他克莫司注射液

本品主要成分为他克莫司。

本品为无色澄清液体。

本品用于预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应。治疗肝脏或肾脏移植术后应用其它免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。

本品的治疗需要在配备有充足实验设备和人员的条件下密切监测。只有在免疫抑制治疗和移植患者管理方面有经验的医师才可处方本品和改变免疫抑制治疗方案。以下推荐起始剂量仅作一般指导。普乐可复给药剂量主要基于对个体患者排斥和耐受性的临床评价辅以血药浓度监测（参见以下推荐目标全血谷浓度）。如果排斥反应临床症状明显，则应考虑改变免疫抑制治疗方案。

普乐可复可通过静脉或口服给药。通常先口服给药，必要时将胶囊内容物悬浮于水中，鼻饲给药。（一些移植研究机构报告了鼻饲给药。）所选免疫抑制方案的不同而改变。

1、给药方法：

（1）本品只能用5%w/v葡萄糖注射液和生理盐水稀释后方可用于静脉输注。

（2）稀释后溶液的浓度应在0.004-0.100mg/ml范围内。24小时总输液量应在20-250ml范围内。

（3）稀释后溶液不能用于静脉推注。稀释时，本品不能与其他药品混合。

（4）PVC塑料能吸附他克莫司。用于本品配制和给药的导管，注射器和其他设备都不能含有PVC。

（5）他克莫司在碱性条件下不稳定。与本品稀释后溶液混合后可产生明显碱性溶液的药物（如阿昔洛韦和更昔洛韦），应避免与本品合用。

（6）用5%w/v葡萄糖注射液或生理盐水在聚乙烯、聚丙烯或玻璃瓶中稀释本品，不能在PVC容器中稀释本品。使用的溶液应无色透明。

（7）安瓿中未用完的本品或未用完的稀释后溶液应立即处理，避免污染。

2、给药时限：只要患者情况允许，应尽早从静脉给药转为口服给药。静脉给药治疗时间不能超过7天。

3、剂量推荐：

（1）成人术后接受本品静脉治疗的推荐起始剂量：

①对肝移植患者，静脉初始推荐剂量应为每日按体重0.01-0.05mg/kg持续输注，并超过24小时。已有的使用剂量在0.01-0.10mg/kg/日，术后约6小时开始使用。患者情况允许应尽快转为口服用药，口服初始剂量应为按体重每日0.10-0.20mg/kg，分两次服用。

②对肾移植患者，口服初始剂量应为按体重每日0.15-0.3mg/kg，分两次服用。如果患者临床情况不允许口服，则采取静脉给药，起始剂量为每日按体重0.05-0.10mg/kg，术后24小时内持续输注，患者情况允许即转为口服给药。

（2）移植术后的剂量调整：

通常在移植术后降低本品的给药剂量。某些情况下可停止联合免疫抑制治疗而改用普乐可复单独治疗。移植后患者情况的改善可能改变他克莫司的药代动力学，可能需要进一步调整剂量。

（3）治疗排斥反应：

增加本品的剂量、补充类固醇激素治疗、介入短期的单克隆或多克隆抗体都可用于控制排斥反应。如果出现中毒征兆（如明显的不良反应-见不良反应），可能需要减少本品的剂量。由其他治疗转换为普乐可复治疗，应以推荐的术后口服起始剂量开始治疗。

（4）患者由环孢素转换成本品，本品的首次给药间隔时间不超过24小时。如果环孢素的血药浓度过高，应进一步延缓给药时间。

（5）特殊人群剂量调整：

①肝损伤患者：对于严重肝损伤患者可能需要降低剂量以维持全血谷浓度在推荐的目标范围内。

②肾损伤患者：他克莫司药代动力学不受肾功能影响，因此不需要进行剂量调整。然而由于他克莫司潜在的肾毒性，推荐对肾功能进行严密监测（包括连续的血肌酐浓度、肌酐清除率计算和尿量监测）。

