盐酸培唑帕尼

本品主要活性成分为盐酸培唑帕尼。

培唑帕尼片：

1、200mg片为粉红色胶囊形薄膜衣片，一面平整，另外一面刻有凹形标志“GSJT”。

2、400mg片为白色胶囊形薄膜衣片，一面平整，另外一面刻有凹形标志“GSUHL”。

本品用于晚期RCC患者的一线治疗，以及曾接受细胞因子治疗的晚期RCC癌患者的治疗。

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。

培唑帕尼片：

本品治疗必须在有抗肿瘤药物应用经验的医师指导下进行。

1、推荐剂量：

培唑帕尼的推荐剂量为800mg，每日一次。如果漏服剂量，且距下次剂量的服用时间不足12小时，则不应补服。

培唑帕尼不应与食物同时服用，餐前至少1小时或餐后至少2小时服用本品。培唑帕尼薄膜衣片应整片用水吞服，请勿掰开或嚼碎。

2、剂量调整：

剂量调整应根据个体耐受情况，按200mg的幅度逐步递增或递减，以控制不良反应。培唑帕尼的剂量不应超过800mg。

3、肾损害：

培唑帕尼及其代谢产物很少经肾脏排泄，肾损害不会对培唑帕尼的药代动力学产生有临床相关性的影响。预计肾损害不会影响培唑帕尼的暴露量，因此，对肌酐清除率大于30ml/分的患者，无需调整剂量。对于肌酐清除率低于30ml/分的患者，建议慎用本品，因为目前尚无培唑帕尼用于这一人群的经验。

4、肝损害：

对于肝损害患者的推荐剂量是基于在不同程度的肝功能不全患者中进行的药代动力学研究。在本品治疗开始前和进行过程中，应对所有患者的肝功能进行检测，以明确是否有肝损害。轻度或中度肝损害患者应慎用培唑帕尼，并且应密切监测耐受性。800mg培唑帕尼每日一次是用于血清肝功能检查轻度异常（定义为胆红素正常但有任何程度的丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高，或者无论ALT的值为多少，胆红素升高（>35%直接胆红素）不超过1.5倍正常值上限（ULN））患者的推荐剂量。对于中度肝损害（定义为无论ALT的值为多少，胆红素升高>1.5-3倍ULN）患者，建议将培唑帕尼的剂量减少至200mg每日一次。由于缺乏重度肝损害（定义为无论ALT的水平如何，总胆红素>3倍正常值上限[ULN]）的患者的用药数据，因此不建议重度肝功能损害患者使用培唑帕尼。有关对发生药物性肝毒性反应的患者进行肝功能监测和剂量调整的信息，见【注意事项】。

培唑帕尼片：200mg；400mg（按培唑帕尼计）。

30°C以下保存。

培唑帕尼片：进口药品注册标准JX20120191。

上市后数据：在培唑帕尼批准后的使用中发现了以下不良反应。这包括自发的病例报告，以及来自针对尚未批准的适应症正在进行的研究、临床药理学研究和探索性研究中的严重不良事件。

1、感染及侵染类疾病：

不常见：感染（伴或不伴中性粒细胞减少；见【注意事项】）。

2、血液及淋巴系统疾病：

不常见：红细胞增多症；罕见：血栓性微血管病（包括血栓性血小板减少性紫癜和溶血性尿毒症综合征）。

3、神经系统疾病：

不常见：可逆性后部脑病综合征（见【注意事项】）。

4、胃肠系统疾病：

常见：肠胃胀气；不常见：胰腺炎。

5、肝胆系统疾病：

常见：γ-谷氨酰转移酶升高。

6、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：

很常见：关节痛；常见：肌肉痉挛。

7、眼部疾病：

不常见：视网膜脱离/撕裂。

8、呼吸、胸及纵膈疾病：

罕见：间质性肺病/肺炎（见【注意事项】）。

对活性成分或任何辅料过敏者禁用。

1、其他药物对培唑帕尼的影响：体外研究表明，培唑帕尼在人肝微粒体的氧化代谢主要由CYP3A4介导，小部分由CYP1A2和CYP2C8介导。因此，CYP3A4的抑制剂和诱导剂可能会改变培唑帕尼的代谢。

