弥漫性躯体性血管角化瘤

弥漫性躯体性血管角化瘤（angiokeratoma corporis diffusum，ACD），又称为法布里病（Fabry病）、法布雷病、α-半乳糖苷酶A缺乏症等，是一种X连锁遗传性溶酶体脂质贮积病，为血管角化瘤的罕见类型。本病主要由于编码α-半乳糖苷酶A的GLA基因突变所致。ACD患者常表现为多器官、多系统（包括心、肾、肺、眼、脑和皮肤等）受累表现，男性重于女性患者，并随着年龄增长而累及不同的器官。由于本病呈渐进性发展，最终可导致心力衰竭、猝死等不良后果，因此早期诊断、早期治疗是改善预后的关键。

弥漫性躯体性血管角化瘤通常根据患者的临床表现分为经典型和变异型两类。

1、经典型ACD

为α-半乳糖苷酶A活性显著下降甚至完全丧失，多见于基因型为半合子的男性和极少数女性，相对于变异型，经典型的临床症状多在童年或青春期出现，而且受累器官较多，程度较重。

2、变异型ACD

又称为晚发型或迟发型，患者α-半乳糖苷酶A活性部分下降，见于大部分女性患者，受累器官仅局限于心脏（心脏型）或肾脏（肾脏型）。

无传染性。

弥漫性躯体性血管角化瘤是一种罕见病，目前尚无确切的发病率报道，据国外相关研究显示，ACD的发病率约为（1/40000~1/17000）/年，在男性新生儿中发病率约为1/110000~1/40000，国内尚无人群发病率的统计报道。

好发于具有ACD家族史者。

在正常情况下，人体细胞溶酶体中α-半乳糖苷酶A可水解神经鞘脂类化合物末端的α-半乳糖残基，而ACD患者位于Xq22染色体上编码α-半乳糖苷酶A的GLA基因突变（目前已发现大于800种），导致α-Gal A酶功能部分或全部缺失，导致相关代谢物质降解受阻，进而在心、肾、肺、眼、脑和皮肤等多种器官的神经及血管等组织细胞溶酶体中堆积，造成相应的缺血、梗死及功能障碍。

经典型患者通常在童年或青春期发病，临床表现包括皮肤等受累表现，且症状相对较重；而变异型患者一般在40岁以后才出现心脏或肾脏受累表现，症状相对较轻。

1、经典型ACD表现

（1）特殊面容：男性患者多在12~14岁出现特征性面容，表现为眶上嵴外凸，额部隆起和嘴唇增厚。

（2）皮肤受累表现：是最早出现且最具特异性的表现，多见于男性患者，皮损好发于“坐浴区”即脐膝之间的外生殖器、阴囊、臀部和大腿内侧，主要表现为皮肤表面成片的红色斑点，扁平或略凸出于皮肤，压之不褪色，随年龄增长，角化瘤的大小、数目会随之增加，并与其他系统性病变的严重程度相关。

（3）汗液分泌异常：为早期常见症状之一，多表现为少汗或无汗。

（4）神经系统受累表现：是儿童和青春期患者最为突出的症状之一，典型表现为肢端感觉异常（如手足麻木、烧灼感等）和周围神经疼痛，呈周期性发作，发作可持续几分钟到几天，并可伴随发热、畏寒、乏力等。随着年龄的增加，疼痛的频率和程度会有所下降。

（5）眼部受累表现：为早期常见症状之一，特征性的表现（需要专业的眼科检查）包括结膜血管迂曲、角膜涡状混浊、晶状体后囊混浊和视网膜血管迂曲等，初期不会影响视力，但随着病情进展可有视力下降甚至视力丧失，为女性患者就诊的主要原因之一。

（6）肾脏受累表现：早期表现为夜尿增多、多尿和遗尿，随病情进展可出现蛋白尿，多在30~50岁出现肾功能不全，甚至肾衰竭。

（7）心脏受累表现：为晚期的主要表现之一，多见于中年男性，可表现为高血压、冠状动脉受累导致的心肌缺血，心脏瓣膜病变和肥厚性心肌病，严重者可表现为心绞痛、心肌梗死和心力衰竭。为本病导致患者死亡的主要原因。

