纳武利尤单抗注射液

本品主要成分为纳武利尤单抗（Nivolumab），一种针对程序性死亡1（PD-1）受体的人源化单克隆抗体（IgG4 亚型）。

本品为澄清至乳光，无色至淡黄色液体，可能存在少量（极少）颗粒。

1、非小细胞肺癌（NSCLC）：本品单药适用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

2、头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）：本品单药适用于治疗接受含铂类方案治疗期间或之后出现疾病进展且肿瘤 PD-L1 表达阳性（定义为表达 PD-L1 的肿瘤细胞≥1%）的复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）患者。

1、患者选择：头颈部鳞状细胞癌患者使用本品前，必须获得经充分验证的检测方法证实的PD-L1阳性评估结果。

2、推荐剂量：本品推荐剂量为3mg/kg或240mg固定剂量，静脉注射每2周一次，直至出现疾病进展或产生不可接受的毒性。具体详见说明书。

（1）40mg/4ml（10mg/ml）。

（2）100mg/10ml（10mg/ml）。

1、未开封：2-8℃避光贮存，不可冷冻。

2、开封后：按照微生物学观点，药品一旦开封应立即进行输注或稀释输注。

3、配制后：溶液按照微生物学观点应立即使用药品。如果配制后的溶液不能立即使用，本品稳定性研究表明，2-8ºC避光可保存24小时，20-25°C室内光照下最多保存8小时（8小时包括给药时间）。

进口药品注册标准JS20170003。

1、安全性特征总结：

在不同肿瘤类型汇总数据集中（纳武利尤单抗3mg/kg单药治疗，n=2950，包括黑色素瘤、鳞状和非鳞状NSCLC、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌和胃/胃食管连接部腺癌），最常见的不良反应（≥10%）为疲劳（28%）、皮疹（16%）、瘙痒（13%）、腹泻（12%）、中性粒细胞减少（12%）和恶心（11%）。大多数不良反应为轻至中度（1级或2级）。NSCLC患者至少24个月随访未发现新的安全性信号。

2、不良反应汇总表：

纳武利尤单抗单药治疗患者（n=2950）汇总数据集中报告的不良反应参见说明书表格。

3、纳武利尤单抗单药治疗临床试验中的不良反应：

（1）感染及侵染：

常见：上呼吸道感染。

偶见：肺炎、支气管炎。

（2）良性、恶性及性质不明的肿瘤（包括囊状和息肉状）：

罕见：组织细胞坏死性淋巴结炎（Kikuchi淋巴结炎）。

（3）血液及淋巴系统疾病：

十分常见：中性粒细胞减少。

偶见：嗜酸性粒细胞增多。

（4）免疫系统疾病：

常见：输液相关反应、超敏反应。

罕见：过敏反应。

（5）内分泌疾病：

常见：甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进。

偶见：肾上腺机能不全、垂体功能减退、垂体炎、糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、甲状腺炎。

