依折麦布辛伐他汀片

本品为复方制剂，主要成分为依折麦布和辛伐他汀。

本品为白色或类白色片。

1、原发性高胆固醇血症：本品适用于原发性（杂合子家族性或非家族性）高胆固醇血症或混合性高脂血症患者饮食控制以外的辅助治疗。本品可降低总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、载脂蛋白B（Apo B）、甘油三酯（TG）和非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）水平，并能升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。

2、纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）：本品适用于降低 HoFH患者的TC和LDL-C水平。本品可作为其他降脂治疗（例如LDL血浆分离置换法）的辅助疗法；或其他降脂治疗无效时用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。

1、患者在接受本品治疗前和治疗过程中，应保持标准的低胆固醇饮食。按照患者的基线LDL-C水平、推荐的治疗目标以及患者的反应，剂量应个体化。本品为每日一次，晚上服用，可空腹或与食物同时服用。

2、对于原发性高胆固醇血症或混合性高脂血症患者，本品剂量范围为每10/10mg至每日10/40mg。一般推荐的起始剂量为每日10/10mg或每日10/20mg。

3、对于需要大幅度降低LDL-C（大于55%）)的、不伴有中度至重度肾功能不全（肾小球滤过率<60ml/min/1.73m²）的患者， 起始剂量可为每日10/40mg。一般在初始治疗或调整剂量2周后需测定血脂水平，必要时应调整剂量。

4、纯合子家族性高胆固醇血症的剂量

纯合子家族性高胆固醇血症患者的推荐剂量为每日10/40mg，晚上服用。对于这类患者，本品可与其他降脂疗法联合应用（如低密度脂蛋白血浆分离置换法），当无法使用这些方法时，可单独使用本品。洛美他派和本品联合用药时，本品的剂量应减少50%，不应超过10/20mg/天。

5、药物在肝功能不全患者中的应用

轻度肝功能不全患者不需要调整剂量。

6、药物在肾功能不全者中的应用

轻度肾功能不全患者中（肾小球滤过率（GFR） ≥60ml/min/1.73m²） 不需要做剂量调整。在慢性肾脏疾病和肾小球滤过率<60m/min/1.73m²的患者中， 本品剂量为10/20mg，每日一次，晚上服用。对于服用高剂量的患者应密切监测。

7、药物在老年患者中的应用

老年患者不需要调整剂量。

8、与胆酸螯合剂合用

应在服用胆酸螯合剂之前2小时以上或在服用以后4小时以上才能服用本品。

9、服用维拉帕米、地尔硫卓、决奈达隆的患者

对于正在服用维拉帕米、地尔硫卓、决奈达隆的患者，本品的每日剂量不能超过10/10mg。

10、服用胺酮、氨氯地平、雷诺、elbasvir、grazoprevir的患者

对于正在服用胺碘酮、氨氯地平、雷诺嗪、elbasvir、grazoprevir的患者， 本品的每日剂量不能超过10/20mg。

11、与其他降脂疗法合用的

患者本品与贝特类药物联合应用的安全性和有效性尚未确立，故应避免本品与贝特类药物联合应用。

每片含10mg依折麦布及20mg辛伐他汀。

密封保存在30 ℃以下。

进口药品注册标准JX20050115。

在本品国外临床研究中，对大约12000名使用VYTORIN（或与VYTORIN等效的依折麦布与辛伐他汀联合使用）的患者进行了安全性评价。患者普遍对本品耐受性良好。

以下是服用本品患者（n=2404）报告的常见的（发生率 > 1/100，<1/10）或不常见的（发生率 > 1/1000，<1/100）以及发生率高于安慰剂组（N=1340）与药物相关的不良事件：

1、各类检查

常见的：ALT和/或AST升高；血液 CK 升高。

不常见的：血液胆红素升高；血液尿酸升高；γ-谷氨酰转肽酶升高；国际标准化比值升高；出现蛋白尿；体重下降。

2、神经系统异常

不常见的：头晕；头痛。

3、消化系统异常

不常见的：腹痛；腹部不适；上腹部疼痛；消化不良；肠胃气胀；恶心；呕吐。

4、皮肤和皮下组织异常

不常见的：瘙痒；皮疹。

5、肌肉骨骼和结缔组织方面的异常

不常见的：关节疼痛；肌肉痉挛；肌肉无力；肌肉与骨骼不适；颈部疼痛；肢体疼痛。

6、全身性障碍和用药部位异常

不常见的：虚弱；疲劳；全身不适；外周性水肿。

7、精神异常

不常见的：睡眠异常。

据报告下述常见（发生率 ≥ 1/100，<1/10）或不常见（发生率 ≥ 1/1000，<1/100）的药物相关不良事件发生于服用本品的患者（n=9595）中且发生率大于单独服用他汀的患者。（n=8883）