（1）CYP3A4，P-gp，BCRP抑制剂：

培唑帕尼是CYP3A4、P-gp和BCRP的底物。与培唑帕尼单独给药（400mg，每日一次，连续7日）相比，培唑帕尼（400mg，每日一次）连续5日与CYP3A4和P-gp的强抑制剂酮康唑（400mg，每日一次）同时给药，导致培唑帕尼的平均AUC_(0-24)和C_max分别增加66%和45%。培唑帕尼800mg单独给药后的C_max和AUC_(0-24)均值范围分别为27.5-58.1µg/ml和48.7-1040µg*h/ml；培唑帕尼400mg与酮康唑400mg联合给药后，培唑帕尼的C_max和AUC_(0-24)均值分别为59.2µg/ml和1300µg*h/ml。上述药代动力学参数比较表明，在使用CYP3A4和Pgp强抑制剂的情况下，将培唑帕尼减量至400mg每日一次，大多数患者的全身暴露量与800mg培唑帕尼每日一次单独给药后观察到的暴露量相似。不过有的患者的培唑帕尼全身暴露量甚至可能会高于800mg培唑帕尼单独给药后的暴露量。

培唑帕尼与CYP3A4家族的强抑制剂（如伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、茚地那韦、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素和伏立康唑）同时给药可能会升高培唑帕尼的血药浓度。西柚汁含有CYP3A4抑制剂，也可能会升高培唑帕尼的血药浓度。

与800mg培唑帕尼单独给药相比，1500mg拉帕替尼（CYP3A4和P-gp的底物和弱抑制剂、BCRP的强抑制剂）与800mg培唑帕尼联合给药可导致培唑帕尼的平均AUC_（0-24）和C_max增加约50％至60％。拉帕替尼对P-gp和/或BCRP的抑制作用很可能导致培唑帕尼的暴露量增加。

培唑帕尼与CYP3A4、P-gp以及BCRP抑制剂（如拉帕替尼）同时给药将导致血浆中培唑帕尼的浓度增加。与P-gp或BCRP的强抑制剂同时给药也可能改变培唑帕尼的暴露量和分布，包括在中枢神经系统（CNS）的分布。应避免本品与CYP3A4的强抑制剂同时使用。对于某种CYP3A4的强抑制剂，如无医学上可接受的替代药物可用，则应在合并给药期间将培唑帕尼的剂量降低至400mg每日一次。如观察到可能与药物相关的不良事件，则应考虑进一步降低给药剂量。

应避免本品与P-gp或BCRP的强抑制剂联合用药，或者建议选择对P-gp或BCRP不具有潜在抑制作用或该作用极小的替代合用药物。

（2）CYP3A4、P-gp，BCRP的诱导剂：

CYP3A4的诱导剂，如利福平，可降低血浆培唑帕尼的浓度。培唑帕尼与P-gp或BCRP的强诱导剂联合用药可能会改变培唑帕尼的暴露量和分布，包括在中枢神经系统中的分布。建议选择不具有酶或转运蛋白诱导作用或该作用极小的替代合用药物。

（3）升高胃内pH值的药物：

培唑帕尼与埃索美拉唑合并用药会使培唑帕尼的生物利用度降低约40%（AUC和C_max），因此应避免培唑帕尼与能升高胃内pH值的药物合并使用。如果医学上必须合并使用质子泵抑制剂（PPI），建议每晚不伴餐服用一次培唑帕尼，同时使用PPI。如果医学上必须合并使用H2受体拮抗剂，应在H2受体拮抗剂给药前至少2小时或给药后至少10小时不伴餐服用培唑帕尼。应在短效抗酸药给药前至少1小时或给药后至少2小时服用培唑帕尼。有关培唑帕尼如何与PPI和H2受体拮抗剂同时给药的建议是基于生理学考虑而提出的。

2、培唑帕尼对其他药物的影响：

在人肝微粒体中进行的体外研究表明，培唑帕尼可抑制CYP酶1A2、3A4、2B6、2C8、2C9、2C19和2E1。体外人PXR检测显示了其对CYP3A4具有潜在诱导作用。培唑帕尼800mg每日一次的临床药理学研究已经证实，培唑帕尼对癌症患者使用咖啡因（CYP1A2的探针底物）、华法林（CYP2C9的探针底物）或奥美拉唑（CYP2C19的探针底物）的药代动力学无临床相关性影响。培唑帕尼导致咪达唑仑（CYP3A4的探针底物）的平均AUC和C_max增加30％左右，而口服右美沙芬（CYP2D6的探针底物）之后尿液中右美沙芬与右啡烷的比值从33％增加至64％。

同时给予培唑帕尼800mg每日1次和紫杉醇80mg/m²（CYP3A4和CYP2C8底物）每周一次，导致紫杉醇的AUC和C_max分别平均增加25％和31％。

根据体外IC50和体内血浆C_max的数值，培唑帕尼代谢物GSK1268992和GSK1268997可能也参与了培唑帕尼对BCRP的净抑制作用。此外，不能排除培唑帕尼在胃肠道中对BCRP和P-gp具有抑制作用。当培唑帕尼与其他口服BCRP和P-gp底物联合给药时需谨慎。

