小儿阿姆斯特丹型侏儒

小儿阿姆斯特丹型侏儒（infantile types degenerations Amsterdamensis syndrome），又称为小儿Cornelia de Lange综合征（CdLS）、小儿Amsterdam综合征、小儿浓眉-小头-短肢综合征，是一种以严重神经发育障碍为主要表现的遗传综合征，于1933年首先由荷兰儿科医生Cornelia de Lange报道。本病目前已发现NIPBL、SMC1A、SMC3等7种已知变异基因。患儿的典型表现包括头面部特征、骨骼肌肉系统特征、循环系统异常、泌尿生殖系统异常、智力发育障碍及行为异常等。小儿阿姆斯特丹型侏儒的治疗包括对症治疗、药物治疗和手术治疗。本病总体预后不良，患儿的平均寿命比一般人群短10~20年。

2018年7月国际CdLS共识编写小组首次发布了Cornelia de Lange 综合征的诊断和管理：第一份国际共识声明，共识中根据患儿的临床特征，将小儿阿姆斯特丹型侏儒分为经典型和非经典型。

无传染性。

据统计，全球每1万~3万名活产新生儿中就有1名儿童罹患本病。

好发于具有家族史者。

本病为遗传病，遗传方式为常染色体显性或X连锁显性遗传，主要由于NIPBL等基因突变所致。目前，已发现7种变异基因与本病有关，包括NIPBL、SMC1A、SMC3、BRD4、HDAC8、RAD21和ANKRD11。其中，以NIPBL最为多见，约占本病的70%，一般而言，NIPBL基因变异者可能较其他基因变异具有更严重的临床特征，而SMC1A或SMC3基因变异者，通常表现为轻度至中度的表型。

1、NIPBL基因突变

变异类型包括单核苷酸变异、微缺失、基因内外显子缺失、NIBPL镶嵌现象。

2、SMC1A

变异类型为X连锁基因、SMC1A镶嵌现象。

3、SMC3

变异类型为错义突变(患儿不能耐受失活突变)。

4、BRD4

变异类型为新生突变、错义突变。

5、HDAC8

变异类型为X连锁基因。

6、RAD21

变异类型为截断突变、错义突变和基因内缺失。

7、ANKRD11

变异类型为新生突变。

患儿的典型表现包括头面部特征、骨骼肌肉系统特征、循环系统异常、泌尿生殖系统异常、智力发育障碍及行为异常等。

1、头面部特征

是本病最为典型的特征之一，主要表现为低发际线、多毛、连眉、长睫毛、高腭弓、鼻梁低陷、短鼻、鼻孔前倾、长并突出的人中、缺齿、宽齿缝、唇腭裂、口唇薄、口角下垂、低耳位等。

2、骨骼肌肉特征

也是本病的典型特征，约90%患儿存在上肢异常，主要表现为双手短小、第一掌骨短、小指内弯畸形、贯通掌、桡骨头脱位、缺指；部分患儿存在躯干部异常，主要表现为髋部脱位、脊柱侧凸、颈部畸形及漏斗胸等；而下肢异常少见。

3、循环系统异常

约30%患儿会出现心脏结构异常，包括肺动脉狭窄、室间隔缺损、房间隔缺损，从而引起呼吸急促、生长发育落后、面黄肌瘦、多汗等。

4、泌尿生殖系统异常

（1）泌尿系统：约40％的患儿出现肾脏及泌尿道畸形，包括膀胱输尿管反流、骨盆扩张和肾发育不良。

（2）生殖系统畸形：在男孩中表现为隐睾（约82%）、小阴茎（约37%）及尿道下裂（约9%）；在女孩中表现为小阴唇和异常子宫。

5、智力发育障碍及行为异常

只有3%~4%患儿语言能力接近正常，大多数患儿存在中至重度智力障碍。约34%患儿存在表达性语言障碍；约65％的患儿出现行为异常，主要包括睡眠障碍、烦躁易怒、注意力不集中等。