③儿童患者：参见“儿童用药”项下。

④老年患者：参见“老年用药”项下。

4、推荐的目标全血谷浓度：

（1）给药剂量主要基于对每位患者排斥反应和耐受性的临床评估。他克莫司属于治疗窗狭窄的药物，治疗剂量和中毒剂量相当接近，且个体间和个体内差异大，因此，移植术后应该监测他克莫司的全血谷浓度。

（2）目前有一些免疫测定方法用于测定他克莫司全血浓度包括半自动微粒酶免疫测定法（MEIA），以优化给药。将临床测得的个体浓度值与文献发表的浓度值比较时，应慎重并考虑所选的测定方法。在目前临床实践中，用免疫测定方法来监测全血浓度。

（3）口服给药时，应在给药后约12小时左右即在下次给药前测定谷浓度。全血谷浓度监测频率根据临床需要而定。由于普乐可复为低清除率药物，调整剂量并维持数日，直至血药浓度达稳态方可进行下一次调整。

（4）肝移植患者：临床实践中理想的监测时间为开始服用后的第2天或第3天，移植术后的前1-2周，每周平均监测3次，以后逐渐减少，第3-4周每周2次，第5-6周每周1次，第7-12周每2周1次。维持治疗期应定期监测。

（5）肾移植患者：移植术后的前1-2周，每周平均监测1-2次，以后逐渐减少，第3-4周每周1次，第5-12周第2周1次。维持治疗期应定期监测。

（6）特殊情况下，如肝功能改变，出现副作用、使用能改变他克莫司药代动力学的药物等时，必须增加监测频率。应在剂量调整、免疫抑制方案改变或与其他可能改变他克莫司全血谷浓度的药物一同服用后监测他克莫司全血谷浓度。

5、临床研究分析表明，他克莫司全血谷浓度维持在20ng/ml以下，大多数患者临床状况可控。因此当说明全血浓度时要考虑患者的临床状况。

（1）肝移植患者：术后1个月内目标全血谷浓度为10-15ng/ml，第2-3个月为7-11ng/ml，3个月后为5.0-8.0ng/ml并维持。

（2）肾移植患者：术后1个月内目标全血谷浓度为6-15ng/ml，第2-3个月为8-15ng/ml，第4-6个月为7-12ng/ml，6个月后为5-10ng/ml并维持。

1ml：5mg。

本品应保持完整包装，室温（15-30℃）、干燥处保存。在玻璃或聚乙烯瓶中利用生理盐水或5%葡萄糖稀释后应于24小时内使用完。

进口药品注册标准JX20010482。

1、由于大部分用药者存在有严重的疾病和同时并用许多其它药物，常很难确定与免疫抑制药物有关之不良反应。

2、有证据显示，下列许多药物不良反应是可逆转的，并且可经由剂量降低而改善。和静脉给药相比，口服给药发生不良反应的频率明显地较低。下列药物不良反应乃是依据身体系统及其发生频率来编排的。

（1）心血管系统-经常性：高血压。偶发性：心绞痛、心悸、渗液（例如心包积液、胸膜积液）。

（2）罕见性：包含休克之低血压、心电图异常、心律失常、心房/心室纤颤以及心跳停止、血栓静脉炎、出血（例如胃肠道、大脑）、心力衰竭、心脏扩大、心跳缓慢、心室和/或室间隔肥大（包括心肌病）。

（3）特异性：血栓、栓塞（例如肺栓塞）、缺血（例如大脑）、梗塞（例如心肌、肾、脑）、昏厥、心包炎、血管疾病。

（4）神经/感觉系统-经常性：震颤、头痛、失眠、知觉失常、视觉失常（例如白内障、弱视）。偶发性：抑郁、神经病变、神经过敏、焦虑、紧张、情绪不稳、健忘、脑病变。罕见性：偏头痛、精神混乱、昏眩、反应降低、嗜睡、幻觉、多梦及思维异常、激动、精神异常、青光眼、听觉障碍（例如耳鸣、耳聋）、畏光。

