威廉斯综合征

威廉斯综合征（Williams syndrome，WS），又称为威廉姆斯综合征、Williams-Beuren综合征、主动脉瓣上狭窄综合征、小妖精面容综合征等，是一种由于7号染色体长臂近端的7q11.23区域微缺失所致的多系统异常综合征。本病常累及多系统器官，以心血管系统受累最多见，临床表现以心血管系统病变、小精灵样特殊面容、精神发育迟缓、身材缺陷、内分泌异常等为特点。威廉斯综合征尚无法根治，仍以综合对症治疗为主，以改善受累系统功能，提高生活质量。

威廉斯综合征根据患者染色体微缺失种类主要分为以下3种类型。

1、常见缺失型：约占90%以上，微缺失累及7q11.23区域约1.55Mbp的范围，从基因FKBP6至GTF2I。

2、少见缺失型：约占5%，微缺失累及7q11.23区域约1.84Mbp的范围，从基因FKBP6至GTF2IRD2。

3、非典型缺失型：极少见，微缺失仅累及ELN及其邻近基因。

无传染性。

威廉斯综合征在挪威的发病率约为1/7500，我国香港活产婴儿中的发病率约为1/23500，我国大陆地区暂无相关的流行病学调查报告。

好发于存在WS家族史者。

目前，威廉斯综合征公认的病因是由于7号染色体长臂近端的7q11.23区域微缺失所致。由于这一区域存在高度的同源性及邻近性，因此配子在减数分裂过程中容易发生非等位基因的同源重组，从而造成7q11.23区域微缺失。该区域明确的致病基因有28个，不同的基因缺失可能与不同的临床表现有关。例如，ELN基因缺失可能与血管狭窄、动脉壁发育异常有关；GTF2I基因家族缺失可能与颅颌面发育异常、牙齿发育异常、生长迟缓、智力障碍等有关；BAZ1B基因缺失可能与高钙血症、心腔内发育畸形等有关。

由于本病可导致多系统受累，因此患者的临床症状较为复杂，主要取决于受累系统及严重程度。通常，以心脏症状、小精灵样特殊面容、发育障碍、内分泌症状等为特点。

1、心脏症状

威廉斯综合征可引起多种心血管病变，以主动脉瓣上狭窄及周围型肺动脉瓣狭窄多见。婴幼儿期心脏症状一般不明显，其中周围型肺动脉瓣狭窄可随着年龄增长大多可自然缓解，而主动脉瓣上狭窄会随着年龄增长而逐渐恶化，严重者可出现呼吸困难、晕厥、心绞痛等症状，甚至猝死。

2、小精灵样特殊面容

约半数患者会出现小精灵样特殊面容，即存在前额宽而突出、并眉、眶周丰满、宽眼距、小眼裂、星状巩膜、鼻梁扁平、鼻孔前倾、人中长、唇宽而厚、面圆、颊丰满、耳朵突出、耳垂较大、尖耳廓、下颌小等面部特征，且面部特征会随年龄增长而愈发明显。

3、发育障碍

（1）生长发育迟缓：患者具有特定的生长曲线。70％的婴儿体重增长不佳。在儿童时期线性生长不佳、青春期生长加速时间较短，最终身高低于第3百分位。

（2）智力低下：大多存在智力中度或轻度低下，平均智商（IQ）50~60。

（3）神经发育异常：幼童的肌张力偏低，关节松弛，导致代偿性姿势异常，从而保持身体平衡。年龄较大的儿童和成人有典型的肌张力增高和深肌腱反射活跃，导致步态僵硬而笨拙，精细运动功能受损（吃饭、写字、扣衬衫等动作困难），所有年龄段患者都有使用工具和书写困难。成人患者会有小脑共济失调（姿势和步态异常、运动不协调、言语障碍、眼球震颤等）和震颤。