6、消化道症状

胃食管反流是本病患儿最常见，也是最严重的胃肠道问题，可引起患儿反复吐奶、喷射性呕吐、喂养困难、哭闹、烦躁、夜间气喘、发绀等。

小儿阿姆斯特丹型侏儒可并发肺部感染、肺不张、气管炎、肠扭转、肛门闭锁、梅克尔憩室、腹股沟疝、癫痫、中耳炎、听力损伤、先天性心脏病、腭裂、睡眠障碍等。

1、突然出现明显发绀、呼吸困难、心动过速等。

2、出现高热、持续咳嗽、咳痰、气喘。

3、剧烈的腹痛、腹泻、呕吐。

4、癫痫发作、抽搐、意识障碍。

5、出现其他危急的情况。

以上均须及时拨打急救电话或急诊处理

1、反复出现哭闹、烦躁、拒食、吐奶。

2、生长发育迟缓、智力障碍、肢体短小。

3、伴喂养困难、体重减轻、特殊面容、骨骼畸形。

4、伴生殖系统畸形、睡眠障碍、注意力不集中等。

5、出现其他严重、持续或进展性症状、体征。

以上情况需及时到医院就诊。

1、小儿科

病情较稳定的儿童应在家长陪同下前往小儿科就诊。

2、急诊科

病情危急时，需立即前往急诊科救治。

1、就诊时可提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、可能会进行比较全面的体格检查，建议穿着便于检查的衣物、鞋袜。

3、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

4、近期若服用一些药物来缓解症状，可携带药盒。

5、家长需陪同患儿就医。

6、患儿及家属可提前准备想要咨询的问题清单。

1、您孩子目前都有哪些不适？是如何发现的？

2、您孩子出现这种情况多久了？

3、您孩子的症状是持续存在还是间歇性发作的？有什么规律吗？

4、自从发病以来，症状有没有加重或减轻？有什么原因吗？

5、您孩子之前都做过什么检查？检查结果如何？

7、您孩子之前治疗过吗？是如何治疗的？效果如何？

8、您家里有人有类似的情况吗？

1、我孩子的病是什么原因造成的？是良性还是恶性的？

2、我孩子需要做哪些检查？

3、我孩子的情况严重吗？能治好吗？有生命危险吗？

4、需要如何治疗呢？是吃药吗？还是需要做手术？

5、治疗的风险大吗？

6、这种病会复发吗？

7、这个病会遗传吗？

8、平时需要注意什么？

9、需要复查吗？多久复查一次？

当患儿出现连眉、短鼻、长并突出的人中、薄上唇红、双手短小、生长发育落后、智力障碍等症状时，需及时就医。医生会对患儿进行体格检查，以及血常规、血生化、染色体检查、氮平衡试验、基因检测、超声、X线、CT、MRI等检查。

1、医生通过视诊和触诊，可以检查患儿有无面色苍白、发绀、特殊面容、皮疹、生长发育迟缓、骨骼畸形、局部压痛等异常，有助于初步诊断。

2、医生通过叩诊和听诊，可以检查患儿是否存在肝脾肿大、呼吸音增粗、胸膜摩擦音、啰音、心脏杂音、血管杂音、心脏扩大等体征，可以协助诊断。

3、医生通过神经系统专科查体，可以检查患儿有无肌力异常、肌张力异常、腱反射亢进或消失、颈项强直、病理征阳性等，有助于评估病情。

4、医生通过智力测验，可以评估患儿的智力发育情况。

1、血常规

医生通过分析血红蛋白、红细胞、淋巴细胞、白细胞、血小板等指标，初步判断患儿有无感染、贫血、出血等。

2、血生化

用于评估患儿的肝肾功能、代谢状态、电解质水平。有助于评估病情，指导治疗。

3、染色体检查

本病患儿染色体一般为正常，可用于排除染色体异常疾病。

4、氮平衡试验

本病患儿氮平衡无明显异常，可用于排除常见的儿童消耗性疾病。

5、基因检测

在已知致病基因的检测中，首推Panel测序。若无法实现Panel测序，对于具有典型表型的患儿推荐针对NIPBL的Sanger测序，非典型CdLS患儿则由有经验的专科医生决定优先测序的基因。

1、超声

主要用于胎儿的产前诊断，以及产后评估循环系统受累情况，对产前诊断具有重要价值。

2、X线

主要用于评估患儿的骨骼发育情况，对诊断具有支持作用。

3、CT、MRI

主要用于评估患儿的脑部受累情况，有助于诊断和鉴别诊断。

医生根据患儿出现连眉、短鼻、长并突出的人中、薄上唇红、双手短小、生长发育落后、智力障碍等症状，结合体格检查及家族史，以及血常规、血生化、染色体检查、氮平衡试验、基因检测、超声、X线、CT、MRI等检查，即可明确诊断。

2018年7月国际CdLS共识编写小组制定了关于本病最新的临床诊断标准。需要特别注意的是，无论基因测序结果是否提示已知致病性基因变异，临床特征评分≥11分者均可诊断CdLS。

1、诊断标准

（1）经典型

临床特征评分≥11分，且至少包括3个基本特征。

（2）非典型

临床特征评分9~10分，且至少包括2个基本特征。

（3）需要进一步结合分子测试结果进行诊断

临床特征评分4~8分，且至少包括1个基本特征的患者。

（4）不符合CdLS诊断

临床特征评分＜4分者，且没有达到分子检测的指征。

2、CdLS临床特征评分

（1）基本特征(2分/项)

