小儿常染色体隐性小脑性共济失调

小儿常染色体隐性小脑性共济失调（infantile autosomal recessive cerebellar ataxias）又称为小儿常染色体隐性共济失调或小儿常染色体隐性遗传性共济失调，是一组罕见的具有高度临床和遗传异质性的神经退行性疾病，既累及小脑、脑干、小脑脊髓束等中枢神经系统，也累及周围神经系统，有时也会伴有其他系统和器官损害。本病主要由于多种基因缺陷所致。患儿的主要表现有平衡障碍、肢体震颤、构音障碍、吞咽困难、眩晕、复视等。大部分小儿常染色体隐性小脑性共济失调尚无特效疗法，以对症治疗为主。因大部分类型尚无特效疗法，病情较重者，预后不良。

小儿常染色体隐性小脑性共济失调，根据不同的缺陷基因产物引起的致病环节不同，分为以下5组：先天性共济失调、线粒体能量代谢相关性共济失调、代谢性共济失调、共济失调伴DNA修复缺陷和变性性共济失调。目前已发现超过20种的小儿常染色体隐性小脑性共济失调，在此主要介绍一些较为常见的类型。

1、先天性共济失调

（1）卡门（cayman）共济失调：最早是在加勒比海大卡门岛的人群中发现，常在幼儿时期发病，致病基因ATCAY位于19p13.3。

（2）Joubert综合征：是一种比较少见的基因异质性的遗传疾病，在美国的患病率约为1/10万，目前已发现5种致病基因与Joubert综合征相关。

2、线粒体能量代谢相关性共济失调（线粒体性共济失调）

（1）弗里德赖希（Friedreich）共济失调（FA）：是本病最常见的类型，发病率1/3万-1/5万，近亲结婚发病率高达5.6%-28%，在欧美国家约占遗传性共济失调的50%，在我国约占遗传性共济失调的10%，通常在4-15岁起病。

（2）聚合酶γ突变导致的共济失调：主要包括线粒体隐性遗传性共济失调综合征（MIRAS）和SANDO综合征。其中，MIRAS是芬兰最常见的共济失调，一般在5-40岁发病。

（3）婴儿发病的脊髓小脑共济失调：主要见于芬兰，多在2岁以前发病，是一种重症共济失调综合征。

3、代谢性共济失调

（1）共济失调伴维生素E缺乏症（AVED）：多见于北非、欧洲、北美等地，是一种可治疗的疾病，其临床表现与FA相似。

（2）无β脂蛋白血症（ABL）：是一种脂蛋白代谢缺陷导致的多系统疾病，多在出生1年后开始发病。

（3）Refsum病（RD）：又称为植烷酸贮积症，是一种过氧化物酶疾病，通常在20岁以前起病。

4、共济失调伴DNA修复缺陷

（1）共济失调毛细血管扩张症（AT）：其发病率仅次于FA，是一种累及神经、皮肤、血管和内分泌等多个系统的遗传性疾病，多于2-4岁发病，作为本病标志的毛细血管扩张一般在2-8岁出现。

（2）类共济失调毛细血管扩张症（ATL）：是一种罕见的慢性进展性共济失调，多在1-7岁起病，但患儿无毛细血管扩张表现。

（3）共济失调伴眼动失用1型（AOA1）：多见于欧洲、北非、日本等地，发病年龄较AT晚，多在7岁以后起病。

（4）共济失调伴眼动失用2型（AOA2）：与AOA1的表现相似，但发病年龄较早，且某些症状相对较轻。在欧洲，AOA2的患病人数仅次于FA。

5、变性性共济失调

（1）Charlevoix-Saguenay痉挛性共济失调（SACS）：是一种在加拿大较为常见的早发型共济失调。

（2）马-斯二氏综合征（MSS）：是一种罕见的多系统疾病，多见于北欧国家，通常在婴幼儿时期起病。

无传染性。

小儿常染色体隐性小脑性共济失调，是一组罕见的具有高度临床和遗传异质性的神经退行性疾病，多在20岁之前发病，其总体发病率约为（1-4）/10万。

好发于具有基因缺陷家族史的患儿。

小儿常染色体隐性小脑性共济失调的病因，主要是多种基因缺陷引起不同环节的基因产物发生功能缺陷，从而导致发病。随着分子遗传学的发展，本病的临床表型和基因型会日益更新。

