达罗他胺片

本品主要成分为达罗他胺。

本品为白色或类白色椭圆形薄膜衣片，一面凹刻“300”字样，另一面凹刻“BAYER”字样。

本品适用于治疗有高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）成年患者。

1、给药方案：推荐剂量为达罗他胺600mg（两片300mg薄膜衣片），每日两次，口服，相当于日总剂量为1200mg。本品应整片吞下与食物同服。服用达罗他胺的患者还应同时接受促性腺激素释放激素（GnRH）类似物治疗，或已经接受过双侧睾丸切除术。如果漏服一次达罗他胺，则应在患者下次计划给药之前记起时立即服用。患者不可同时服用两次剂量以弥补漏服的剂量。

2、剂量调整：如果患者出现≥3级毒性或不可耐受的不良反应，应暂停给药或将剂量降至300mg每日两次，直至症状改善。之后治疗可恢复至原推荐剂量，即600mg每日两次。

不建议剂量降低至300mg每日两次以下。最大有效日剂量为推荐剂量600mg每日两次。

3、特殊人群用药：

（1）肾功能损害：轻度或中度肾损害患者无需调整剂量。对于重度肾损害患者（eGFR15至29mL/min/1.73 m²），推荐的起始剂量为300mg，每日两次。尚未在接受透析（eGFR<15 mL/min/1.73 m²）的晚期肾病患者中进行研究。

（2）肝功能损害：轻度肝损害（Child-Pugh A）患者无需调整剂量。对于中度肝损害患者（Child-Pugh B），推荐的起始剂量为300mg，每日两次。本品尚未在重度肝损害患者（Child-Pugh C）中进行研究。

300mg。

30℃以下，密封保存。

进口药品注册标准JX20210005。

由于临床试验是在各种不同条件下进行的，在一种药物临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物临床试验中的发生率进行比较，也可能无法反映实践中观察到的发生率。

ARAMIS是一项在非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）患者中进行的随机（2：1）、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究。在本研究中，患者接受600mg剂量的达罗他胺或安慰剂，每日两次。在ARAMIS研究中，所有患者均接受了促性腺激素释放激素（GnRH）类似物合并治疗或双侧睾丸切除术。接受达罗他胺治疗的患者的中位暴露持续时间为14.8个月（范围：0至44.3个月)。

总体而言，在接受达罗他胺治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者中，严重不良事件发生率分别为25%和20%。在接受达罗他胺治疗的患者中，发生率≥1%的严重不良事件包括尿潴留、感染性肺炎（pneumonia）和血尿。总体而言，在接受达罗他胺治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者中，分别有3.9%和3.2%的患者死于不良事件，其中达罗他胺组包括死亡（0.4%）、心力衰竭（0.3% )、心脏停搏（0.2%）、全身状况恶化（0.2%）和肺栓塞（0.2% ）。

在接受达罗他胺或安慰剂治疗的患者中，9%的患者因不良事件而永久停药。在接受达罗他胺治疗的患者中，需要永久停药的最常见不良事件包括心力衰竭（0.4%）和死亡（0.4%）。

在接受达罗他胺治疗的患者中，13%的患者因不良事件而暂停给药。在接受达罗他胺治疗的患者中，需要暂停给药的最常见不良事件包括高血压（0.6%）、腹泻（0.5%）和感染性肺炎（0.5%）。

在接受达罗他胺治疗的患者中，6%的患者因不良事件导致剂量降低。在接受达罗他胺治疗的患者中，需要降低剂量的最常见不良事件包括疲乏（0.7%）、高血压（0.3%）和恶心（0.3%）。

1、对本品活性成分或任何辅料发生超敏反应。

2、妊娠期或计划怀孕的女性。

1、其它药品对达罗他胺的影响：

（1）CYP3A4和P-gp诱导剂：达罗他胺是CYP3A4和P糖蛋白（P-gp)的底物。不推荐在达罗他胺治疗期间使用强效和中效CYP3A4诱导剂和P-gp诱导剂（例如卡马西平、苯巴比妥、圣约翰草、苯妥英和利福平），除非没有其他治疗选择。应考虑选择不具有诱导CYP3A4或P-gp或诱导CYP3A4或P-gp潜力较弱的替代合并用药。

利福平（600mg)（一种强效CYP3A4和P-gp诱导剂）重复给药联合达罗他胺（600mg）单次用药（与食物同服），导致达罗他胺的平均暴露量（AUC_0-72）减少72%，C_max减少52%。