（8）消化道受累表现：可有恶心、呕吐、腹痛、腹胀、腹泻等。

（9）呼吸系统受累表现：如哮喘发作、呼吸浅短或呼吸困难，以及反复发作的支气管炎等。

（10）精神症状：如抑郁、焦虑等。

（11）其他表现：如头痛、眩晕、耳鸣、耳聋、骨质疏松、贫血等。

2、变异型ACD表现

（1）心脏变异型：通常发病较晚，一般在60岁以后出现心肌肥厚、心律失常等表现。

（2）肾脏变异型：通常无皮肤血管角化瘤、肢端感觉异常或眼部受累等表现，一般在40岁后仅出现蛋白尿。

弥漫性躯体性血管角化瘤可并发充血性心力衰竭、心肌梗死、肾梗死、消化道穿孔、终末期肾病、猝死等。

1、小儿出现症状时可前往小儿科就诊。

2、患者皮肤出现角化瘤时应去皮肤科就诊。

3、患者出现心绞痛等症状时应去心血管内科就诊。

4、患者出现夜尿增多、遗尿等症状时应去肾内科就诊。

5、患者出现手足麻木、周围神经疼痛等症状时应去神经内科就诊。

1、提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、医生可能会对患者皮损部位进行相关检查，着宽松易于暴露皮损部位的衣物，方便检查。

3、近期有服用药物可以记录药名及用法用量，方便与医生沟通。

4、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

5、可由家属陪同就诊，并准备好想要咨询的问题。

1、您的症状是什么时候出现的？

2、您以前有过类似的症状吗？是什么原因引起的？

3、您的症状与刚开始相比有没有加重或者缓解？

4、您身上其他部位是否还有有类似的症状？

5、您是否还有其他不适？

6、您的家人里面有没有出现过类似的症状？

7、您平时的生活习惯怎么样？

8、您自己吃过什么药吗？用法、用量是什么？有缓解吗？

9、您是否去过其他医院？做过哪些检查、治疗？

10、您有其他基础疾病吗？

1、导致我出现这些症状的病因是什么？还有其他可能的原因吗？

2、我需要做哪些检查？需要多久出检查结果？

3、我的病情严重吗？是否需要住院？

4、都有哪些治疗方法？这些治疗方法有风险吗？

5、大概需要治疗多长时间？可以治愈吗？会复发吗？

6、会传染给他人吗？日常生活中需要注意哪些事项？

7、我还有其他疾病，会影响治疗效果吗？

8、如果需要用药治疗，药物的用法用量、注意事项是什么？

9、我需要复查吗？多久一次？

当患者出现特殊面容、皮肤角化瘤、少汗、无汗、手足麻木、周围神经疼痛、视力下降、夜尿增多等症状时，需及时就医。医生会对患者进行体格检查，以及血常规、尿常规、血生化、生物标记物检测、基因检测、心脏超声、病理活检、心电图等检查。

1、医生通过视诊和触诊，可以检查患者是否存在水肿、皮疹、特殊面容、生长发育迟缓等体征，协助诊断。

2、医生通过听诊和叩诊，可以判断患者有无心脏杂音、心律不齐、心脏扩大、呼吸音异常、啰音等心肺腹受累征象，有助于评估病情。

3、医生通过皮肤科专科检查，可对皮损进行详细检查，包括观察皮损的大小、颜色、形状、分布、范围，以及检查皮损的质地、有无隆起、触痛等。

4、医生通过眼科检查，可以评估患者有无视力下降、角膜及晶状体病变等异常。

5、医生通过神经系统专科查体，可以检查患者有无感觉异常、痛性痉挛、少汗、无汗、眩晕等体征。

1、血常规

可初步判断患者有无贫血、出血、感染等。

2、尿常规

可初步判断患者有无管型尿、白细胞尿、蛋白尿等肾脏受累表现。

3、血生化

包括谷丙转氨酶、血肌酐、尿素氮等指标，可用于评估患者的肝肾功能。

4、生物标记物检测

（1）α-半乳糖苷酶A活性测定：具有简便、快捷等优点，男性患者的血浆、白细胞中α-Gal A活力明显降低，可直接作为诊断依据，但对于女性患者不能单纯依靠本指标。

（2）代谢底物lyso-Gb3浓度检测：是一种具有较高敏感度的实验室指标，其水平与患者器官损害及严重程度呈正相关，医生可根据此指标对经典型和变异型患者进行诊断分层。