（5）特异性：麻痹（例如四肢瘫痪）、昏迷、抽搐、迟钝、言语失常（例如失语症、发音障碍）、反射失常、敌意、视网膜病变、皮质性眼盲、味觉丧失。肾脏-经常性：肾功能异常（如血肌酐升高、尿素氮及尿量的增加或减少）。偶发性：肾组织受损（如肾小管坏死）。罕见性：透析依赖性肾功能衰竭、蛋白尿、血尿、肾水肿。特异性：溶血性尿毒症、肾小球病（肾小球炎、肾炎）。

（6）消化系统：

①经常性：便秘、腹泻、恶心。偶发性：胆管炎、呕吐、肝功能异常、黄疸、体重及食欲改变、发炎性症状、胃肠道功能失常（例如消化不良）。

②罕见性：肝组织受损（例如硬化、坏死）、吐血、肠阻塞、腹水、吞咽困难。

③特异性：胰腺炎、肝肿大、肝衰竭、胆管变形。

（7）代谢及电解质：

①经常性：高血钙、高血糖、低血磷。

②偶发性：糖尿病、酸/碱平衡失调、血量过多症、低血钾、高尿酸血症（包括痛风）、淀粉酶增加。

③罕见性：血液中镁离子、钙离子、蛋白质、钠离子浓度降低；血中钙离子、磷酸盐浓度增加、脱水；高血脂症、低血糖。

④特异性：高血镁、肌酸磷酸激酶增加。

（8）骨骼与肌肉：

①偶发性：抽筋。

②罕见性：骨质疏松。

③特异性：肌肉无力、缺血性骨坏死、关节炎、肌病变。

（9）呼吸系统：

①偶发性：肺功能损伤（例如呼吸困难）、肺萎陷。

②罕见性：气喘。

③特异性：呼吸衰竭、肺纤维化。

（10）皮肤：

①偶发性：脱毛、瘙痒、出汗、皮疹、光过敏。

②罕见性：男性女乳症、多毛症、荨麻疹。

③特异性：红斑（例如结节红斑）。

（11）血液及淋巴系统：

①经常性：白细胞增生。

②偶发性：白细胞减少、贫血（例如再生不良性、溶血性）。

③罕见性：血小板减少、脾肿大、嗜酸性白血球过多、血小板增多症。

④特异性：凝血异常、骨髓抑制、血小板减少性紫癜。

（12）其它：

①偶发性：不同器官系统（例如中枢神经、呼吸、心血管）水肿、局部疼痛（例如关节痛、神经痛、腹痛、胸痛）、无力、发烧。

②特异性：大小便失禁、前列腺异常、甲状腺及甲状旁腺异常。恶性肿瘤-已知恶性肿瘤会发生在免疫抑制治疗中。他克莫司治疗中曾有特异性之病例被报告会发生良性及恶性肿瘤（例如淋巴及骨髓的上皮及间叶组织）。自身免疫疾病-接受他克莫司的病患中曾有特异性病例发生自身免疫反应（例如血管炎、Lyell综合征、Stevens-Johnson综合征）。过敏反应-使用他克莫司治疗的特异性病例中有过敏反应及非抗体产生过敏性反应，例如发红、瘙痒及非抗体产生过敏性休克等。感染-如同其它的免疫抑制药物，接受他克莫司治疗的病患对病毒、细菌、霉菌和/或原虫感染的可能性会增加。总体而言，接受他克莫司治疗的病患常有报告发生感染。先前已存在的感染症状可能将会恶化。全身性（败血症）和局部性（脓肿、肺炎）感染皆可能发生。如果他克莫司和其它免疫抑制药物一同给予时，过度免疫抑制的危险性将增加。