8、各类检查

常见的：ALT和/或AST升高。

不常见的：血液胆红素升高；血液CK升高；γ-谷氨酰转肽酶升高。

9、神经系统异常

不常见的：头痛，感觉异常。

10、消化系统异常

不常见的：腹胀；腹泻；口干；消化不良；肠胃气胀；胃食道反流；呕吐。

11、皮肤和皮下组织异常

不常见的：瘙痒；皮疹；风疹。

12、肌肉骨骼和结缔组织方面的异常

常见的：肌痛。

不常见的：关节疼痛；背痛；肌肉痉挛；肌肉无力；肌肉与骨骼疼痛；肢体疼痛。

13、全身性障碍和用药部位异常

不常见的：虚弱；胸部疼痛；疲劳；外周性水肿。

14、精神异常

不常见的：失眠。

15、与非诺贝特联合使用

一项对照临床试验显示，联合使用本品和非诺贝特的不良反应与单独使用本品和/或非诺贝特时的不良反应发生情况一致。

16、青少年患者（10-17岁）

在对10-17岁杂合子家族性高胆固醇血症（n=248）的青少年患者研究中，使用本品治疗组的安全性和耐受性与成人大致相似。

17、上市后不良反应

下述为上市后或临床试验期间使用本品或本品所含任一种成份所报告的其他不良反应。本品报告的不良反应与之前报告的依折麦布和/或辛伐他汀不良反应一致。

（1）各类检查：肝功能检查异常。

（2）血液和淋巴系统异常：血小板减少；贫血。

（3）神经系统紊乱：周围神经病变；记忆障碍。

（4）呼吸系统、胸和纵膈异常：咳嗽；间质性肺病。

（5）胃肠系统：便秘；胰腺炎；胃炎。

（6）皮肤和皮下组织异常：脱发；超敏综合征，包括皮疹、风疹、过敏反应、血管性水肿；多形性红斑。

（7）肌肉、骨骼和结缔组织异常：肌肉痉挛；肌病/横纹肌溶解。

（8）代谢和营养异常：食欲下降。

（9）血管异常：潮红；高血压。

（10）全身性障碍和用药部位异常：疼痛。

（11）肝胆疾病：肝炎/黄疸；肝功能衰竭；胆结石；胆囊炎。

（12）生殖系统和乳腺疾病：勃起功能障碍。

（13）精神异常：抑郁。

1、对本品活性成份或任一成份过敏的患者。

2、活动性肝病，或原因不明的血清转氨酶持续升高的患者。

3、妊娠期和哺乳期患者。动脉粥样硬化呈慢性的进程，在妊娠期间暂时中止降脂药治疗对原发性高胆固醇血症导致的长期风险影响较小。此外，胆固醇及其生物合成的前体物质是胚胎发育（包括类固醇的合成和细胞膜的形成）的重要原料。由于HMG-CoA还原酶抑制剂如辛伐他汀具有减少胆固醇及其前体物质合成的作用，因此本品禁用于妊娠和哺乳期妇女。育龄妇女在不可能受孕的情况下才可以使用本品。如果患者在服用本品期间怀孕，应立即停止使用本品，且应被告知本品对胎儿的潜在危害。

1、细胞色素P450：

在对12名健康成年男性进行的鸡尾酒研究中，依折麦布对一系列己知通过细胞色素P450代谢的探针药物（咖啡因，右美沙芬，甲苯磺丁脲，静脉注射咪达唑仑）无显著影响。这表明依折麦布既不是细胞色素P450同功酶的抑制剂也不是诱导剂，依折麦布也不可能影响通过这些酶代谢的药物代谢。

在对12名健康成年男性受试者进行的研究中，辛伐他汀在80mg剂量时对探针细胞色素P450CYP3A4底物咪达唑仑和乙琥红霉素的代谢没有影响。这表明辛伐他汀不是CYP3A4的抑制物，因此对由CYP3A4代谢的其他药物的血浆水平没有影响。尽管对代谢没有充分的了解，CYP3A4已经显示可以使HMG-CoA还原酶抑制剂的AUC增加。辛伐他汀酸的AUC增加的原因推测，部分是由于CYP3A4的抑制作用。辛伐他汀是CYP3A4的底物。CYP3A4的强抑制剂能升高HMG-CoA还原酶抑制活性物的血浆水平并能增加肌病的风险性。

2、抗酸药：

在对12名健康成年男性受试者进行的研究表明，根据曲线下面积值，抗酸药单剂量给药（SupraloxTM20mL）未明显影响总依折麦布、依折麦布-葡萄糖苷酸或依折麦布的口服生物利用度。总依折麦布Cmax值减少30%。