（4）心理发育异常：包括过度友好、社会抑制（因他人在场而工作效率降低）、注意力不集中、焦虑、恐惧等。

（5）其他：部分患者可伴有牙釉发育不良、指甲发育不良、手足指(趾)畸形及脊柱后侧弯等发育缺陷。

4、内分泌症状

（1）特发性高血钙症：多发生于婴幼儿期，见于15％～50％的患者，最常见的症状为易激惹、呕吐和便秘。

（2）甲状腺功能低下：主要特征为生长发育迟缓、智力低下、基础代谢率低。

（3）其他：如高血糖、青春期提前等。

5、其他

（1）消化道症状：可因胃食管反流、裂孔疝、消化性溃疡、胆石症、憩室炎、缺血性肠病、慢性便秘等，引起慢性腹痛，儿童和成人患者均较为常见。

（2）泌尿系症状：由于膀胱容量减少，逼尿肌过度活动，儿童患者常出现尿频和遗尿。

（3）五官症状：包括声音嘶哑、听力下降、远视、斜视、慢性中耳炎等。

（4）睡眠障碍：睡眠问题的发生率约为65％，包括睡眠潜伏期增加和睡眠效率降低，这可能和夜间褪黑素异常分泌有关。

由于患者存在弹性蛋白动脉病、动脉狭窄，患者可出现左心阻力增高、心肌肥厚、心力衰竭、心律失常甚至猝死。

1、突然出现呼吸困难。

2、突然发生晕厥、剧烈心绞痛。

3、出现其他危急的情况。

以上均须及时拨打急救电话或急诊处理。

1、随年龄增长，出现特殊面容。

2、儿童期发生智力低下、生长发育迟缓。

3、伴有慢性腹痛、尿频、遗尿。

4、伴有牙齿、指甲、手足等发育不良。

5、出现其他严重、持续或进展性症状、体征。

若出现上述情况，应及时到院就诊。

1、病情危急者，应立即前往急诊科救治。

2、儿童患者应前往小儿科就诊。

3、确诊后，需根据情况，前往心脏外科、消化内科、耳鼻喉科、眼科、精神心理科、营养科、康复科等科室治疗。

1、提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、可能会进行比较全面的体格检查，可穿着方便穿脱的衣物。

3、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

4、近期若服用一些药物来缓解症状，可携带药盒。

5、可安排家属陪同就医。

6、患者可提前准备想要咨询的问题清单。

1、有什么不舒服？哪里不舒服？

2、不舒服有多久了？发作有没有规律？

3、有没有因为某些因素，使您不舒服的症状加重？

4、做过哪些检查？检查结果如何？

5、是否有进行治疗？进行过哪些治疗？治疗效果如何？

6、家里人是否有类似症状？

1、情况严重吗？能治好吗？

2、如果不治疗会有什么后果？

3、为什么会得病？

4、需要做什么检查？

5、怎么治？

6、需要终身治疗吗？

7、这些治疗方法有什么风险吗？

8、如果治好了会复发吗？

9、平时生活我需要注意什么？

10、需要复查吗？多久一次？

11、这个病会遗传吗？

当患者出现特殊面容、智力低下、生长发育迟缓等症状时，需及时就医。医生会对患者进行体格检查，以及血生化、内分泌功能检测、基因检测、X线、超声心动图、血管超声、CT、MRI、心电图、眼科检查、听力检查、多导睡眠监测等检查。

