沃夫-贺许宏综合征

沃夫-贺许宏综合征（Wolf-Hirschhorn syndrome，WHS），又称为4p部分单体综合征、4p-综合征、4p缺失综合征等，是由4号染色体短臂远端缺失所致的罕见染色体疾病。随着研究的深入，目前已证实本病实际为一种相邻基因综合征，即存在2个或更多相邻基因座小片段缺失，故患者的临床表现复杂，主要表现为希腊武士头盔面容、生长发育迟缓、神经系统异常（如癫痫发作、肌张力低下），以及心脏畸形、泌尿系畸形、骨骼畸形等其他系统异常。本病尚无法根治，预后较差，2岁以内病死率最高，2岁以后仍存活者中位寿命超过30岁，但可存在认知、智力、语言、运动等多方面障碍。及早采取多学科综合治疗，可改善预后及生活质量。

无传染性。

本病为罕见病，其在活产儿中的发病率约为2/10万~5/10万。

新生儿死亡率约为17%，2岁以内病死率最高达21%。

好发于具有WHS家族史者，女性患者居多，男女患病比例为1∶2。

本病是由于4号染色体短臂远端缺失所致。近期研究证实，本病为一种相邻基因综合征，即存在2个或更多相邻基因座小片段缺失，其中WHSCR1、WHSCR2为发病相关的关键区域，但这两个关键区域无法解释患者的所有症状，故还可能存在其他一些致病基因。

1、遗传因素

大多数患者的4号染色体短臂远端缺失为新发的染色体畸变，少数的染色体缺失是由于亲代的染色体易位所致，主要为母系遗传。

2、致病基因

（1）WHSCR1：又称为WHS关键区域一，包括WHSC2基因和2/3的WHSC1基因。其中，WHSC2基因的缺失可能会导致患者生长发育迟缓，WHSC1基因缺失可能会导致患者面部异常、生长发育迟缓、泌尿生殖系统畸形、脑结构异常等典型表现。

（2）WHSCR2：又称为WHS关键区域二，包括1/3的WHSC1基因和LETM1基因。其中，LETM1基因缺失可引起线粒体功能障碍，是导致患者发生癫痫及其他神经肌肉疾病的重要原因。

（3）其他：包括CPLX1、FGFRL1、CTBP1、TACC3、C4ORF48等，也可能参与本病的发病过程。

患者的临床表现较为复杂，主要包括希腊武士头盔面容、生长发育迟缓、神经系统异常（如癫痫发作、肌张力低下），以及心脏畸形、泌尿系畸形、骨骼畸形等其他系统异常。患者的症状严重程度取决于染色体缺失片段大小以及丢失的基因片段种类。

1、希腊武士头盔面容

为典型症状之一，即延伸至前额的宽鼻梁、高额头，还可伴高眉弓、眼距宽、小头畸形、短人中、小下颌、内眦赘皮、嘴角下弯等其他面部异常。此特殊面容在幼儿期最易识别，进入青春期后逐渐变得不明显。

2、生长发育迟缓

绝大多数患者在出生前存在宫内发育迟滞，出生时表现为足月低体重、小于胎龄儿，出生后表现为身材矮小、体重增长慢、语言障碍。

3、神经系统异常

约90%以上的患者会出现癫痫发作，常以此作为首发症状而到院就诊，常由发热所诱发，发作形式以全身强直阵挛最为常见。其他神经系统异常包括智力低下、肌张力低下、视力下降、听力缺失、睡眠障碍、刻板行为等。

4、其他系统异常

（1）心脏畸形：约50%患者存在房室间隔缺损、肺动脉狭窄、动脉导管未闭等。

（2）泌尿系畸形：包括隐睾、尿道下裂、阴道缺如、子宫卵巢发育不良等。

（3）骨骼畸形：包括胸廓畸形、足趾畸形、并指、脊柱弯曲等。

（4）其他：包括通贯掌、唇腭裂、免疫缺陷、皮肤改变等。

1、部分患者癫痫的发作频率可在5岁以后逐渐减少，小部分会进展为难治性癫痫。

2、部分患者可因新生儿窒息、严重感染、严重心脏畸形、难治性癫痫等，危及生命。

3、部分患者可存活至30岁以上，但会存在认知、智力、语言、运动等多方面障碍。大约50%的儿童患者可独立行走或扶走，约18%的患者可以做一些简单的家务，仅6%的患者可表达一些简单的话语。

沃夫-贺许宏综合征可并发呼吸窘迫综合征、电解质紊乱、缺血缺氧性脑病、肺水肿、心力衰竭、败血症、多器官功能障碍综合征等。

1、突然出现癫痫发作，发作持续存在，长时间不缓解、小时；

2、突然出现明显气促、发绀、呼吸困难。

3、伴意识障碍，甚至昏迷。

4、出现其他危急的情况。

以上均须及时拨打急救电话或急诊处理。

1、出生后反复出现呼吸道感染。

2、婴幼儿期发现特殊面容。

3、身材矮小以及其他生长发育迟缓。

4、伴有其他系统畸形。

5、出现其他严重、持续或进展性症状体征。

以上均须及时就医咨询。

1、病情危急者，应立即前往急诊科救治。

2、儿童患者应前往小儿科就诊。

3、确诊后，患者可能需要根据情况，前往神经科、耳鼻喉科、骨科、营养科、康复科、心理科等相应科室进行治疗。

1、就诊时可提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、可能会进行比较全面的体格检查，建议穿着便于检查的衣物、鞋袜。