5、基因检测

为诊断ACD的“金标准”，尤其对于女性杂合子患者，可提取外周血DNA或RNA、或提取头发毛囊DNA进行GLA基因检测，对于明确女性患者的诊断尤为重要。

病理活检：由于ACD患者的病变可广泛存在于肾脏、皮肤、心肌等组织内，因此，医生必要时会对患者进行相应部位的病理活检，以明确病灶内有无特征性的病理改变，对于本病的诊断具有重要提示作用。

心电图：可以早期检查患者有无ST段改变、T波倒置和心律失常等表现，对诊断具有提示作用。

弥漫性躯体性血管角化瘤患者的影像学检查缺乏特征性的改变。部分患者行心脏超声检查可能会提示肥厚性心肌病，主要表现为左心室肥厚，需要结合实验室及病理检查。

一般根据典型的临床表现，实验室检查、基因检查等结果可以确诊，但多数患者存在多器官、组织表现，与对应部位疾病症状可能相似，需鉴别诊断。

1、与肾脏疾病的鉴别

如出现蛋白尿和肾功能不全，需与原发性肾小球肾炎或其他继发性肾小球疾病进行鉴别。尿沉渣检查对本病具有提示意义，肾脏穿刺组织病理检查能较好鉴别。

2、与心脏疾病鉴别

心脏受累的患者需与其他原因导致的肥厚性心肌病、淀粉样变、心律失常、心功能不全进行鉴别，免疫固定电泳、心肌活检、相关酶学及GLA基因检测有助于鉴别。

3、与消化系统疾病鉴别

消化道症状需与肠胃炎、消化不良、肠易激综合征和铅中毒等疾病相鉴别，胃肠镜检查、重金属及毒物检测有助于除外相关疾病。

4、与神经系统疾病鉴别

年轻患者出现严重的痛性神经病变或有癫痫、偏瘫、人格与行为改变，伴进行性肾心血管和脑血管的功能障碍，应想到本病，MRI可早期发现脑损害，应及时进行相关酶学及基因检测以确诊。

5、其他

周围神经性疼痛需与幼年类风湿关节炎、雷诺综合征和其他原因导致的感觉神经病等鉴别。关节X线检查、免疫指标检查和相关酶学检查有助于鉴别其他疾病。

弥漫性躯体性血管角化瘤的治疗包括特异性治疗和非特异性治疗两方面。非特异性治疗主要是通过一般治疗和药物对症处理，缓解患者症状和治疗并发症；而特异性治疗主要指酶替代治疗，能够延缓病情进展，改善患者的生活质量和预后。

1、对于慢性疼痛者，应避免过度劳累或暴露于诱发因素（如剧烈运动、情绪紧张或温湿度快速变化等）。

2、戒烟戒酒。

3、对于听力丧失者，可通过助听器等听力辅助治疗，改善听力。

4、在医生的指导下进行健康饮食并增加有氧运动。

1、ACD的特异性药物治疗

主要指酶替代治疗，即利用基因重组技术体外合成α-Gal A替代体内缺陷的酶。酶替代治疗主要适用于所有男性患者和症状明显的女性患者，为本病目前首选的治疗方法。通常早期使用效果优于晚期使用，可显著减少心脏、肾脏及脑血管等不良事件的发生。目前已进入临床的药物有α-半乳糖苷酶A和β-半乳糖苷酶A两种。酶替代治疗较为安全、有效，主要的副作用是过敏反应。

2、ACD的非特异性药物治疗

（1）疼痛及疼痛危象的治疗：对于疼痛明显者，可使用卡马西平缓解症状；对于发生疼痛危象时，可使用利多卡因、吗啡、加巴喷丁、托吡酯等进行治疗。

（2）消化道症状的治疗：存在消化道症状者宜少食多餐，可予甲氧氯普胺、H₂受体拮抗剂（如西咪替丁）、胃肠动力药物（如多潘立酮）治疗。

（3）高血压、蛋白尿的治疗：可使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI，如卡托普利）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB，如厄贝沙坦），控制血压，减少尿蛋白。

（4）心脏疾病的治疗：心绞痛患者可使用β受体拮抗剂（如美托洛尔）、钙通道阻滞剂（如硝苯地平）、硝酸酯制剂（如硝酸甘油）。心力衰竭患者可使用利尿剂（如氢氯噻嗪）、ACEI/ARB、地高辛等。房、室性心动过速患者宜使用抗心律失常药物、抗凝药物。

