卢马卡夫特-伊伐卡夫特

本品主要成分为卢马卡夫特、伊伐卡夫特。

本品一般为片剂。

1、本品适用于12岁及以上携带F508del突变纯合子的囊性纤维化患者。若患者基因型未知，必须采用FDA批准的CF突变试验检测CFTR两个等位基因是否存在F508del突变。

2、F508del突变纯合子以外患者使用本品的有效性和安全性尚未确定。

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。

片剂：

1、12岁及以上者口服，2片/次，每12小时给一次药，与含有适量脂肪的食物同服。这些食物包括蛋类、花生酱、奶酪披萨、全脂乳制品（如全脂奶、酸奶）。

2、肝功能不全患者的剂量调整：轻度肝功能受损者不必调整剂量（ Child-Pugh A）：中度肝功能受损者（ Child-Pugh B）建议剂量调整为早晨2片，晚上1片（一日剂量卢马卡托600毫克，伊伐卡夫特375毫克）。

3、同时服用CYP3A抑制剂者剂量调整：已经服用卢马卡夫特-伊伐卡夫特者开始使用CYP3A抑制剂时不必调整剂量。但当服用强效CYP3A抑制剂（如伊曲康唑）者开始使用卢马卡夫特-伊伐卡夫特时，治疗第1周，将本品剂量减至一日1片（一日剂量卢马卡托200毫克，伊伐卡夫特125毫克），之后仍按推荐的日剂量服用。本品与强效CYP3A抑制剂同用过程中，如果中断本品治疗时间超过1周，重新开始服用后第1周，同样应将本品剂量减至一日1片，以后按推荐的日剂量服用。

片剂：含卢马卡夫特200mg和伊伐卡夫特125mg。

贮于20-25℃，短程携带允许15-30℃。

1、发生率<1%的严重不良反应包括肺炎、咯血、咳嗽、血肌酸磷酸激酶增加和转氨酶升高。

2、发生率≥5%且高于安慰剂的不良反应包括呼吸困难、鼻咽炎、恶心、腹泻、上呼吸道感染、疲乏、呼吸异常、血肌酸磷酸激酶升高、皮疹、胃肠胀气、鼻漏、流感。

1、晚期肝病患者应仔细权衡利弊，慎用本品。如确需使用本品，开始治疗后应密切监测且需降低剂量。

2、动物实验未观察到致畸性和对胚胎发育有不良影响，尚无妊娠期妇女使用的安全性资料。

3、卢马卡夫特或伊伐卡夫特均可排泄至哺乳大鼠乳汁中，两者是否经人乳汁排泌、对产乳及婴儿影响均尚不清楚。临床若需使用，应慎重权衡利弊。

4、12岁以下儿童使用本品的安全性和有效性尚未确立。

5、临床研究未包括适当数量的老年人，≥65岁老年人使用本品与年轻人相比是否存在差异尚不清楚。

6、尚未进行轻、中、重度肾功能不全患者或终末期肾病患者使用本品的相关研究。轻、中度肾功能受损者不必调整剂量。重度肾功能不全（Ccr≤30ml/min）或终末期肾病者慎用本品。

7、尚未进行器官移植患者使用本品的临床研究，但鉴于可能存在的药物相互作用，这些患者不推荐使用本品。

1、可能影响本品的药物：

（1）本品与强效CYP3A抑制剂伊曲康唑同用，卢马卡夫特的暴露量不受影响，但伊伐卡夫特暴露量增加4.3倍。由于卢马卡夫特对CYP3A的诱导作用，稳态时伊伐卡夫特的暴露量预计不会超出单用伊伐卡夫特（伊伐卡夫特单药治疗的批准剂量：150mg，每12h）时的暴露量。因此，当服用本品的患者开始使用CYP3A抑制剂时不必调整剂量。不过，使用强效CYP3A抑制剂者若开始使用本品，考虑到卢马卡夫特的诱导效应，治疗第1周，应将本品剂量减至一日1片（一日剂量卢马卡夫特200mg，伊伐卡夫特125mg），之后仍按推荐的日剂量服用。强效CYP3A抑制剂包括酮康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、伏立康唑、泰利霉素和克拉霉素等。本品与中效或弱效CYP3A抑制剂同用时不必调整剂量。

（2）本品与强效CYP3A诱导剂利福平同用，对卢马卡夫特的暴露量影响很小，但可使伊伐卡夫特暴露量（AUC）降低57%。这可能会降低本品的有效性。因此，不建议本品与强效CYP3A诱导剂共用，如利福平、利福布丁、苯巴比妥、卡马西平、苯妥英和贯叶连翘等。本品与中或弱CYP3A诱导剂同用时不必调整剂量。

2、本品对其他药物的影响：

（1）卢马卡夫特为强效CYP3A诱导剂，伊伐卡夫特为CYP3A敏感底物，二者同用，会使伊伐卡夫特暴露量降低约80%。本品与CYP3A底物同用时可能降低后者的暴露量，有可能会降低这些药品的治疗作用。因此，不建议本品与CYP3A敏感底物或治疗窗窄的CYP3A底物合用。如苯二氮卓类：咪达唑仑、三唑仑（考虑选择这些苯二氮卓类药物的替代品），免疫抑制剂：环孢素、依维莫司、西罗莫司和他克莫司。

