃肠道等也可出现畸形。

（2）先天性角化不良：典型DC患者（约78%~89%）可出现皮肤网状色素沉着、甲营养不良及黏膜白斑，称为DC三联征。皮疹多为灰褐色斑疹，有时可出现大疱或水疱。甲表现为营养不良或脱落。黏膜白斑可出现在任何部位，以口腔最为多见；累及食管、尿道、泪道时，可导致患者出现吞咽困难、排尿困难及溢泪。

（3）Shwachman-Diamond综合征：约40%~80%患者可出现长骨干骺端发育不全、毛发稀少、弓形足、身材矮小等。约30%~50%患者可出现胸廓畸形、肋骨短小、末端分叉等，严重胸廓萎缩可导致患者出现呼吸困难（多见于新生儿）。另外，约1/3患者牙齿也容易受到影响，出现出牙延迟、龋齿、蛀牙、牙釉质异常等。

（4）先天性纯红再生障碍性贫血：DBA患者的先天畸形一般比FA轻，以头面部畸形（80%左右）最为多见，包括唇裂、眼距过宽、鼻梁平坦、高腭穹等。另外，约30%~40%患者可存在低体重、身材矮小、手部畸形、泌尿道畸形及心脏畸形等。

（5）严重先天性中性粒细胞减少症、Pearson综合征及先天性无巨核细胞血小板减少症：这3种类型患者一般无先天畸形。

2、血液系统表现

（1）范可尼贫血：与再生障碍性贫血表现类似，患者多存在头晕、乏力、面色苍白、气短等贫血症状，部分患者可有出血倾向。约32%患者可无贫血表现。

（2）先天性角化不良：约半数以上患者在10岁左右发展为骨髓衰竭，约5%左右患者出现重症再生障碍性贫血表现（贫血、出血、感染）。

（3）Shwachman-Diamond综合征：约42%~66%患者出现贫血症状，约24%~60%患者出现皮肤瘀点、瘀斑、鼻衄等出血表现，病情较重者可发生颅内出血和重要脏器出血。

（4）先天性纯红再生障碍性贫血：DBA患者的血液系统表现以贫血为主，约30%患者出生时即有贫血，常见症状包括面色苍白、乏力、食欲不振、精神萎靡等。

（5）严重先天性中性粒细胞减少症：严重先天性中性粒细胞减少症患者的血液系统表现与其他类型有所不同，因SCN患者中性粒细胞严重减少，患者常发生反复感染表现，多以脐部炎症为首发症状，之后可出现皮肤感染、中耳炎、牙龈炎、呼吸道感染、腹膜炎、肝脓肿、败血症等局部或全身感染表现。

（6）Pearson综合征：以贫血为主，多见于男性，早期仅有乏力、衰弱等，容易与DBA相混淆。

（7）先天性无巨核细胞血小板减少症：CAMT患者血液系统表现与其他类型有所不同，一般无贫血表现，主要表现为出血症状，如皮肤瘀点、瘀斑等，病情较重者可发生颅内出血。

1、范可尼贫血可并发骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病、乳腺癌、卵巢癌、肾癌、头颈部肿瘤、脑瘤、神经母细胞瘤等。

2、先天性角化不良可并发鳞状细胞癌、霍奇金淋巴瘤、胃肠腺癌、支气管肺癌、严重感染等。

3、Shwachman-Diamond综合征可并发骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病、颅内出血等。

4、先天性纯红再生障碍性贫血可并发骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病、骨肉瘤、乳腺癌等。

5、严重先天性中性粒细胞减少症可并发感染性腹膜炎、肝脓肿、肺炎、肠炎、败血症、感染性休克等。

6、Pearson综合征可并发肝功能衰竭、肾功能衰竭、甲状腺功能减退、糖尿病、心脏病等。

7、先天性无巨核细胞血小板减少症可并发颅内出血、消化道大出血等。

1、范可尼贫血患者多伴有发育不良、智力低下。

2、先天性无巨核细胞血小板减少症患者可伴有精神运动障碍。

3、Pearson综合征患者可伴有慢性腹泻、进行性肝肿大等。

4、先天性角化不良患者可伴有生长发育迟缓、小脑发育不全、免疫缺陷等。

5、Shwachman-Diamond综合征患者可伴有吸收不良、脂肪泻等。

1、提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、可能会进行比较全面的体格检查，建议穿着方便穿脱的衣物。