①连眉和（或）浓眉。

②短鼻、凹鼻嵴和（或）鼻孔前倾。

③长人中和（或）人中扁平。

④薄上唇红和（或）嘴角下弯。

⑤少指(趾)畸形和（或）先天性无指

⑥先天性膈疝。

（2）具有提示性的特征(1分/项)

①全面发育迟缓和（或）智力障碍。

②胎儿宫内发育迟缓。

③生后生长迟缓。

④小头畸形(产前、产后)。

⑤小手和（或）短足。

⑥第5指发育不全或不发育。

⑦多毛。

目前，小儿阿姆斯特丹型侏儒尚无特效疗法，以对症治疗为主，辅以药物治疗和手术治疗。由于本病通常涉及多个系统异常，故需要多学科协作进行评估和治疗。对于已确诊的患儿需评估常见的内脏器官异常，针对器官畸形及时进行纠正处理。

1、患儿仍建议经口喂养，若经口喂养存在较大困难时，可行肠内营养。

2、存在听力损伤者，可考虑使用助听器。

1、抗感染药物

由于本病患儿容易继发感染，因此，需积极防治感染。对于感染风险较高者，可预防性使用抗生素治疗，并根据病原学检查结果，改用敏感抗生素。常用药物有青霉素、阿莫西林、头孢呋辛、头孢噻肟、阿奇霉素等。

2、精神类药物

对于出现明显精神行为异常者，必要时可使用精神类药物，控制病情。常用药物有阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、氟西汀、舍曲林等。

3、质子泵抑制剂

由于胃食管反流是本病患儿最严重的胃肠道问题，因此，质子泵抑制剂（如奥美拉唑、兰索拉唑等）是针对患儿胃食管反流的一线治疗药物。

4、抗癫痫药物

本病患儿容易出现癫痫发作，以局灶性癫痫最为常见，给予丙戊酸钠可获得较为满意的治疗效果。

5、褪黑素

患儿随着年龄增长容易出现睡眠障碍，必要时可给予褪黑素治疗，改善睡眠质量。

6、生长激素治疗

近期研究报道，本病患儿给予生长激素治疗可有效改善身高发育情况。

7、局部药物

对于出现睑缘炎的患儿，首先采取局部常规用药治疗，常用药物包括红霉素眼药膏、金霉素眼药膏、硫酸锌滴眼液等。

青霉素、阿莫西林、头孢呋辛、头孢噻肟、阿奇霉素、阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、氟西汀、舍曲林、奥美拉唑、兰索拉唑、丙戊酸钠、褪黑素、生长激素、红霉素眼药膏、金霉素眼药膏、硫酸锌滴眼液

1、对于需长时间肠内营养者，首选胃造瘘术。

2、对于男性隐睾者，需行隐睾矫正术。

3、对于男性存在尿道下裂者，需采取尿道下裂修补术。

4、对于因上睑下垂继发的屈光不正及弱视均需手术矫正。

5、对于睑缘炎常规治疗无效时，应考虑鼻泪管阻塞的手术探查和冲洗。

6、对于听力损伤明显，不愿意佩戴助听器者，可考虑人工耳蜗植入。

7、对于存在胃肠道畸形者（如十二指肠闭锁、环状胰腺、肛门闭锁等），应尽早行手术治疗。

8、对于上肢功能严重受限者，需采取骨科矫形手术。

9、对于存在上呼吸发育受限者，应尽早手术解除受限情况

康复治疗：患儿多需要终身的运动康复治疗，康复团队可帮助患儿获得自适应设备（如矫形器、三角架、轮椅等）和安全设备（头盔、门警报器、安全带等），以增强其运动能力、降低受伤风险、提高生活质量。

小儿阿姆斯特丹型侏儒的治疗周期受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、年龄体质等因素影响，可存在个体差异。

小儿阿姆斯特丹型侏儒的治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案、医保政策等有关。

本病总体预后不良，既往大多数患儿在儿童期死亡，主要死因为误吸或胃食管反流所致的呼吸系统疾病，其次是胃肠道疾病（包括肠梗阻/扭转）、先天性膈疝和先天性心脏缺陷等。但随着对于本病的大量研究及多学科协作模式的开展，患儿预后已逐渐得到改善，目前来讲，多数患儿通过积极诊治和长期随访，可存活至成年期，但本病患儿的平均寿命比一般人群短10~20年。