（6）代谢及营养类疾病：

常见：食欲下降。

偶见：脱水、代谢性酸中毒。

（7）肝胆系统疾病：

偶见：肝炎。

罕见：胆汁淤积。

（8）神经系统疾病：

常见：周围神经病变、头痛、头晕。

偶见：多发性神经病变、自身免疫性神经病变（包括面部和外展神经麻痹）。

罕见：格林-巴利综合征（Guillain-Barré syndrome）、脱髓鞘、肌无力综合征、脑炎。

（9）眼科疾病：

偶见：葡萄膜炎、视力模糊、干眼。

（10）心脏疾病：

偶见：心动过速。

罕见：心律失常（包括室性心律失常）、心肌炎 、房颤。

（11）血管疾病：

常见：高血压。

罕见：脉管炎。

（12）呼吸系统、胸及纵膈疾病

常见：肺炎、呼吸困难、咳嗽。

偶见：胸腔积液。

罕见：肺浸润。

（13）胃肠系统疾病：

十分常见：腹泻、恶心。

常见：结肠炎、口腔炎、呕吐、腹痛、便秘、口干。

偶见：胰腺炎、胃炎。

罕见：十二指肠溃疡。

（14）皮肤及皮下组织类疾病：

十分常见：皮疹、瘙痒。

常见：白癜风、皮肤干燥、红斑、脱发。

偶见：多形性红斑、银屑病、酒糟鼻、荨麻疹。

罕见：中毒性表皮坏死松解症 (TEN）、史蒂文斯-约翰逊综合征（Stevens-Johnson syndrome）。

（15）肌肉骨骼及结缔组织疾病：

常见：肌肉骨骼痛、关节痛。

偶见：风湿性多肌痛、关节炎。

罕见：肌痛、肌炎（包括多发性肌炎）、横纹肌溶解 、干燥综合征（Sjogren’s syndrome）。

（16）肾脏及泌尿系统疾病：

偶见：肾小管间质性肾炎、肾功能衰竭（包括急性肾损伤）。

（17）全身性疾病及给药部位各种反应：

十分常见：疲乏。

常见：发热、水肿（包括外周性水肿）。

偶见：疼痛、胸痛。

（18）各类检查：

常见：体重下降。

对活性成份或任何辅料存在超敏反应的患者禁用。

1、纳武利尤单抗是一种人单克隆抗体，尚未进行药代动力学相互作用研究。因单克隆抗体不经细胞色素P450（CYP）酶或其他药物代谢酶代谢，因此，合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响纳武利尤单抗的药代动力学。

2、其他相互作用形式：

全身性免疫抑制：因可能干扰药效学活性，应避免在基线开始纳武利尤单抗治疗前使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂。不过，为了治疗免疫相关性不良反应，可在开始纳武利尤单抗治疗后使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂。初步结果显示，纳武利尤单抗治疗开始后应用全身性免疫抑制治疗不会影响纳武利尤单抗疗效。

1、纳武利尤单抗可引起免疫相关性不良反应。应持续进行患者监测（至少至末次给药后5个月），因为不良反应可能在纳武利尤单抗治疗期间或纳武利尤单抗治疗停止后的任何时间发生。

2、对于疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，应暂停纳武利尤单抗治疗并给予皮质类固醇。若使用皮质类固醇免疫抑制疗法治疗不良反应，症状改善后，需至少1个月的时间逐渐减量至停药。快速减量可能引起不良反应恶化或复发。如果虽使用了皮质类固醇但仍恶化或无改善，则应增加非皮质类固醇性免疫抑制治疗。

3、在患者接受免疫抑制剂量的皮质类固醇或其他免疫抑制治疗期间，不可重新使用纳武利尤单抗治疗。在接受免疫抑制治疗的患者中，应使用预防性抗生素预防机会性感染。

4、若出现任何重度、复发的免疫相关性不良反应以及任何危及生命的免疫相关性不良反应，必须永久停止纳武利尤单抗治疗。

5、免疫相关性肺炎：

（1）已经在纳武利尤单抗治疗中观察到了重度肺炎或间质性肺病，包括致死病例。应监测患者是否有肺炎症状和体征，如放射学改变（例如，局部毛玻璃样混浊、斑块样浸润）、呼吸困难和缺氧。应排除感染和疾病相关性病因。

（2）对于3级或4级肺炎，必须永久停止纳武利尤单抗治疗，应按照2-4mg/kg/天甲泼尼龙当量开始皮质类固醇治疗。

（3）对于2级（症状性）肺炎，应暂停纳武利尤单抗治疗，按照1mg/kg/天甲泼尼龙当量开始皮质类固醇治疗。一旦病情改善，可在皮质类固醇减量后重新开始纳武利尤单抗治疗。如果虽给予皮质类固醇但病情恶化或无改善，则应将皮质类固醇剂量增加至2-4mg/kg/天甲泼尼龙当量，并必须永久停止纳武利尤单抗治疗。

6、免疫相关性结肠炎：

（1）已经在纳武利尤单抗治疗中观察到重度腹泻或结肠炎。应监测患者是否有腹泻和其他结肠炎症状，如腹痛和粘液便或血样便。应排除感染和疾病相关性病因。

（2）对于4级腹泻或结肠炎，必须永久停止纳武利尤单抗治疗，按照1-2mg/kg/天甲泼尼龙当量开始皮质类固醇治疗。

（3）对于3级腹泻或结肠炎，应暂停纳武利尤单抗治疗，按照1-2mg/kg/天甲泼尼龙当量开始皮质类固醇治疗。一旦病情改善，可在皮质类固醇减量后重新开始纳武利尤单抗治疗。如果虽给予皮质类固醇但病情恶化或无改善，必须永久停止纳武利尤单抗治疗。

（4）对于2级腹泻或结肠炎，应暂停纳武利尤单抗治疗。若有持续腹泻或结肠炎，应按照0.5-1mg/kg/天甲泼尼龙当量开始皮质类固醇治疗。一旦病情改善，可在皮质类固醇减量（若需要）后重新开始纳武利尤单抗治疗。如果虽给予皮质类固醇但病情恶化或无改善，则应将皮质类固醇剂量增加至1-2mg/kg/天甲泼尼龙当量，并必须永久停止纳武利尤单抗治疗。