对他克莫司或其他大环内酯类药物过敏者、对本品中任何辅料尤其是聚氧乙烯氢化蓖麻油或在结构上与其相关的化合物过敏者。

1、代谢相互作用：吸收入血的他克莫司经肝脏CYP3A4酶代谢。也有证据表明肠壁的CYP3A4酶使他克莫司在胃肠道代谢。如果同时服用其他已知抑制或诱导CYP8A4酶活性的药物或植物制剂，可能会影响他克莫司的代谢，增加或降低他克莫司的血药浓度。在同时使用其他具有潜在改变CYP3A代谢的药物情况下，推荐进行他克莫司血药浓度监测，并根据实际情况调整他克莫司的剂量以便保持相似的他克莫司全身暴露量。

2、代谢抑制剂：临床上表明下述物质能够增加他克莫司的血药浓度。抗真菌药物比如酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑，大环內酯类红霉素或HIV蛋白酶抑制剂（例如利托纳韦）等与他克莫司均有很强的相互作用。如同时服用这些药品，几乎所有患者可能需要降低他克莫司的剂量。药代动力学研究表明，他克莫司血药浓度的增加主要是由于胃肠道代谢的抑制而导致的口服生物利用度增加，对肝清除率的影响并不显著。克霉唑、克拉霉素、交沙霉素、硝苯地平、尼卡地平、地尔硫卓、维拉帕米、达那唑、炔雌醇、奈法唑酮等与他克莫司的相互作用较弱。体外试验表明，下述药物是本品代谢潜在抑制剂：溴隐亭、可的松、氨苯砜、麦角胺、孕二烯酮、利多卡因、美芬妥因、咪康唑、咪达唑仑、尼伐地平、炔诺酮、奎尼丁、他莫昔芬、（三乙酰）竹桃霉素。有报道认为葡萄抽汁能增加他克莫司的血药浓度，因此要避免同时服用。兰索拉唑、环孢霉素能抑制CYP3A4介导的他克莫司代谢，从而增加他克莫司的全血浓度。

3、代谢透导剂：临床上下述物质已证实能降低他克莫司的血药浓度水平。利福平、苯妥英、土连翘与他克莫司有很强的相互作用，当二者同服，需增加他克莫司的剂量。另外临床上还观察到苯巴比妥与他克莫司有显著的相互作用。维持剂量的皮质类固醇则会降低他克莫司血药浓度。治疗急性排斥的高剂量泼尼松龙或甲基泼尼松龙，可潜在地增加或降低他克莫司的血药浓度。卡马西平、安乃近、异烟肼可潜在地降低他克莫司血药浓度。

4、本品对其他药物代谢的影响：他克莫司是已知的CYP3A4代谢酶抑制剂。将他克莫司与其他CYP3A4酶代谢的药物同服，则会影响这类药物的代谢。如果将环孢霉素与他克莫司同服，则会延长环孢霉素的半衰期。此外，协同的肾脏毒性将会发生。由于上述原因，不推荐环孢霉素与他克莫司联合用药。同时当病人由环孢霉素治疗转换为本品治疗初期，要特别注意。有证据表明他克莫司能增加苯妥英的血药浓度。由于他克莫司能降低甾体类避孕药的清除，导致体内激素水平升高，因此在选择避孕途径的时候要特别留意。他克莫司和他汀类药物相互作用的知识有限。临床数据表明在与他克莫司同时给药时，他汀类药物的药代动力学不发生大的变化。动物试验表明，他克莫司能潜在地降低苯巴比妥和安替比林的清除率，增加其半衰期。