1、本病可导致患儿出现全生命周期的多系统损害，严重影响患儿的生长发育及生活质量。

2、本病为遗传性疾病，有可能遗传给下一代。

3、本病可并发肺部感染、肺不张、癫痫、先天性心脏病、肠扭转等，严重威胁患儿生命健康。

本病一般无法自愈，需及时就医。

本病尚无法完全治愈，但多数患儿可在多学科团队的综合诊治下，生长发育取得改善，生活质量得到相应提高。

多数患儿经积极诊治可存活至成年期，但平均寿命比一般人群短10~20年。

良好的日常生活管理有利于提高患儿的生活质量，改善预后。家长应格外注意患儿的生活管理，遵医嘱用药，并定期带患儿复查。

1、心理特点

本病可导致患儿出现反复感染、生长发育迟缓、智力障碍、骨骼畸形、胃肠道畸形、泌尿生殖系统畸形等，严重影响患儿的生长发育及生活质量，并且还可能出现多种严重并发症，危及患儿的生命健康，患儿可能会对疾病产生焦虑、恐惧、抑郁等心理，不利于治疗。

2、护理措施

家长应给予患儿心理支持，应多关心、陪伴孩子，多与孩子沟通，帮助患儿稳定情绪，并学习本病的相关知识，让患儿获悉本病最新的诊治信息，使孩子了解到通过多学科的综合诊治，本病是可以得到有效控制及改善的，生长发育、生活质量均可得到有效提高，以使患儿树立正确对待疾病的观念，积极配合治疗。

本病可造成多系统损害及多种并发症，很可能同时需要使用多种药物进行治疗。因此，家长可以在医护人员指导下制定孩子每日的用药计划，了解不同药物的相互作用，安排好各种药物的使用时间、使用剂量等，以取得最佳的治疗效果。同时，需注意患儿服药后的不良反应，如有不适，及时告知医护人员。

1、家长应为患儿营造安静、舒适的居住环境，有利于患儿得到充分休息，定期开窗通风，保持室内温度和湿度适宜。

2、患儿病情稳定后，家长可以多和孩子交流，一起做一些孩子感兴趣的事情，比如一块玩游戏、看电视节目、下棋、讲故事等，帮助患儿稳定情绪。

3、注意室内卫生，患儿的用具、玩具等应定期消毒，勤洗澡、勤换衣物。

4、减少人员探视，外出时患儿应佩戴口罩，避免交叉感染。

5、在医护人员指导下，每日帮助患儿进行运动功能、智力等康复训练。

6、行动不便者，应注意看护，合理使用防护装置，避免外伤、磕碰。

7、眼、耳、鼻受累时，应避免用手搔抓或随意抠鼻、挖耳等。

8、注意口腔护理，建议使用儿童软毛牙刷，正确规范的刷牙。

医生会根据患儿的病情制定具体的随访计划。家长应遵医嘱，定期带患儿到院复查，以评估治疗效果。一般情况下，青少年期和成年期随访频率为每年1次至每3~5年1次；在婴儿期、儿童早期或特殊情况下均会增加随访频率。

1、术后应注意观察患儿的血压、体温、心率、呼吸、血氧饱和度等指标，如有异常，及时通知医护人员。

2、注意观察患儿的面色、意识变化，听患儿的哭声是否响亮等。

3、注意观察患儿的二便情况。

4、麻醉清醒后，需加强看护，适当进行约束，确保安全。

5、根据手术的具体方式，遵医嘱采取相应的体位，以利于术后恢复。

6、注意手术部位的辅料渗血、渗液情况。

7、妥善固定引流管，防止患儿拉扯导致引流管松动、脱落。

8、及时清理呼吸道分泌物，保持气道通畅，防止误吸。

家长应根据患儿的情况，制定合理的喂养计划，科学合理的膳食有助于患儿的生长发育及病情恢复。

1、婴儿宜采取母乳喂养，科学添加辅食。

2、宜粗细搭配，营养均衡。

3、宜清淡、易消化、少盐、少油饮食。

4、宜多吃一些富含维生素的新鲜水果及蔬菜。

5、宜选用蒸、煮、炖、烩等烹调方式，促进消化吸收。

6、每周进食一次富含碘、锌的海产品。

7、每周进食一次富含铁的猪肝或猪血。

1、忌辛辣刺激性饮食，如胡椒、辣椒、芥末、浓茶、酒精等。

2、忌生冷、过硬的食物。

3、忌暴饮暴食。

4、忌不洁饮食。

5、避免过多食用甜食或膨化食品。

本病为遗传性疾病，暂无有效预防措施。但可以通过遗传咨询及产前诊断，减少患病儿的出生率。