（2）体外研究表明，卢马卡夫特对CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19有诱导作用，对CYP2C8和CYP2C9有抑制作用；伊伐卡夫特对CYP2C9可能有抑制作用。因此，本品与CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19底物合用可能会改变这些底物的暴露量。

（3）体外研究显示卢马卡夫特可抑制P-gp，使孕烷X受体（PXR）活化，同时具有抑制和诱导P-gp两方面的潜能。此外，一项伊伐卡夫特单药治疗的临床研究表明，伊伐卡夫特为P-gp的弱抑制剂。因此，本品与P-gp底物合用可能改变后者的暴露量。合用时应监测地高辛的血药浓度，滴定地高辛剂量以获得所需的疗效。

（4）本品可减少孟鲁司特的暴露量，从而降低其疗效。二者合用时建议采用适当的临床监测面不必调整孟鲁司特的剂量。本品可降低泼尼松和甲泼尼龙的暴露量和疗效，合用时糖皮质激素可能需要较高的剂量以获得所需的疗效。

（5）克拉霉素、红霉素、泰利霉素与本品合用时，可使前三者的暴露量减少，从而会影响这些抗生素的疗效。考虑用其他抗生素代替，如环丙沙星、阿奇霉素或左氧氟沙星。

（6）本品可降低伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑和伏立康唑的暴露量和有效性。不建议本品与这些抗真菌药合用。如果必须合用这些抗真菌药，应密切监测患者是否爆发真菌感染。可考虑使用氟康唑替代。

（7）本品可降低布洛芬的暴露量和有效性。可能需要较高剂量的布洛芬以获得所需的疗效。

（8）本品可降低西酞普兰、艾司西酞普兰和舍曲林的暴露量和有效性。这些抗抑郁药可能需要较高剂量以获得所需的疗效。

（9）本品可降低激素类避孕药的暴露量和有效性。当与本品同用时，激素类避孕药，包括口服、注射、透皮和植入，均无法达到有效避孕。同用可增加月经异常事件发生率，除非获益超过风险，否则避免合用。

（10）本品可降低瑞格列奈的暴露量和有效性，可能会改变磺脲类降糖药的暴露量，可能需要调整剂量以获得所需的疗效。使用二甲双胍时不建议调整剂量。

（11）本品可降低质子泵抑制剂（如奥美拉唑、埃索美拉唑和兰索拉唑）的暴露量和有效性，可能会改变雷尼替丁的暴露量，可能需要调整剂量以获得所需的疗效。使用碳酸钙不建议调整剂量。

（12）本品会改变华法林的暴露量，合用时需监测国际标准化比值（INR）。

3、本品与以下药物合用时不必调整剂量如阿奇霉素、氨曲南、布地奈德、头孢他啶、西替利嗪、环丙沙星、黏菌素、多黏菌素、阿法链道酶、氟替卡松、异丙托溴铵、左氧氟沙星、胰酶、胰脂肪酶、沙丁胺醇、沙美特罗、磺胺甲嗯唑-甲氧苄啶、噻托溴铵和妥布霉素等。根据代谢和消除途径，预计本品不影响这些药物的暴露量。

1、本品有可能引起转氨酶升高，个别还可能伴随总胆红素升高。建议用药前检查ALT、AST和胆红素，使用本品治疗第一年每3月检查1次，以后每年检查1次。对有ALT、AST或胆红素升高史的患者，检查更应频繁。如患者出现ALT、 AST或胆红素升高，应密切监测直至恢复正常。若ALT或AST>5×ULN，或者ALT或AST>3×ULN且胆红素>2×ULN，应停用本品。恢复正常后，如需重新开始治疗应仔细权衡利弊。

2、与安慰剂相比，本品导致呼吸系统不良反应（如胸部不适、呼吸困难和呼吸异常）更常见。预测FEV1（ ppFEV1）<40患者使用本品的临床经验有限，建议这些患者使用本品治疗期间密切监测。

3、使用本品治疗有可能导致血压升高，用药期间应定期监测血压。

4、曾有儿童患者使用伊伐卡夫特（本品成分之一）发生非先天性晶体浑浊的报道。虽然有些病例还存在其他风险因素（如使用糖皮质激素和射线暴露），但伊伐卡夫特的风险尚不能排除。因此，建议儿童患者开始使用本品时应进行眼科检查和随访。

5、由于本品与激素类避孕药存在相互作用，建议患者采取其他方式避孕。

6、本品与富含脂肪的食物同服时吸收更佳，标准的CF饮食可较好地满足此需求。

7、若漏服本品，时间未超过6h，可立即补服1次剂量；如时间超过6h，则不必补服，按下次计划给药时间服用即可。漏服后切不可加倍服用。

8、本品过量尚无特异性解毒剂，过量一般采取对症支持治疗。