3、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

4、近期若服用一些药物来缓解症状，可携带药盒。

5、可安排家属陪同就医。

6、家长可提前准备想要咨询的问题清单。

1、什么时候察觉到异常的？症状出现的时间？

2、患儿平时生长发育情况如何？

3、患者平时营养情况如何？

4、是否存在智力方面问题？学习是否有困难？在互动或社交场合中表现如何？

5、是否存在其它先天畸形？

6、之前是否检查过？做过哪些检查？

7、之前治疗过么？做过哪些治疗？

8、家里有人有类似情况吗？

1、我或我孩子的病是什么原因造成的？

2、我或我孩子需要做哪些检查？

3、我或我孩子的情况严重吗？能治好吗？

4、我或我孩子需要如何治疗呢？是吃药吗？

5、我或我孩子治疗的风险大吗？

6、我或我孩子的病会复发吗？

7、如果住院的话，需要住院治疗多久？

8、我或我孩子需要做手术吗？

9、这个病会遗传吗？

10、平时需要注意什么？

11、需要复查吗？多久复查一次？

当患者出现希腊武士头盔面容、生长发育迟缓、癫痫发作、语言障碍时，需及时就医。医生会对患者进行体格检查，以及血常规、血生化、染色体检查、X线、超声、CT、MRI、脑电图、行为和认知评估、听力和视力测试等检查。

1、视诊

医生通过视诊，可以初步判断患者有无生长发育迟缓、特殊面容、骨骼畸形、牙齿缺失、皮肤改变等。

2、触诊

医生通过触诊，可以评估患者有无肝脾肿大、淋巴结肿大、隐睾等。

3、叩诊和听诊

医生通过叩诊和听诊，可以判断患者有无心脏杂音、呼吸音异常、肠鸣音亢进等。

4、神经系统检查

医生通过神经系统检查，可以对患者认知、智力、语言、运动等神经发育进行多方面评估。

1、血常规

可用于评估患者有无感染、贫血。

2、血生化

可评估患者的肝肾功能、代谢状态。

3、染色体检查

对于产前以及产后怀疑本病时，均应进行染色体检查，包括高分辨核型分析、荧光原位杂交、微卫星探测等，可明确诊断。

1、脑电图

可以判断患者是否存在癫痫放电活动。

2、行为和认知评估

评估患者的行为、社交、语言和认知功能，以确定患者的发育状况。

3、听力和视力测试

由于WHS可能影响听力和视力，所以这些测试也是必要的。

1、X线检查

患者应常规进行胸部X线及骨骼X线检查，可评估患者有无肺部感染以及骨骼畸形。

2、超声

（1）孕期超声

患者在孕中晚期可出现明显宫内生长受限，提示本病可能。

（2）心脏超声

用于评估患者有无先天性心脏病。

（3）腹部超声

可判断患者有无泌尿生殖系统畸形。

3、头部CT、MRI

可以观察患者大脑结构是否存在发育异常，比如脑室扩大、颅骨发育不全等。

医生根据患者出现希腊武士头盔面容、生长发育迟缓、癫痫发作、生长发育迟缓、语言障碍等症状，结合病史、家族史、体格检查，以及染色体检查、超声、CT等检查结果即可明确诊断。

本病尚无法根治，患者临床表现复杂，故应由小儿科、神经科、耳鼻喉科、骨科、营养科、康复科、心理科等多学科参与诊疗，根据不同患者的表型特征，针对相关问题进行有效干预。例如，早期积极控制癫痫、治疗先天性心脏病、控制反复感染、解决喂养困难、改善生长受限、矫正骨骼畸形等；后期可给予生长激素替代治疗以及康复治疗等，以改善大运动、语言及社会技能。

1、对于喂养困难的儿童患者，应在专业医护团队指导下，采取口运动治疗，并给予有针对性进食训练，以改善喂养困难症状，有利于生长发育。

2、对于发育迟缓的患者，应在病情稳定后，积极采取康复治疗，包括运动疗法、作业疗法、水疗、感觉统合训练、言语认知训练、应用行为分析等，以改善大运动、语言及社会技能。

1、抗癫痫药物

癫痫是儿童患者面临的主要问题之一。随着年龄增长，绝大多数儿童患者会出现癫痫发作，甚至呈癫痫持续状态，故应积极控制癫痫。目前，对于癫痫的处理尚无统一的治疗方案，苯巴比妥、丙戊酸钠、左乙拉西坦、托吡酯、拉莫三嗪、氯硝西泮等抗癫痫药物均可能起到治疗作用，此外，溴化钠可预防WHS相关的癫痫持续状态。