7、免疫相关性肝炎：

（1）已经在纳武利尤单抗治疗中观察到重度肝炎。应监测患者是否有肝炎的症状和体征，如转氨酶和总胆红素升高。应排除感染和疾病相关性病因。

（2）对于3级或4级转氨酶或总胆红素升高，必须永久停止纳武利尤单抗治疗，应按照1-2mg/kg/天甲泼尼龙当量开始皮质类固醇治疗。

（3）对于2级转氨酶或总胆红素升高，应暂停纳武利尤单抗治疗。若该类实验室数值持续升高，应按照0.5-1mg/kg/天甲泼尼龙当量给予皮质类固醇治疗。一旦病情改善，可在皮质类固醇减量（若需要）后重新开始纳武利尤单抗治疗。如果虽给予皮质类固醇但病情恶化或无改善，则应将皮质类固醇剂量增加至1-2mg/kg/天甲泼尼龙当量，并必须永久停止纳武利尤单抗治疗。

（4）在一项晚期肝细胞癌研究中有262名患者接受了纳武利尤单抗治疗，其中23%感染HCV，25%感染HBV。慢性HBV感染患者需要同时应用有效的抗病毒治疗以维持病毒载量<100IU/ml。根据这些数据，给予HCV或有效抗病毒治疗的HBV感染患者应用纳武利尤单抗治疗的安全性特征与非感染患者相似。

8、免疫相关性肾炎或肾功能障碍：

（1）已经在纳武利尤单抗治疗中观察到重度肾炎或肾功能障碍。应监测患者是否有肾炎和肾功能障碍的症状和体征。多数无症状患者出现血清肌酐升高。应排除疾病相关性病因。

（2）对于4级血清肌酐升高，必须永久停止纳武利尤单抗治疗，并按照1-2mg/kg/天甲泼尼龙当量开始皮质类固醇治疗。

（3）对于2级或3级血清肌酐升高，应暂停纳武利尤单抗治疗，按照0.5-1mg/kg/天甲泼尼龙当量给予皮质类固醇治疗。一旦病情改善，可在皮质类固醇减量后重新开始纳武利尤单抗治疗。如果虽给予皮质类固醇但病情恶化或无改善，则应将皮质类固醇剂量增加至1-2mg/kg/天甲泼尼龙当量，并必须永久停止纳武利尤单抗治疗。

9、免疫相关性内分泌疾病：

（1）已经在纳武利尤单抗治疗中观察到重度内分泌病，包括甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、肾上腺功能不全（包括继发性肾上腺皮质功能不全）、垂体炎（包括垂体功能减退）、糖尿病和糖尿病酮症酸中毒（参见【不良反应】）。

（2）应监测患者是否有内分泌病和高血糖的临床症状和体征，以及是否有甲状腺功能改变（治疗开始时、治疗过程中定期以及临床评估提示需要时）。患者可能出现疲劳、头痛、精神状态改变、腹痛、不寻常的排便习惯和低血压，或可能类似于脑转移或基础疾病等其他病因的非特异性症状。除非鉴别到了其他病因，否则应考虑内分泌病的症状和体征具有免疫相关性。

（3）对于有症状性甲状腺功能减退，应暂停纳武利尤单抗治疗，应根据需要开始甲状腺激素替代治疗。对于症状性甲状腺功能亢进，应暂停纳武利尤单抗治疗，并根据需要给予抗甲状腺药物。如果怀疑有甲状腺急性炎症，也应考虑按照1-2mg/kg/天甲泼尼龙当量开始皮质类固醇治疗。一旦病情改善，可在皮质类固醇减量（若需要）后重新开始纳武利尤单抗治疗。应继续监测甲状腺功能，以确保采用适当的激素替代治疗。对于危及生命的甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退，必须永久停止纳武利尤单抗治疗。

（4）对于症状性2级肾上腺功能不全，应暂停纳武利尤单抗治疗，并根据需要开始生理性皮质类固醇替代治疗。对于重度（3级）或危及生命（4级）的肾上腺功能不全，必须永久停止纳武利尤单抗治疗。应继续监测肾上腺功能和激素水平，以确保采用适当的皮质类固醇替代治疗。

（5）对于症状性2级或3级垂体炎，应暂停纳武利尤单抗治疗，并根据需要开始激素替代治疗。如果怀疑有垂体急性炎症，也应考虑按照1-2mg/kg/天甲泼尼龙当量开始皮质类固醇治疗。一旦病情改善，可在皮质类固醇减量（若需要）后重新开始纳武利尤单抗治疗。对于危及生命的（4级）垂体炎，必须永久停止纳武利尤单抗治疗。应继续监测垂体功能和激素水平，以确保采用适当的激素替代治疗。