1、先天性共济失调

（1）卡门（cayman）共济失调：主要是发生了ATCAY基因突变，引起其编码的蛋白Caytaxin功能缺陷，从而影响了神经递质的代谢，使得患儿出现相关症状。

（2）Joubert综合征：目前已发现5种相关的致病基因，包括AHI1、NPHP1、CEP290、TMEM67、RPGRIP1L，其中，以AHI1和CEP290基因突变较为多见，这些致病基因编码的蛋白会导致患儿小脑发育缺陷、纤毛缺陷和纤毛运动障碍。

2、线粒体能量代谢相关性共济失调（线粒体性共济失调）

（1）弗里德赖希（Friedreich）共济失调（FA）：致病基因为FXN，其编码的蛋白frataxin缺乏时，线粒体铁代谢发生障碍，线粒体呼吸链功能受损。

（2）聚合酶γ突变导致的共济失调：致病基因为POLG，其产物负责保持线粒体DNA的完整性。当POLG发生突变时，会导致线粒体DNA修复和复制障碍。

（3）婴儿发病的脊髓小脑共济失调：致病基因为C10orf2。当C10orf2发生突变时，会影响线粒体DNA的复制。

3、代谢性共济失调

（1）共济失调伴维生素E缺乏症（AVED）：致病基因为TTPA。当TTPA发生突变时，会导致机体出现维生素E缺乏。

（2）无β脂蛋白血症（ABL）：致病基因为MTP。当MTP发生突变时，会导致机体出现脂蛋白代谢障碍，从而出现ABL。

（3）Refsum病（RD）：致病基因为PHYH。当PHYH发生突变时，会导致机体出现脂肪酸氧化障碍。

4、共济失调伴DNA修复缺陷

（1）共济失调毛细血管扩张症（AT）：致病基因为ATM。当ATM发生突变时，会导致机体出现DNA损伤修复缺陷。

（2）类共济失调毛细血管扩张症（ATL）：致病基因为MRE11A。当MRE11A发生突变时，会导致机体出现DNA损伤修复缺陷。

（3）共济失调伴眼动失用1型（AOA1）：致病基因为APTX。当APTX发生突变时，会导致机体出现DNA单链修复缺陷。

（4）共济失调伴眼动失用2型（AOA2）：致病基因为SETX。当SETX发生突变时，会导致机体出现DNA修复及RNA加工缺陷。

5、变性性共济失调

（1）Charlevoix-Saguenay痉挛性共济失调（SACS）：致病基因为SACS。当SACS发生突变时，会导致蛋白折叠缺陷，从而引起机体神经系统变性。

（2）马-斯二氏综合征（MSS）：致病基因为SIL1。当SIL1发生突变时，会导致内质网蛋白合成减少。

小儿常染色体隐性小脑性共济失调的主要表现为平衡障碍、肢体震颤、构音障碍、吞咽困难、眩晕、复视等。本病的不同表型可具有某些特点或标志性表现，还可伴有其他多种表现。

1、小脑性共济失调

主要为平衡障碍、肢体震颤、构音障碍、吞咽困难、眩晕、复视等，也可伴有视网膜病变、认知功能障碍、癫痫、骨骼畸形、听力障碍等。

2、某些类型的特点

（1）卡门（cayman）共济失调：特点为患儿精神运动发育迟滞，早发的肌张力低下。

（2）Joubert综合征：特点为发育延迟、肌张力低下，并有可能出现新生儿呼吸失调或异常眼球运动。

（3）弗里德赖希（Friedreich）共济失调（FA）：特点为进行性的共济失调，以下肢明显，通常在发病10-15年之后，患儿需坐轮椅，并常出现弓形足、脊柱侧弯、心脏损害等。

（4）无β脂蛋白血症：以棘红细胞增多症、非典型色素性视网膜病和脊髓小脑变性为特征，患儿常在出生1年后，开始出现慢性腹泻和生长迟缓，10岁之后逐渐出现共济失调、腱反射消失、深浅感觉障碍等神经系统表现。非典型色素性视网膜病变可导致患儿出现夜盲和色盲。