3、消胆胺：

在一项对40名健康高血胆固醇（LDL-C≥130mg/dL）成人受试者进行的研究表明，本品与消胆胺（4g，两次/天）伴随使用，消胆胺使总依折麦布与依折麦布平均曲线下面积分别减少约55%及80%。

4、环孢菌素：

在一项试验中，8名经过肾移植后肾功能正常或轻度损伤的患者（肌酐清除>50ml/min）在稳定服用环孢菌素（75mg到150mg每天2次）时，单次服用10mg依折麦布后，总依折麦布的平均AUC值及Cmax与另一试验中（n=17）健康人群相比分别增加了3.4倍（从2.3到7.9倍）及3.9倍（从3.0到4.4倍）。在另一项试验中，一名肾移植后肾功能严重不全患者（肌酐清除率13.2ml/分钟/1.73m2）接受多种药物治疗，包括环孢菌素，其总依折麦布与对照组相比增加了12倍。在对12个健康受试者进行的二阶段交叉研究中，每人每日服用20mg本品8天，第7天单剂量应用100mg环孢菌素，与单独应用100mg剂量环孢菌素相比，平均AUC值增加15%（范围是-10%到+51%）。 

5、非诺贝特：

在一项对32名健康高血胆固醇（LDL-C≥130mg/dL）成人受试者进行的研究表明，依折麦布与非诺贝特（每天一次每次200mg）伴随使用，总依折麦布平均Cmax和AUC分别增加为64%和48%。依折麦布（每日一次10mg）对非诺贝特药代动力学影响不明显。

非诺贝特（160mg/天）和辛伐他汀（80mg/天）联用7天对总HMG-CoA还原酶抑制活性物或非诺贝特酸的血浆AUC（和Cmax）任何一种都没有影响；辛伐他汀酸稍降低（约35%），这不认为有临床意义。

6、吉非罗齐：

对12名健康成人男性进行的研究中，与吉非罗齐合用（600mg，两次/天）显著增加总依折麦布的口服生物利用度1.7倍，依折麦布对吉非罗齐的生物利用度没有显著影响。

辛伐他汀（40mg/天）与吉非罗齐合用（600mg，每天两次共3天）显著增加辛伐他汀酸AUC（185%）和Cmax（112%）在临床上显著增加，可能是由于吉非罗齐对辛伐他汀酸葡萄苷酸化的抑制作用，（见【注意事项】肌病/横纹肌溶解症。

7、葡萄柚汁：

葡萄柚汁中含有一种或多种抑制CYP3A4的成份，从而可增加CYP3A4代谢药物的血浆水平。在一项研究中，10名受试者饮用200mL两倍浓度的葡萄柚汁（1听冷冻浓缩物用一听水稀释，而不是用三听水稀释），每天三次共两天，第三天增加200mL两倍浓度的葡萄柚汁和在30和90分钟后单剂量60mg的辛伐他汀。葡萄柚汁摄入导致活性成份和总HMG-CoA还原酶抑制活性（对活性代谢物和水解的总代谢物都采用用放射酶抑制物分析）浓度平均值增加（通过浓度下曲线面积测算）分别增加2.4倍和3.6倍，辛伐他汀和其β-羟酸代谢物【使用化学分析检测-液项色谱/串联质谱法】分别增加16倍和7倍，在第二项研究中，16名受试者每天早晨饮用8盎司玻璃杯单剂量葡萄柚汁（1听冷冻浓缩物用三听水稀释）连续3天，在第3天晚上服用单剂量辛伐他汀20mg，葡萄柚汁摄入导致血浆中活性成份和总HMG-CoA还原酶抑制活性（使用与第1项研究中不同的有效酶抑制分析法对活性代谢物和水解的总代谢物进行检测）浓度平均值分别增加1.13倍和1.18倍，在辛伐他汀药代动力学两项研究中，对葡萄柚汁量的影响没有进行研究。

肌病/横纹肌溶解症：如同其他的 HMG-CoA 还原酶抑制剂，辛伐他汀偶可引起肌病，表现为肌痛、触痛或乏力，伴肌酸激酶（CK）水平超过正常值上限的10倍（10×ULN）；有时肌病可表现为横纹肌溶解症，并可伴有或不伴有继发于肌红蛋白尿的急性肾功能衰竭；罕有死亡发生。肌病的风险随血浆中HMG-CoA还原酶抑制剂浓度的增高而加大。可预知的引起肌病的因素包括老龄（≥65岁），女性，未控制的甲状腺机能减退及肾功能不全。

由于本品含有辛伐他汀，当本品与下述药物同时应用时会增加肌病/横纹肌溶解症的风险：CYP3A4（细胞色素P4503A4酶）强抑制剂：伊曲康唑、酮康唑、红霉素、克拉霉素、泰利霉素，HIV 蛋白酶抑制剂或奈法唑酮，特别是在服用较高剂量的本品时。