（2）CYP3A4、P-gp和BCRP抑制剂：

达罗他胺是CYP3A4、P-gp和乳腺癌耐药蛋白（BCRP ）的底物。在CYP3A4、P-gp或BCRP抑制剂给药的情况下，预期不会发生临床相关的药物相互作用。达罗他胺可与CYP3A4、P-gp或BCRP抑制剂同时给药。达罗他胺与P-gp和强效CYP3A4抑制剂联合给药会使达罗他胺的暴露量升高，这可能增加达罗他胺不良反应的风险。建议更频繁地监测患者的达罗他胺不良反应，并根据需要调整达罗他胺剂量。

伊曲康唑（一种强效CYP3A4、P-gp和BCRP抑制剂）给药（第1天200mg每日两次，随后7天每日一次）联合达罗他胺单次用药（第5天600mg与食物同服）导致达罗他胺的平均暴露量(AUC_0-72）增至1.7倍，C_max增至1.4倍。

（3）UGT1A9抑制剂：

达罗他胺是UGT1A9的底物。在UGT1A9抑制剂给药的情况下，预期不会出现临床相关的药物相互作用。达罗他胺可与UGT1A9抑制剂同时给药。群体药代动力学分析显示，UGT1A9抑制剂与达罗他胺联合给药导致达罗他胺的暴露量（AUC_0-72）增至1.2倍。

2、达罗他胺对其它药品的影响：

（1）BCRP、OATP1B1和OATP1B3底物：

达罗他胺是乳腺癌耐药蛋白（BCRP）和有机阴离子转运多肽（OATP）1B1及1B3的抑制剂。应避免与瑞舒伐他汀联合给药，除非没有其他治疗选择。应考虑选择抑制BCRP、OATP1B1和OATP1B3潜力较弱的替代合并用药。在瑞舒伐他汀（5mg）单次给药前接受达罗他胺（600mg，每日两次，持续5天）与食物同服给药导致瑞舒伐他汀的平均暴露量(AUC）和C_max增至约5倍。

应尽可能避免达罗他胺与其他BCRP底物联合给药。与达罗他胺联合给药可能会增加其他合并BCRP、OATP1B1和OATP1B3底物（例如甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀）的血浆浓度。因此，建议监测患者的BCRP、OATP1B1和OATP1B3底物的不良反应。另外，当与达罗他胺联合给药时，应遵循这些底物产品信息中的相关建议。

（2）P-gp底物：

在P-gp底物给药的情况下，预期不会发生临床相关的药物相互作用。达罗他胺可与P-gp底物（例如地高辛、维拉帕米或硝苯地平）联合给药。达罗他胺与敏感性P-gp底物达比加群酯联合给药未显示达比加群的暴露量（AUC和C_max）增加。

（3）CYP3A4底物：

达罗他胺是CYP3A4的弱效诱导剂。在CYP底物给药的情况下，预期不会发生临床相关的药物相互作用。达罗他胺可与CYP底物（例如华法林、L-甲状腺素、奥美拉唑）同时给药。

在敏感CYP3A4底物咪达唑仑（1mg ）单次用药前接受达罗他胺（600mg，每日两次，持续9天）与食物同服给药，咪达唑仑的平均暴露量（AUC）和C_max分别降低29%和32%。

在临床相关浓度下，达罗他胺在体外不抑制选定的CYP底物的代谢。

（4）延长QT间期的药品：

由于雄激素剥夺治疗可能延长QT间期，因此应仔细评价已知可延长QT间期的药物或能够诱导尖端扭转型室速药物的相关联合给药。这些药物包括IA类（例如，奎尼丁、丙吡胺）或Ⅲ类（例如，胺碘酮、索他洛尔、多非利特、伊布利特）抗心律失常药物、美沙酮、莫西沙星和抗精神病药物（例如氟哌啶醇)。

1、近期心血管疾病：临床研究排除了过去6个月内发生过有临床意义的心血管疾病的患者，包括卒中、心肌梗死、重度/不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路术和症状性充血性心力衰竭。因此达罗他胺在这些患者中的安全性尚未确定。对于患有临床意义的心血管疾病患者开具达罗他胺时，则应根据现有的治疗原则对上述症状进行治疗。

2、与其他药品联合用药：

（1）在达罗他胺治疗期间使用强效CYP3A4和P-gp诱导剂可能降低达罗他胺的血浆浓度，不推荐使用，除非没有其他治疗选择。应考虑选择诱导CYP3A4或P-gp潜力较弱的替代药物。

（2）与达罗他胺联合给药可能会增加BCRP、OATP1B1和OATP1B3底物的血浆浓度，因此应监测患者是否出现这些底物的不良反应。应避免与瑞舒伐他汀联合给药，除非没有其他治疗选择。

3、雄激素剥夺治疗可能延长QT间期：对于有QT间期延长风险因素的患者和接受可能延长QT间期的联合给药的患者，医生应在使用雄激素剥夺治疗和达罗他胺联合给药前评估获益-风险比，包括尖端扭转型室速的可能性。