2、抗生素

控制感染是切断感染与免疫低下恶性循环的一个重要环节。由于本病患者免疫缺陷较为常见，故应积极防治感染，一旦发现感染灶，应根据病原体的特点选择相应的抗菌药物进行治疗。常用的药物有哌拉西林/他唑巴坦、环丙沙星、亚胺培南、头孢噻肟、复方磺胺甲噁唑等。

3、免疫调节剂

对于免疫缺陷者，也可使用丙种球蛋白、左旋咪唑、胸腺素等，有助于改善免疫功能，减少感染的复发及严重程度。

4、生长激素替代疗法

对于身材矮小者，可从4~6岁开始进行重组人生长激素治疗，有助于改善患者的终身高，医生会根据患者生长反应等，调整用药剂量。一般当达到满意身高、骨龄＞13岁或年生长速率＜2cm/年时，可以终止生长激素治疗。

苯巴比妥、丙戊酸钠、左乙拉西坦、托吡酯、拉莫三嗪、氯硝西泮、哌拉西林/他唑巴坦、环丙沙星、亚胺培南、头孢噻肟、复方磺胺甲噁唑、丙种球蛋白、左旋咪唑、胸腺素、重组人生长激素

对于先天性心脏病、骨骼畸形、泌尿系畸形以及其他系统畸形，可通过外科手术进行矫正。例如，完全型房室间隔缺损者，应在出生后3~6个月间进行房室间隔缺损矫治术，以修补房室间隔以及房室瓣成形；严重的脊柱侧凸者，可根据情况采取前路矫形或后路矫形手术；尿道下裂者，可采取显微镜下尿道下裂一期尿道成形术等。

沃夫-贺许宏综合征的治疗周期受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、年龄体质等因素影响，可存在个体差异。

沃夫-贺许宏综合征的治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案、医保政策等有关。

本病的总体预后较差，2岁以内患者病死率相对较高，新生儿窒息、先天畸形、严重感染以及难治性癫痫为常见的死亡原因。2岁后仍存活者，中位寿命超过30岁，均存在严重的智力、认知、语言及运动等多方面障碍。其中，染色体缺失范围、癫痫控制情况、畸形严重程度以及干预的积极程度等，均为影响预后的重要因素，早期积极诊治对于改善预后具有重要意义。

1、本病可导致患者在出生后以及婴幼儿阶段，因新生儿窒息、先天畸形、严重感染以及难治性癫痫等，危及生命。

2、2岁以后仍存活者，均存在严重的智力、认知、语言及运动等多方面障碍，严重影响患者的身心健康、生活质量以及社会适应性。

3、本病为遗传性疾病，存在家族史者有可能遗传给下一代。

本病无法自愈，需早期积极治疗。

本病无法根治，早期积极治疗有助于改善预后，提高生活质量。

2岁以内的病死率较高（最高21%），2岁以后仍存活者中位寿命超过30岁。

本病为一种复杂的遗传性疾病，会对患者的生活带来诸多挑战。因此，照顾一个WHS患者需要全面的关心和细致的照料，这不仅包括医学干预，还包括心理护理和日常生活管理等。

家属应注意患者的心理护理，为患者提供一个积极、快乐的环境，增强其自我价值感。家属应与专业医生进行沟通和学习，理解和接受这种病情，学习有效的应对策略。

1、家属应为患者营造舒适、安静、安全的居住环境，避免患者受伤。例如，家中的家具应该尽量避免尖锐边角，地板应该保持干燥避免滑倒等。

2、可以在康复师的建议下，为患者提供适当的体育活动，以保持身体健康，提高肌肉力量和协调性。

3、对于学龄期患者，应尽可能参与学习和社交活动，提高社交技能，增强自我独立能力。

4、免疫低下者，应做好防护，注意卫生，加强保暖，避免感染。

患者应定期随访观察，包括身体发育、血生化指标、骨龄、骨密度、营养状况、神经精神状态、青春期发育等。

遵医嘱定期复诊。

WHS患者在不同的生长阶段需要采取不同的饮食管理，以满足日常的营养需求，帮助减轻状，以及促进生长发育。

1、婴幼儿期

乳母或婴儿配方奶是婴儿主要的营养来源。由于一些WHS婴儿可能存在吞咽困难，所以可能需要一些特殊的喂养技术或设备（比如使用特殊的奶瓶或奶嘴）。

2、儿童期

提供平衡的饮食，包括全谷物、蔬菜、水果、蛋白质和健康的脂肪。对于有吞咽困难的儿童，可能需要继续将食物切割成小块或纯化。

3、成人期

饮食应保持平衡，同时注意摄入足够的纤维，以帮助消化。保持适当的体重，避免肥胖。

尽量避免含有过多糖分和加工食品，以减少肥胖和其他健康问题的风险。

本病为遗传性疾病，尚无有效预防措施，对于高危孕妇或已生育过WHS患儿者，应进行遗传咨询及产前诊断，确诊后及时终止妊娠，以减少患病儿的出生。