（5）Refsum病（RD）：特征为色素性视网膜病、小脑性共济失调和混合型感觉运动障碍。视网膜病变可导致患儿出现夜盲、视野缩窄、视神经萎缩、白内障、玻璃体混浊等，可伴有耳聋、嗅觉缺失、鱼鳞病、骨骼畸形、心脏异常等。

（6）共济失调毛细血管扩张症：患儿通常在3岁之前出现进行性共济失调。至少90%的患儿在2-8岁出现该病标志的毛细血管扩张，多位于眼结合膜、耳、面颈部。患儿常具有各种眼球运动异常，如视动性眼震、眼球辨距不足或扫视延迟、追踪运动延迟、斜视等。另外，体液免疫缺陷和肿瘤易感也是本病的重要特征。

（7）类共济失调毛细血管扩张症（ATL）：以慢性进展性共济失调、构音障碍和眼球失用为特征，可伴有小头畸形。但不会出现毛细血管扩张、免疫缺陷及肿瘤易感。病情通常到青春期后稳定，不再进展。

（8）共济失调伴眼动失用1型（AOA1）：最与众不同的表现是患儿出现眼外肌运动异常，包括凝视诱发眼震（见于所有患儿）、眼球运动失用（86%）、扫视性追踪运动、凝视不稳定和过度瞬目等。

（9）共济失调伴眼动失用2型（AOA2）：所有患儿出现扫视性追踪，89%患儿出现凝视诱发眼震等。

小儿常染色体隐性小脑性共济失调可并发感染、心肌炎、心力衰竭、糖尿病、白血病、淋巴瘤等。

1、提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

3、近期若服用一些药物来缓解症状，可携带药盒。

4、家长可提前准备想要咨询的问题清单。

1、孩子现在多大了？目前有什么症状？

2、什么时候出现这些症状的？

3、孩子母亲妊娠期间有过异常情况吗？

4、有没有因为某些因素，使孩子的症状加重或者缓解？

5、孩子做过哪些检查？检查结果如何？

6、孩子之前治疗过吗？是如何治疗的？效果怎么样?

7、您家族中有人有过类似的症状吗？

1、孩子的情况严重吗？现在能确诊是什么病吗？

2、为什么会得这个病？是遗传病吗？

3、孩子的症状还会加重吗？

4、孩子需要做什么检查？

5、怎么治？需要治疗多久？能治好吗？

6、这些治疗方法有什么风险吗？

7、如果治好了会有后遗症吗？会影响孩子的正常发育吗？

8、平时生活中需要注意什么？

9、孩子需要复查吗？多久一次？

当患儿出现平衡障碍、肢体震颤、构音障碍、吞咽困难、眩晕、复视等症状时，需及时就医。医生会对患儿进行体格检查，以及血生化、血清维生素E测定、血清维生素A、维生素K测定、血清甲胎蛋白（AFP）、糖耐量试验、血清植烷酸测定、MRI、神经肌肉活检、心电图、脑电图、基因检测等检查。

1、医生通过视诊和触诊，可以检查患儿是否存在皮疹、皮肤和眼睛毛细血管扩张、骨骼畸形、足部畸形等异常，有助于初步诊断。

2、医生通过听诊和叩诊，可以检查患儿有无心脏扩大、心律不齐、心脏杂音等心脏异常，有助于评估病情。

3、医生通过神经系统专科查体，可以检查患儿是否存在视乳头水肿、眼球震颤、听力障碍、构音障碍、肌张力减低、腱反射消失、轮替运动障碍、直线行走障碍、跟膝胫试验不稳、巴宾斯基征阳性等体征，有助于诊断。