（6）对于症状性糖尿病，应暂停纳武利尤单抗治疗，并根据需要开始胰岛素替代治疗。应继续监测血糖水平，以确保采用适当的胰岛素替代治疗。但对于危及生命的糖尿病，必须永久停止纳武利尤单抗治疗。

10、免疫相关性皮肤不良反应：

（1）已经在纳武利尤单抗治疗中观察到重度皮疹。若出现3级皮疹，应暂停纳武利尤单抗治疗，若出现4级皮疹，则停用。重度皮疹时，应使用1-2mg/kg/天甲泼尼龙当量给予高剂量皮质类固醇进行治疗。

（2）已经观察到过罕见的史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）病例，其中有些甚至出现死亡结局。如果出现SJS或TEN的症状或体征，应停止纳武利尤单抗治疗，将患者转至专科机构进行评估和治疗。如果患者在纳武利尤单抗使用中出现SJS或TEN，建议永久停用纳武利尤单抗。患者在既往接受其他抗癌免疫激动剂治疗中出现过严重或威胁生命的皮肤不良反应，应谨慎使用纳武利尤单抗。

11、其他免疫相关性不良反应：

（1）在不同剂量、给药方案和肿瘤类型的临床试验中，有小于1%的纳武利尤单抗治疗患者报告了以下免疫相关性不良反应：胰腺炎、葡萄膜炎、脱髓鞘、自身免疫性神经病变（包括面部和外展神经麻痹）、格林-巴利综合征（Guillain-Barrésyndrome）、肌无力综合征、脑炎、胃炎、结节病、十二指肠炎、肌炎、心肌炎和横纹肌溶解症。纳武利尤单抗上市使用后已有伏格特-小柳-原田综合征（Vogt-Koyanagi-Haradasyndrome）的病例报告。

（2）对于疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，应暂停纳武利尤单抗治疗并给予皮质类固醇。一旦病情改善，可在皮质类固醇减量后重新开始纳武利尤单抗治疗。若出现任何复发的重度免疫相关性不良反应及任何危及生命的免疫相关性不良反应，必须永久停止纳武利尤单抗治疗。

（3）使用纳武利尤单抗中已经报告罕见的肌肉毒性（肌炎、心肌炎和横纹肌溶解症），其中一些出现死亡结局。如果患者出现肌肉毒性的症状和体征，应对患者进行密切监测，将患者转至专科部门进行评估并及时治疗。根据肌肉毒性严重程度，应暂停或停止纳武利尤单抗治疗，并开始适当治疗。

（4）上市后接受PD-1抑制剂的患者，报告有实体器官移植排斥反应。接受纳武利尤单抗治疗会增加实体器官移植排斥的风险。在此类患者中应考虑纳武利尤单抗治疗的获益/可能的器官排斥风险。

12、输液反应：

已经在纳武利尤单抗临床试验中观察到重度输液反应（参见【不良反应】）。如果出现重度或危及生命的输液反应，必须停止纳武利尤单抗治疗，给予适当的药物治疗。出现轻或中度输液反应的患者在接受纳武利尤单抗治疗时应给予密切监测，并依照输液反应预防的本地治疗指南预防用药。

13、疾病特异性注意事项：

（1）非小细胞肺癌：基线体质状况评分≥2、有活动性脑转移或自身免疫性疾病、症状性间质性肺病的患者，以及在进入研究前曾接受过全身性免疫抑制剂治疗的患者，排除在NSCLC临床试验之外（参见【药物相互作用】和【临床试验】）。因无相关数据，该类人群应在认真考虑个体可能的获益/风险后慎用纳武利尤单抗。

（2）控制钠摄入的患者：本品每毫升含0.1mmol（或2.5mg）钠。在对控制钠摄入的患者进行治疗时，应考虑这一因素。

（3）对驾驶和操作机器能力的影响：基于药效学特性，纳武利尤单抗不可能会影响驾驶和操作机器的能力。由于可能出现疲劳等不良反应（参见【不良反应】），因此，建议患者在驾驶或操作机器期间慎用本品，直至确定纳武利尤单抗不会对其产生不良影响。

（4）配伍禁忌：在没有进行配伍性研究的情况下，本品不得与其他医药产品混合。本品不应与其它医药产品经相同的静脉通道合并输注。若内包装瓶密封破损或缺失，请勿使用。