（5）脑卒中的预防治疗：如低剂量阿司匹林、氯吡格雷等。

（6）咳嗽、气道堵塞的治疗：支气管扩张剂（如沙丁胺醇）对于存在咳嗽、气道堵塞的患者有一定帮助。

（7）焦虑抑郁的治疗：必要时给予抗精神药物（如帕罗西汀、舍曲林等）。

α-半乳糖苷酶A、β-半乳糖苷酶A、卡马西平、利多卡因、吗啡、加巴喷丁、托吡酯、甲氧氯普胺、西咪替丁、多潘立酮、卡托普利、厄贝沙坦、美托洛尔、硝苯地平、硝酸甘油氢氯噻嗪、地高辛、阿司匹林、氯吡格雷、沙丁胺醇、帕罗西汀、舍曲林

1、肾移植

发展至终末期肾病者，可考虑肾移植治疗。

2、植入永久性心脏起搏器

疾病累及心脏导致高度房室阻滞、或慢-快综合征的患者，可植入起搏器行永久心脏起搏改善患者心律问题。

3、心脏移植

对于晚期出现严重心脏疾病者，可考虑心脏移植治疗，但随着酶替代治疗的应用，ACD患者的心脏移植率已显著降低。

1、透析治疗

适用于终末期肾病者。

2、分子伴侣治疗

可与结构和功能有缺陷的α-Gal A结合，增加α—Gal A活力，减少酶底物沉积，适用于存在GLA突变但α-Gal A活力不是很低、而临床症状明显的男性和女性患者，可改善症状、维持肾脏功能。

3、底物还原治疗

是一种治疗ACD的新方法，可作为酶替代治疗的辅助疗法，增加治疗效果。

弥漫性躯体性血管角化瘤的治疗周期受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、年龄体质等因素影响，可存在个体差异。

弥漫性躯体性血管角化瘤的治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案、医保政策等有关。

弥漫性躯体性血管角化瘤患者的临床表现个体间差异很大，其治疗因临床表现的严重程度不同而异，目前尚无法治愈，但经积极治疗可有效控制患者病情，避免病情持续发展。

1、弥漫性躯体性血管角化瘤可导致患者全身多组织、多系统受累，造成相应的缺血、梗死及功能障碍，甚至猝死，危及生命。

2、本病为遗传性疾病，有可能遗传给下一代。

本病一般无法自愈，需及时就医。

本病尚无法完全治愈，但多数患者经早期、积极诊治，可延缓病情进展，提高生活质量。

生存周期与疾病的严重程度相关，通常来讲，女性患者比预期寿命约缩短5~10年，男性患者比预期寿命约缩短10~20年。

良好的心理护理对疾病的康复有重要的意义，家属应多关心、安慰患者，使其正确认识疾病，积极配合治疗，树立其战胜疾病的信心。同时应养成良好的生活习惯、定期复查。

1、心理特点

由于本病可能导致患者全身多组织、多系统受累，造成相应的缺血、梗死及功能障碍，甚至猝死，危及生命，因此，患者可能会产生抑郁、焦虑、烦躁、悲观等心理。

2、护理措施

（1）患者家属应该多与患者沟通，关怀、疏导患者，让患者积极配合治疗。

（2）患者应该正确认识疾病，保持良好的心态，可以通过听音乐、看书等方式放松自己，积极配合治疗。

1、科学作息、保证充足睡眠、避免劳累。

2、注意清洁，保持衣物及环境的干净卫生。

3、每天开窗通风，保持居室空气清新、阳光充足。

健康规律的饮食在一定程度上可以提高机体的抵抗力，同时也有助于患者在接受治疗后身体的恢复。

1、多食新鲜的蔬菜和水果，如青菜、胡萝卜、苹果等。

2、多食维生素含量高的食物和富含蛋白质的食物，如奶类、豆类、适量的鱼等。

3、饮食规律，粗细粮搭配。

1、忌烟酒。

2、忌食辛辣、刺激性食物。

3、忌食腌制品。

4、忌食过量的盐、油和脂肪。

5、忌食油炸、熏烤类食物。

本病可能与遗传有关，因此，若家族中有弥漫性躯体性血管角化瘤患者，应该注意在日常生活中定期体检，观察自己的皮肤状态。