1、血生化

（1）共济失调伴眼动失用1型（AOA1），血生化可出现低白蛋白血症、高胆固醇血症，以及肌酸激酶升高，对诊断具有提示作用。

（2）部分共济失调伴眼动失用2型（AOA2）患儿，血生化可出现肌酸激酶升高，有助于诊断。

（3）FA患儿，可出现血丙酮酸升高，血丙酮酸脱氢酶降低，具有诊断价值。

2、血清维生素E测定

建议在所有临床表现类似FA，且未确定突变基因的患儿，均应进行血清维生素E测定，有助于共济失调伴维生素E缺乏症（AVED）的诊断。

3、血清维生素A、维生素K测定

无β脂蛋白血症患儿会出现血清维生素A、维生素K、维生素E水平全部低下，具有诊断价值。

4、血清甲胎蛋白（AFP）

（1）约95%的共济失调毛细血管扩张症患儿，会出现血清AFP明显升高，对诊断具有一定意义。

（2）部分共济失调伴眼动失用2型（AOA2）患儿，也可出现AFP升高。

5、糖耐量试验

约半数的FA患儿，可出现糖耐量异常，有助于诊断。

6、血清植烷酸测定

Refsum病患儿，可出现血清植烷酸水平升高，对诊断具有提示作用，但并不具有特异性。

7、基因检测

是确诊本病最重要的检查手段，并且可以确定病因。

神经肌肉活检：是一种有创的检查手段，不仅可以为一些肌肉和周围神经疾病提供可靠的定性诊断，还可以为中枢神经系统疾病提供间接诊断依据。本病患儿在进行神经肌肉活检时，多可出现一系列周围神经和肌肉病变，对诊断具有支持性作用。

1、心电图

本病部分类型患儿可出现心脏异常，心电图可出现相应的异常表现，有助于评估病情和指导治疗。

2、脑电图

部分患儿可能出现癫痫发作，进行脑电图检查，可以帮助评估病情，并指导下一步的治疗。

主要为MRI检查，具体的检查结果如下：

1、卡门（cayman）共济失调患儿，MRI主要表现为小脑发育不全，具有诊断价值。

2、Joubert综合征患儿，MRI中脑水平轴位相呈现特殊的“臼齿征”，对诊断具有重要意义。

3、FA患儿，脑MRI通常无明显异常，而脊髓MRI呈现脊髓萎缩，有助于诊断。

4、聚合酶γ突变导致的共济失调患儿，MRI可出现小脑萎缩，丘脑、齿状核、下橄榄核高信号，可以协助诊断。

5、共济失调伴维生素E缺乏症患儿，脑MRI常无明显异常，部分患儿可出现小脑轻度萎缩。

6、共济失调毛细血管扩张症，MRI主要表现为小脑萎缩，从小脑半球和上蚓部开始，逐渐发展到广泛的小脑，而大脑形态和结构一般正常。

7、共济失调伴眼动失用1型患儿，MRI通常表现为显著的小脑萎缩、轻度脑干萎缩，晚期患儿可出现大脑皮质萎缩。

医生根据患儿出现平衡障碍、肢体震颤、构音障碍、吞咽困难、眩晕、复视等症状，结合体格检查，以及血生化、血清维生素E测定、血清维生素A、维生素K测定、血清甲胎蛋白（AFP）、糖耐量试验、血清植烷酸测定、MRI、神经肌肉活检、心电图、脑电图、基因检测等检查即可明确诊断。

小儿常染色体隐性小脑性共济失调，应根据患儿的病因和临床表型，采取不同的治疗措施。其中，代谢性共济失调是可治疗的疾病，应做到早诊断、早治疗，而其他类型应尚无特效疗法，以对症治疗为主。

1、FA患儿出现心肌病时，应进行对症处理，并积极防治心力衰竭。

2、合并糖尿病者，可给予胰岛素治疗。

3、聚合酶γ突变导致的共济失调患儿，常出现癫痫发作，应给予抗癫痫药物治疗。

4、共济失调毛细血管扩张症患儿，可给予丙种球蛋白，防治感染。

1、Refsum病的治疗主要是限制富含植烷酸的饮食。

2、共济失调毛细血管扩张症患儿，由于存在高放射敏感性和对化疗药物的明显不良反应，因此需避免接触或暴露于电离辐射、烷化剂、博来霉素等以减少DNA链的断裂。

1、补充维生素

（1）补充维生素E：适用于共济失调伴维生素E缺乏症患儿，口服大剂量的维生素E可以减轻症状，并阻止病情进展。

（2）补充维生素A、E、K：无β脂蛋白血症患儿，需同时补充维生素A、维生素E和维生素K。

2、辅酶Q10及其人工合成类似物

目前辅酶Q10联合维生素E已用于FA患儿的治疗，已取得一些效果，但仍需进一步证实。另外，艾地苯醌可以起到保护患儿心肌的作用，但对神经系统症状无效。

维生素A、维生素E、维生素K、辅酶Q10、艾地苯醌。

1、脊柱侧弯者，可考虑行手术矫正。

2、足部畸形者，可行手术治疗。

3、对于Charlevoix-Saguenay痉挛性共济失调，必要时可行丘脑手术，可缓解症状。

1、血浆置换

适用于病情较重的Refsum病患儿，可以改善共济失调和鱼鳞病表现。

2、康复治疗

病情较轻的患儿，可以借助康复训练，如平衡训练、肌力训练等，锻炼神经及肌肉功能，改善相关症状，提高生活质量。

小儿常染色体隐性小脑性共济失调的治疗周期一般为3-6个月，但受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、年龄体质等因素影响，可存在个体差异。