在体外，培唑帕尼抑制人有机阴离子转运多肽（OATP1B1）。不排除培唑帕尼可能会影响OATP1B1底物的药代动力学。

在体外，培唑帕尼是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）的抑制剂。伊立替康的活性代谢物SN-38是OATP1B1和UGT1A1的底物。培唑帕尼（400mg，每日一次）与西妥昔单抗（250mg/m²）和伊立替康（150mg/m²）同时给药可使SN-38的全身暴露量增加约20%。与携带野生型等位基因的受试者相比，培唑帕尼对UGT1A1*28多态性受试者的SN-38的处置影响较大。但UGT1A1基因型并非总能预测培唑帕尼对SN-38处置的影响。培唑帕尼与UGT1A1底物同时给药时需谨慎。

3、培唑帕尼和辛伐他汀合并用药的影响

培唑帕尼和辛伐他汀合并用药会增加ALT升高的发生率。对培唑帕尼临床研究的汇总数据进行meta分析，结果表明在不使用他汀类药物的患者中，有126/895（14%）人报告了ALT>3倍ULN，而合并使用辛伐他汀的患者中有11/41（27%）人（P=0.038）报告了该事件。如果接受辛伐他汀合并用药的患者出现了ALT升高，应按照培唑帕尼剂量指南进行控制，并终止辛伐他汀治疗。此外，因数据不足，无法评估其他他汀类药物和培唑帕尼合并用药对ALT水平的影响，因此当其他他汀类药物和培唑帕尼合并用药时需谨慎。不排除培唑帕尼会影响其他他汀类药物（如阿托伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀）的药代动力学。

1、对肝脏的影响：

在培唑帕尼使用期间，已经报告有肝衰竭（包括死亡）的病例。轻度或中度肝功能损害患者应慎用培唑帕尼，并且应密切监测。培唑帕尼800mg每日一次是用于血清肝功能检查轻度异常（定义为胆红素正常但有任何程度的ALT升高，或者无论ALT的值为多少，胆红素升高不超过1.5倍ULN）患者的推荐剂量。对于中度肝损害（定义为无论ALT的值为多少，胆红素升高>1.5-3倍ULN）的患者，建议将培唑帕尼的剂量减少至200mg每日一次（见【用法用量】和【药代动力学】）。

不建议重度肝损害（定义为无论ALT的水平如何，总胆红素>3倍ULN）患者使用培唑帕尼。在这些患者中，尽管差异较大，但在200mg剂量下的暴露量明显减少，认为不足以获得临床相关效果。

2、高血压：

在培唑帕尼的临床研究中，已观察到高血压事件，包括新诊断的血压升高症状性发作（高血压危象）。在培唑帕尼治疗开始之前，应控制好血压。治疗开始后不久（培唑帕尼治疗开始后不超过1周），即应对患者的高血压进行监测，并在此后进行频繁监测，以确保血压能够得到控制。血压水平升高（收缩压≥150mmHg或舒张压≥100mmHg）一般发生在治疗早期（约40%的病例发生在前9天内；约90%的病例发生在前18周内）。应监测血压并及时采用标准抗高血压治疗，同时调整培唑帕尼的剂量（根据临床判断中断治疗，然后以降低的剂量重新开始治疗）。如有证据表明患者存在高血压危象，或在使用抗高血压药物治疗并减少培唑帕尼的剂量的情况下仍存在严重和持续性的高血压，应终止培唑帕尼的治疗。

3、可逆性后部脑病综合征（PRES）/可逆性后脑白质脑病综合征（RPLS）：

培唑帕尼的治疗中曾有PRES/RPLS病例的报告。PRES/RPLS可能引发头痛、高血压、癫痫发作、嗜睡、意识模糊、失明及其他视觉和神经系统紊乱，并且可能是致死性的。出现PRES/RPLS的患者应永久终止培唑帕尼治疗。

4、间质性肺病（ILD）/肺炎：

曾报告过与培唑帕尼相关的ILD（可能是致死性的，见不良反应）。应监测患者是否出现具有ILD/肺炎指征的肺部症状，并对出现ILD或肺炎的患者停用培唑帕尼。

5、心功能不全/心力衰竭：

在既往存在心功能不全的患者中开始治疗前应考虑培唑帕尼的风险和获益。尚未研究培唑帕尼在中度至重度心力衰竭患者或LVEF低于正常值的患者中的安全性和药代动力学。

6、QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速：

在培唑帕尼的临床研究中，曾出现过QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速事件。对于既往有QT间期延长病史的患者、服用有可能延长QT间期的抗心律失常药物或其他药物的患者，以及先前存在心脏疾病的患者，应慎用培唑帕尼。当使用培唑帕尼时，建议进行基线和定期的心电图监测，并将电解质（如钙、镁、钾）维持在正常范围内。