3、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

4、近期若服用一些药物来缓解症状，可携带药盒。

5、患者或家长可提前准备想要咨询的问题清单。

1、您有什么不舒服？目前有什么症状？

2、出生时有什么异常吗？伴有畸形吗？

3、经常流鼻血并且不容易止住吗？

4、有没有因为某些因素，使您的症状加重或者缓解？

5、您做过哪些检查？检查结果如何？

6、您之前治疗过吗？是如何治疗的？效果怎么样?

7、家族中有没有类似症状的人呢？

1、孩子（我）的情况严重吗？

2、为什么会得这个病？这是遗传病吗？

3、孩子（我）的症状还会加重吗？

4、孩子（我）需要做什么检查？

5、怎么治？需要治疗多久？能治好吗？

6、会有后遗症吗？会影响孩子的发育吗？

7、平时生活中需要注意什么？

8、孩子（我）需要复查吗？多久一次？

当患者出现头晕、乏力、面色苍白、心慌、气短、先天性躯体畸形、智力低下、发育不良、皮肤色素沉着、皮疹、皮肤瘀点、瘀斑等症状时，需及时就医。医生会对患者进行体格检查，以及血常规、尿常规、便常规、胎儿血红蛋白、血生化、骨髓象、骨髓造血祖细胞培养、对丝裂霉素C（MMC）敏感试验、红细胞腺苷脱氨酶活性测定、基因诊断试验等检查。

体格检查可以为本病的诊断提供重要线索，例如，FA患者存在身材矮小、牛奶咖啡斑等；先天性角化不良患者存在手（足）甲角化不良、口腔黏膜白斑等；DBA患者存在拇指畸形等。但某些类型的患者有可能没有特异的表现型，或表现正常，这时需要进一步询问并分析患者有无既往病史及家族史，综合判断。

1、医生通过视诊和触诊，可以判断患者有无生长发育迟缓、营养不良、骨骼畸形、皮疹、皮肤黏膜出血、身材矮小、面色苍白、局部炎症、淋巴结肿大、肝脾肿大等异常，有助于初步诊断。

2、医生通过叩诊和听诊，可以检查患者是否存在肾区叩痛、肠鸣音异常、移动性浊音阳性、呼吸音增粗、啰音等体征，协助评估病情。

1、血常规

多数先天性骨髓造血衰竭患者，均会出现血常规异常，包括一系或多系受累表现，医生可以通过红细胞、白细胞、血红蛋白、血小板、淋巴细胞等计数、绝对值及比例，综合分析，初步判断引起血液学改变的原因，以进一步选择有针对性的检查手段。另外，血常规还可以用于治疗效果的评价，以及筛查患者有无感染等。

2、尿常规、便常规

当患者存在出血倾向时，可发现镜下血尿或便潜血阳性，有助于及早发现出血表现。另外，SDS患者便常规可发现脂肪泻，具有提示意义。

3、胎儿血红蛋白

多数先天性骨髓造血衰竭患者，存在胎儿血红蛋白增多，是本病的特征之一，对诊断具有提示意义。

4、血生化

用来评估患者肝肾功能、水电解质、血糖、机体代谢状态等，可以协助诊断。其中，血清胰淀粉酶是筛查Shwachman-Diamond综合征的特异性指标。

5、骨髓象

部分患者早期骨髓象即可出现相应异常，晚期多出现单系或三系病态造血表现，对诊断具有一定价值。另外，由于本病患者易并发血液系统恶变，因此，骨髓象检查还可以帮助医生判断患者是否存在血液系统肿瘤。