小儿常染色体隐性小脑性共济失调的治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案、医保政策等有关。

值得强调的是，代谢性共济失调，如能早期诊断、早期治疗，患儿病情可得到有效改善，并阻止病情进展，预后相对较好；而其他类型的小儿常染色体隐性小脑性共济失调，尚无特效疗法，病情较重者，预后不良。

1、本病可导致患儿出现严重的平衡障碍、肢体震颤、构音障碍、吞咽困难、眩晕、复视等，严重影响日常生活、学习。

2、本病为遗传性疾病，有可能遗传给下一代。

3、本病患儿还可能存在认知障碍、听力障碍、骨骼畸形、视网膜病等多器官系统障碍，增大治疗难度，影响患儿预后。

4、本病还可能并发感染、心肌炎、心力衰竭、糖尿病、白血病、淋巴瘤等多种并发症，威胁患儿生命健康。

本病一般无法自愈，需及时就医。

代谢性共济失调，经早期诊治，病情可有效改善；本病的其他类型，尚无特效疗法，很难被治愈。

患儿及患儿家长在日常生活中应保持良好的心态，积极配合治疗，注重生活管理，帮助缓解症状，提高患儿的生存质量。此外，还应定期复查，以便医生了解治疗效果，及时调整治疗方案。

1、心理特点

（1）本病可导致患儿出现严重的平衡障碍、肢体震颤、构音障碍、吞咽困难、眩晕、复视等，严重影响日常生活、学习，患儿可能因此产生自卑的心理，并且变得孤僻。

（2）本病为遗传性疾病，有可能遗传给下一代，而且很难被治愈，患儿可能因此变得焦躁易怒，并且抗拒治疗。

2、护理措施

（1）家长应多关注患儿的心理状态，多给予患儿心理支持，避免呵斥、责备患儿，鼓励患儿多交朋友，调动患儿的积极性。

（2）家长应为患儿安排有意思的活动，增强患儿的自信心，使患儿保持轻松的心态，热爱生活，主动配合医生治疗。

患儿家长应严格遵医嘱督促患儿服药，若患儿出现皮疹、恶心、头晕等不良反应，应及时咨询医生。

1、家长应为患儿提供舒适的居住环境，经常开窗通风，保持室内空气清新。

2、应保证患儿充足的睡眠，避免过度劳累，促进机体恢复。

3、注意卫生，家长帮助患儿养成卫生的生活习惯，勤洗手、洗澡。

4、家长可在医生指导下帮助患儿进行功能锻炼及生活训练，帮助患儿提高生活质量。

5、对于出现视力障碍的患儿，家长应陪护在身边，防止出现意外。

6、对于出现听力障碍的患儿，家长可为其配助听器。

7、家长可为患儿定制合适的助行器械。

患儿家长应遵医嘱按时带患儿复查。

术后患儿家长应注意保护患儿的切口，定时换药、消毒，防止感染。

患儿在积极配合治疗的同时，可适当进行饮食护理。

1、对于合并糖尿病的患儿，应给予糖尿病饮食，合理控制热能，以热能摄入量达到或维持理想体重为宜。

2、患儿要饮食清淡，多食新鲜蔬菜水果，补充维生素，提高身体免疫力。特别是共济失调伴维生素E缺乏症患儿和无β脂蛋白血症患儿，可多食含维生素A、E、K的食物。

3、加强营养支持，多进食高蛋白食物，如牛奶、鱼、蛋等。

4、规律、均衡的进食。

1、患儿要少吃油腻、高糖、高盐、高脂食物。

2、应注意限制Refsum病患儿进食富含植烷酸的饮食。

以下措施可以降低本病的发生风险：

1、有家族史的人群可进行遗传咨询。

2、禁止近亲结婚。