7、动脉血栓事件：

在培唑帕尼的临床研究中，曾观察到心肌梗死、心绞痛、缺血性脑卒中以及短暂性脑缺血发作。曾观察到致死性的动脉血栓事件。血栓事件的风险较高的患者或有血栓事件史的患者应慎用培唑帕尼。培唑帕尼的临床研究未纳入在既往6个月内发生过动脉血栓事件的患者。有关治疗方案的决策应以患者个体的获益/风险评估为基础。

8、静脉血栓栓塞事件：

在培唑帕尼的临床研究中，曾出现过静脉血栓栓塞事件，包括静脉血栓和致死性肺栓塞。在其他适应症人群和RCC人群的发生率分别为5%和2%。

9、血栓性微血管病：

在培唑帕尼单药治疗、与贝伐珠单抗联合治疗、以及与托泊替康联合治疗的临床试验中，均曾报告出现过血栓性微血管病（TMA）（见【不良反应】）。出现TMA的患者应永久终止培唑帕尼治疗。治疗停止后观察到TMA逆转。培唑帕尼尚无与其它药物联合治疗的适应症。

10、出血事件：

在培唑帕尼的临床研究中，曾报告有出血事件发生。曾发生过致死性出血事件。培唑帕尼的临床研究未纳入在既往6个月内有咯血、脑出血或有临床意义的胃肠道出血史的患者。有显著出血风险的患者应慎用培唑帕尼。

11、胃肠穿孔和瘘：

在培唑帕尼的临床研究中，曾有胃肠穿孔或瘘事件发生。曾发生致死性的穿孔事件。有胃肠穿孔或瘘风险的患者应慎用培唑帕尼。

12、伤口愈合：

尚未进行过任何有关培唑帕尼对伤口愈合影响的正式研究。由于血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂可能会损害伤口愈合，在进行择期手术前至少7天，应停止培唑帕尼治疗。决定手术后是否再次开始培唑帕尼治疗，应以切口完全愈合的临床判断为依据。对于伤口裂开的患者，应终止培唑帕尼治疗。

13、甲状腺功能减退：

在培唑帕尼的临床研究中，曾有甲状腺功能减退事件发生（见【不良反应】）。在培唑帕尼治疗开始之前，建议检测基线甲状腺功能，对于甲状腺功能减退的患者，应按照标准的医疗实践进行治疗。在培唑帕尼治疗期间，对所有患者应密切观察甲状腺功能减退的体征和症状。应定期进行甲状腺功能的实验室监测，并按照标准的医疗实践进行处理。

14、蛋白尿：

在培唑帕尼的临床研究中，曾报告有蛋白尿事件发生。建议在基线和治疗期间定期进行尿液检查，并且应监测患者的蛋白尿恶化情况。如患者出现肾病综合征，应终止培唑帕尼治疗。

15、气胸：

在培唑帕尼治疗其他适应症的临床研究中，曾有气胸事件发生。患者在使用培唑帕尼治疗过程中，应密切观察是否有气胸体征和症状发生。

16、感染：

曾有严重感染（伴或不伴中性粒细胞减少症）病例的报告，在一些病例中出现致死性结局。

17、与其它全身性抗癌疗法联合使用：

出于对毒性和/或死亡率升高的担忧，提前终止了培唑帕尼联合培美曲塞（非小细胞肺癌（NSCLC））和拉帕替尼（宫颈癌）治疗的临床试验。有关这些治疗方案的安全有效的联合给药剂量尚不明确。

18、药物相互作用：

由于有培唑帕尼暴露量增加的风险，应避免同时使用CYP3A4、P-糖蛋白（P-gp）或乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的强抑制剂治疗。应考虑选择对CYP3A4、P-gp或BCRP不具有潜在抑制作用或该作用极小的替代合用药物。由于有培唑帕尼暴露量减少的风险，应避免同时使用CYP3A4诱导剂治疗。

曾有在同时使用酮康唑期间发生高血糖的病例。

由于培唑帕尼是尿苷双磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A1（UGT1A1）的抑制剂，其UGT1A1底物（如伊立替康）同时给药时应谨慎。培唑帕尼治疗期间应避免食用西柚汁（见【药物相互作用】）。

19、对驾驶和使用机械能力的影响：

尚未进行培唑帕尼对驾驶和机械操作能力影响的研究。无法根据本品的药理学特性预测其是否对这些活动具有不利影响。在考量患者执行任务需要判断、运动或认知技能的任务的能力时，应谨记患者的临床状况和本品的不良事件特征。患者如感到眩晕、疲倦或虚弱，应避免驾驶或操作机械。