6、骨髓造血祖细胞培养

可以根据骨髓单个核细胞在体外培养时生成红系爆式集落形成单位的多少，评价患者骨髓增生功能的受损程度。

7、对丝裂霉素C（MMC）敏感试验

是确诊FA的诊断性试验，典型FA患者，在经过MMC处理后，染色体断裂更加明显，具有诊断价值。

8、红细胞腺苷脱氨酶活性测定

DBA患者可出现红细胞腺苷脱氨酶活性增强，对诊断具有一定价值。

9、基因诊断试验

由于本病患者临床表现复杂，部分患儿无明显异常，或症状不具有特异性，临床容易出现误诊或漏诊。但随着研究的深入及二代测序的应用，本病绝大多数类型已有明确的致病基因，因此，当上述检查手段诊断困难时，可以借助基因检测，明确诊断。

医生会根据患者病情及诊断需要，选择B超、X线、CT等影像学检查手段，进一步评估患者骨骼、神经系统及重要器官受累情况，以指导后续治疗。

医生根据患者出现头晕、乏力、面色苍白、心慌、气短、先天性躯体畸形、皮肤色素沉着、皮疹、皮肤瘀点、瘀斑、口腔黏膜白斑、甲营养不良、腹泻、发热、脐部炎症等症状，结合体格检查、病史及家族史，以及血常规、尿常规、便常规、胎儿血红蛋白、血生化、骨髓象、骨髓造血祖细胞培养、对丝裂霉素C（MMC）敏感试验、红细胞腺苷脱氨酶活性测定、基因诊断试验等检查即可明确诊断。

先天性骨髓衰竭目前尚无特效疗法，重症患者主要依靠异基因造血干细胞移植治疗。同时，医生可以根据患者具体疾病类型和病情严重程度，给予对症处理和药物治疗。另外，由于本病多存在明确基因突变，基因治疗必将成为主要突破方向，但目前基因治疗仍未应用于临床。

1、合并感染者，应积极给予抗感染治疗。

2、严重贫血或血小板减少时，需输入浓缩红细胞或浓缩血小板治疗。

3、营养不良者，应加强营养支持，保证每日能量供应，必要时给予肠外营养。

4、注意纠正患者水、电解质紊乱。

5、慢性腹泻者，可给予止泻治疗。

造血干细胞移植治疗：目前，有合适的供体者进行造血干细胞移植，已经成为FA患者的首选治疗方案。另外，对于DC、难治性DBA、细胞因子治疗无效的SCN和CAMT患者，异基因造血干细胞移植是有望实现治愈的治疗手段。但造血干细胞移植治疗仍存在移植物抗宿主病、移植物功能衰竭、肺部并发症、移植后需长期免疫抑制治疗等诸多问题。

1、雄激素和皮质类固醇激素

主要用于FA、DC、SDS和DBA等患者，对约半数患者有效，可使全血细胞减少者血象有所改善，但疗效难以持续，并不能治愈本病。因此，雄激素和皮质类固醇激素适用于等待造血干细胞移植或无条件进行造血干细胞移植治疗者。常用药物有司坦唑醇、泼尼松、甲泼尼龙等。

2、细胞因子

包括粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），可增加患者中性粒细胞数，但对部分类型患者存在促发白血病风险，因此主要用于严重中性粒细胞减少和SCN患者。

3、促红细胞生成素（EPO）及血小板生成素（TPO）

EPO对DC、DBA等患者红系生长可有短暂的明显反应；TPO可以提高CAMT患者的血小板数目，但常引起发热和寒战，目前尚未广泛应用。

4、胰酶及脂溶性维生素

主要用于SDS患者，对吸收不良者，可以改善生长发育迟缓。常用的脂溶性维生素有维生素A、维生素D、维生素E和维生素K。

5、环孢素

相关研究报道，环孢素对SDS患者具有一定疗效。

6、祛铁治疗

由于DBA患者常需要终生输血治疗，容易引起铁负荷过多相关并发症。因此，这类患者需给予去铁胺、去铁酮等祛铁药物治疗。

7、去氨基精加压素

适用于CAMT出现轻微出血者，但有可能引起婴幼儿出现严重低钠血症，因此建议对年长儿及成人患者使用。

司坦唑醇、泼尼松、甲泼尼龙、粒细胞集落刺激因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、促红细胞生成素、血小板生成素、胰酶、维生素A、维生素D、维生素E、维生素K、环孢素、去铁胺、去铁酮、去氨基精加压素