1、一般检查

包括测量身高、体重、头围等常规指标，以及血压、呼吸、心率等生命体征。

2、视诊

医生通过视诊，可以初步判断患者有无特殊面容、身材矮小、牙齿发育不良、手足畸形、脊柱侧弯等。

3、听诊

医生通过听诊，可以判断患者有无心脏杂音、呼吸音异常、肠鸣音亢进等。

4、叩诊和触诊

医生通过叩诊和触诊，可以评估有无压痛、反跳痛、肝脾肿大、心浊音界扩大等。

5、神经系统检查

医生通过神经系统检查，包括测试肌肉力量、反射、协调性和平衡等，能够评估神经系统的功能和表现。

1、血生化

包括肝肾功能、血糖、血脂、血钙等，患者常出现血糖升高、血钙升高等血生化指标异常。

2、内分泌功能检测

包括甲状腺功能、生长激素测定等，患者常伴有甲状腺激素和生长激素分泌不足。

3、基因检测

包括微阵列比较基因组杂交分析、荧光原位杂交（FISH）等技术，可见染色体7q11.23区域1.5~1.8Mb杂合微缺失，即可明确诊断。

1、心电图

可了解心脏节律，患者可见各种心律失常。

2、眼科检查

可见远视和斜视等。

3、听力检查

可以发现中度听力损失，多为进行性感音神经性听力损失。

4、多导睡眠监测

可以发现慢波睡眠增加、呼吸相关的觉醒增加等。

1、X线检查

表现为颅骨变薄、上颌窦发育不良、骨化延迟，以及手和脊柱畸形等，可用于病情评估。

2、超声心动图

是明确WS合并的心血管畸形类型的首选辅助检查手段，可用于评估血流动力学。

3、血管超声

可明确患者有无肾动脉狭窄、胸主动脉狭窄、腹主动脉狭窄、肠系膜动脉狭窄等血管异常。

4、CT、MRI

对于心脏及其他血管病变，敏感性、特异性均较高，但儿童患者需深度镇静，且有一定辐射性，故作为超声的补充检查。

医生根据患者出现特殊面容、智力低下、生长发育迟缓等症状，结合病史、家族史、体格检查，以及血生化、内分泌功能检测、基因检测、超声心动图等检查即可明确诊断。此外，在诊断过程中，应注意除外Noonan综合征、先天性甲状腺功能低下、DiGeorge综合征等疾病。

1、临床诊断

如患者有典型面容、心脏改变（瓣上型主动脉狭窄、周围型肺动脉狭窄）时应注意威廉姆斯综合征的可能。

2、美国儿科学会诊断评分法

≥3分应高度怀疑威廉姆斯综合征，建议行基因诊断。

3、基因诊断

检出染色体7q11.23区域1.5~1.8Mb杂合微缺失可明确诊断为威廉斯综合征。

1、Noonan综合征

Noonan综合征也是一种常染色显性遗传病，也可出现身材矮小、肺动脉狭窄、精神发育迟滞等表现，容易与WS相混淆。但Noonan综合征患者的特殊面容主要为眼距增宽、眼角下斜、上睑下垂、双耳位置低等，还会出现颈蹼（颈两侧与肩呈蹼状连成一片，颈后发际线过低），漏斗胸（胸骨连同肋骨向内向后凹陷如漏斗状），皮肤黏膜出血，肢体增粗等。通过基因检测即可明确诊断。

2、先天性甲状腺功能低下

患者也可表现为身材矮小、智力低下等，但特殊面容主要表现为鼻梁低平、眼距宽、舌头大、颜面水肿等，一般不存在心血管病变及染色体缺陷，通过甲状腺功能测定及促甲状腺激素释放激素刺激试验，可明确诊断。

3、DiGeorge综合征

威廉斯综合征和DiGeorge综合征都可有心脏圆锥动脉干畸形，但是DiGeorge综合征还可出现胸腺发育不良、低钙血症、颅面畸形，而威廉姆斯综合征没有这些表现。可通过基因检查明确诊断，作出鉴别。

本病尚无法根治，患者常存在多系统障碍，故应在多学科诊疗模式下，根据情况进行综合对症治疗，以改善受累系统功能，提高生活质量。治疗方式包括药物治疗、手术治疗、心理治疗等。

1、钙通道阻滞剂

对于高血压者，应给予硝苯地平、氨氯地平、非洛地平等钙通道阻滞剂进行降压治疗，目前研究表明钙通道阻滞剂对WS患者的降压效果较好。

2、甲状腺素替代治疗

对于甲状腺功能低下者，应在医生指导下进行甲状腺素替代治疗，以血清TT₄、FT₄达到正常范围作为治疗的目标。常用的药物有左甲状腺素、碘塞罗宁、干甲状腺片等。

3、生长激素替代治疗

对于身材矮小者，应从4~6岁开始进行重组人生长激素治疗，有助于改善终身高。

4、糖皮质激素

对于高钙血症者，可口服泼尼松，能够通过抑制维生素D、减少肠道对钙的吸收、增加肾脏对钙的排泄等途径，起到降低血钙的作用。

5、促性腺激素释放激素拮抗剂

对于青春期提前者，可使用促性腺激素释放激素拮抗剂进行治疗，比如加尼瑞克、西曲瑞克。

6、胰岛素

对于伴有高血糖者，酌情给予胰岛素治疗，是控制高血糖的重要和有效手段。

硝苯地平、氨氯地平、非洛地平、左甲状腺素、碘塞罗宁、干甲状腺片、重组人生长激素、泼尼松、加尼瑞克、西曲瑞克、胰岛素

1、心血管病变

（1）对于中重度主动脉瓣上狭窄，首选手术治疗，常用的手术方法包括McGoon法(单片法)、Doty法(倒Y法)、Brorn法(三片法)。其中，Doty法能够更好地保持主动脉瓣的几何形态和功能，减少冠状动脉开口狭窄及主动脉关闭不全的发生，是目前最常用的术式。