1、骨骼发育畸形及内脏发育畸形者，必要时可通过手术矫正。

2、合并肿瘤者，可根据肿瘤类型、部位，采取手术切除。

先天性骨髓造血衰竭的治疗周期受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、年龄体质等因素影响，可存在个体差异。

先天性骨髓造血衰竭的治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案、医保政策等有关。

本病预后差异较大，取决于疾病类型、基因分型、病情严重程度、是否出现恶变、严重感染等诸多因素。例如，FA总体预后不佳，但FANCA与FANCC（带有c.67delG突变者）者常无严重畸形，一般无需特殊治疗，患者可长期存活，预后相对良好；而FANCD1和FANCN患者在FA中预后最差，平均生存期最短。另外，随着造血干细胞移植及相关预处理方案的改进，以往预后很差的部分类型患者，预后已得到一定改善。

1、本病可导致患者出现贫血、反复感染、出血、营养不良、先天性躯体畸形等，严重影响患者日常生活质量。

2、本病为遗传性疾病，有可能遗传给下一代。

3、本病多数类型具有恶变倾向，患者常伴有恶性肿瘤，治疗难度极大，严重威胁患者生命健康。

4、本病可并发颅内出血、消化道大出血、感染性休克、多器官功能障碍综合征（MODS）等严重并发症，危及患者生命。

本病一般无法自愈，需及时就医。

本病为遗传性疾病，尚无特效疗法，无法完全治愈。部分类型患者，有望通过造血干细胞移植治疗达到临床治愈。病情较重、发生恶变等严重并发症者，可危及生命，很难被治愈。

患者在日常生活中应保持良好的心态，积极配合治疗，注重自我管理，帮助改善病情。此外，患者还应定期复查，以便医生了解治疗效果，及时调整治疗方案。

1、心理特点

本病可导致患者出现贫血、反复感染、出血、营养不良、先天性躯体畸形等，严重影响患者日常生活质量，且本病多数类型具有恶变倾向，患者常伴有恶性肿瘤，治疗难度极大，严重威胁患者生命健康，患者可能会因此产生恐慌、焦躁的情绪。

2、护理措施

家属应给予患者心理支持，多理解、关怀、疏导患者，从各个方面调动患者的积极性，帮助减轻患者的不适感，使其积极配合治疗。且本病为先天性疾病，多为幼儿患者，家长更需温言对患儿解释病情，避免患儿背负沉重的心理负担，产生心理阴影。

患者应严格遵医嘱足量足疗程用药，若出现头晕、头痛、皮疹等不良反应，及时咨询医生。

1、家属应为患者提供干净舒适的居住环境，经常开窗通风，保持室内空气清新。

2、规律作息，保证充足的睡眠，避免过度劳累，促进机体恢复。

3、家属可在患者身体耐受下陪伴其适当运动，增强体质，提高免疫力，不要选择过于剧烈的运动。

4、注意卫生，家属应勤帮助患者洗手、洗澡，勤剪指甲，勤换衣物，避免搔抓皮损处。

5、日常注意保护患者，外出时配戴口罩，避免去人群密集的地方，并且防止外伤出血。

6、对于智力低下的患者，家属应注意陪护，避免患者走失。

患者应遵医嘱按时复查。

本病一般不需要特殊的饮食。只要在积极配合治疗的同时，适当进行饮食护理即可。

1、加强营养支持，多进食高蛋白食物，如牛奶、鱼、蛋等。

2、患者要饮食清淡，多食新鲜蔬菜水果，补充维生素，提高身体免疫力。

3、应保持低脂饮食，可多食核桃、鹌鹑等富含不饱和脂肪酸的食物。

4、患者应适量饮水，保持身体的正常代谢，促进排泄和健康的恢复。

5、患者可适量吃一些动物血制品。

6、规律、均衡饮食。

1、患者要少吃油腻、高糖、高盐、高脂食物，如肥肉等。

2、患者应尽量避免食用辛辣刺激性食物，如辣椒、大蒜等。

3、忌吃坚硬粗糙的食物。

以下措施可以降低本病的发生风险：

1、有家族史的人群可进行遗传咨询。

2、妊娠期女性避免接触有毒有害物质，并坚持孕检。