（2）对于中重度周围型肺动脉瓣狭窄，如果无法自行缓解，可采用球囊扩张或支架植入术，以缓解或解除狭窄。

（3）对于较重的二尖瓣关闭不全、肾动脉狭窄等，也应根据情况采取手术治疗。

2、泌尿系结石

对于长期高钙尿症引起肾结石者，可根据情况采取体外冲击波碎石术、输尿管镜取石术等手术治疗。

治疗周期不确定，受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、年龄体质等因素影响，存在个体差异。

治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案 、医保政策等有关。

本病总体预后较差，主动脉、肺动脉狭窄程度是影响患者预后及生存期的重要因素，重者可在幼年期死于心力衰竭或猝死，病情较轻者可自然存活至成年，但可能存在认知、智力、语言、运动、生理等多方面影响。早期诊断、及早治疗，是改善预后、提高患者生活质量的重要手段。

1、本病可造成眼睛、牙齿、心血管、内分泌、精神心理等多个器官系统损害，严重影响患者的生长发育及生活质量。

2、动脉狭窄导致左心阻力增高、心肌肥厚和心力衰竭。同时存在周围肺动脉狭窄和主动脉狭窄（双心室流出道梗阻）的威廉斯综合征患者心律失常、猝死的风险增加。

3、本病为遗传性疾病，有可能遗传给下一代。

本病无法自愈，需早期积极治疗。

本病尚无法根治。经过早期积极治疗，可控制病情，提高生活质量。

患者日常需要保持良好的心态和健康的生活方式，这对疾病的控制具有重要意义，同时还需要遵医嘱用药、定期检测血压，如果出现异常需及时就医。

患者可有性格、行为、心理异常，出现过度友好、注意力不集中、焦虑、恐惧等。患者需要及时调整心态，保持情绪稳定、心情舒畅，积极配合医生进行治疗。家属需要时常鼓励患者，多给予患者关心与陪伴，舒缓患者的压力与不安。对运动功能受影响的患者，家属可帮助患者完成日常活动，切勿指责、埋怨，耐心安抚患者的不良情绪。

1、家属应帮助患者，遵医嘱用药，不可自行调整用药剂量或方案。同时，注意用药后的不良反应，如有明显不适，及时就医。

2、平时应避免服用含有维生素D制剂。

1、注意休息，避免过度劳累。

2、适当进行锻炼，量力而行，循序渐进，不要进行剧烈运动。

3、控制体重，避免肥胖。

4、保持室内环境安静。

5、注意防寒保暖，天气变化时要及时更换衣着。

1、在家定期监测血压，如果发现血压升高，需要及时就医。

2、手术后，由于存在高血压和动脉疾病的风险，患者应接受心脏病专家的密切监测，这些风险也可能导致肺动脉狭窄、二尖瓣关闭不全和肾动脉狭窄。

3、定期监测血糖和甲状腺功能。

1、术后保持手术切口清洁、干燥。

2、遵医嘱按时换药、拆线。

健康合理的饮食可以维持人体的正常生理功能，帮助控制病情发展，起到改善不良症状、促进身体机能恢复的作用。

1、多喝水、多吃新鲜的水果及蔬菜、适当添加粗粮，促进大便通畅。

2、进食时细嚼慢咽，少食多餐。

3、给予高蛋白、富含维生素、低钠、低脂饮食。

1、减少饮食摄入钙。

2、避免高脂、高盐饮食。

3、改善不良饮食习惯，不要暴饮暴食。

4、不要吃刺激性食物，如辣椒、生蒜等。

5、尽量少喝或不喝酒或含酒精的饮品。

6、睡前忌浓茶和咖啡，避免失眠。

本病为遗传性疾病，暂无有效预防措施。对于高危孕妇或存在家族史者，应进行遗传咨询或产前诊断，以减少患病儿的出生率。