5、其他潜在的能增加他克莫司全身暴露量的药物：促运动的药物例如甲氧氯普胺和西沙必利、西咪替丁、氢氧化镁铝。

6、其他导致临床有害结果的相互作用：同时服用他克莫司及已知有肾毒性或神经毒性的药物。会加剧毒性程度（例如，氨基糖苷、回旋酶抑制剂、万古霉素复方新诺明、非甾体类抗炎药、更昔洛韦或阿昔洛韦）。两性霉素B和布洛芬与他克莫司联合给药将増加肾脏毒性。因他克莫司治疗会伴随有高钾血症，或者增加原有的高钾血症，因此高钾摄入或保钾利尿剂应避免（例如，阿米洛利、氨苯蝶啶、螺內酯）。免疫抑制剂可影响疫苗的应答，他克莫司治疗期间接种疫苗可能是无效的，同时要避免使用减毒活疫苗。与血浆蛋白结合的相互作用他克莫司能与血浆蛋白高度结合。因此其他的已知蛋白结合率高的药物要注意其与他克莫司可能的相互作用（例如非甾体类抗炎药、口服抗凝剂或其他的口服抗糖尿病的药）。

1、本品治疗应在医学人员及精密的实验设备监测下进行。本品仅是处方药，免疫抑制治疗方案的任何调整均应由有免疫抑制治疗经验及对器官移植患者有管理经验的医师进行。已观察到有给药错误，包括不慎、无意或不在监督的情况下，在他克莫司胶囊或缓释制剂之间转换用药。这会导致严重的不良反应，包括移植物排斥或其他的可能导致体内他克莫司浓度过高或过低的不良反应。患者应当保持以他克莫司单剂型给药及相应的日剂量。如果要进行剂型或给药方案的任何改变，均应在移植专家的严密监督下进行。对治疗由其他免疫抑制剂产生耐受的移植排斥，本品还没有相关的临床数据证实。对成年患者心脏移植后排斥预防以及对儿童移植患者，本品还没有相关的临床数据证实。在移植术后初期，对下列参数应作常规监测：血压、心电图、神经和视力、血糖浓度、血钾及其他电解质浓度、肝功能和肾功能检查、血液学参数、凝血值、血浆蛋白。若上述参数发生了有临床意义的变化，应重新调整本品的剂量。

2、本品不能与环孢霉素合用。要特别留意前期给予环孢霉素后转换为本品的患者。某些植物制剂，如土连翘，可能致他克莫司血浓度下降，应避免与本品同服。腹泻能显著地改变血液中他克莫司的浓度，在腹泻阶段要进行血药监测。在以他克莫司胶囊治疗者中观测到心室肥大或隔膜肥大、报道为心肌病的情况，但均较罕见，这点对本品也应相同。在他克莫司血药谷浓度比推荐最大值还高的条件下发生的上述症状，剂量降低后大多数病例可恢复。观察到增加临床风险的其他因素包括早先存在的心脏疾病、皮质类固醇的使用、高血压、肾脏和肝脏功能障碍、感染、高血容量、水肿。相应地，必须对接受免疫抑制剂高风险患者进行监测，其流程如下：

（1）在移植前和移植后使用超声波心动描记或ECG（例如，起初在3个月，然后在9-12个月）。如果有不正常情况发生，应降低本品治疗剂量，或者是考虑使用其他的免疫抑制剂进行治疗。他克莫司可能延长QT间期，但同时缺乏有力证据证实其能引起扭转型室性心动过速。应留意被诊断或怀疑为先天性长QT综合征的病人。有报道以他克莫司治疗的病人可发展为EBV相关的淋巴增生症。

（2）合用免疫抑制剂，例如与抗淋巴细胞抗体同时服用，可增加EBV相关的淋巴增生症风险。对EBV-病毒壳体抗原（VCA）反应阴性的病人，有报道认为其发展为淋巴增生症的风险增加。因此，对于这类病人，在应用本品治疗前先进行EBV-VCA血清学确证。而治疗阶段推荐进行EBV-PCR精细监测。阳性的EBV-PCR监测可能要持续数月，至本质上不再暗示有淋巴增生疾病或淋巴瘤的可能。与其他的免疫抑制剂合用具有潜在的皮肤恶性肿瘤的风险，患者应穿上保护性的衣物，涂抹防晒因子高的护肤品，以限制阳光和紫外光暴晒。与其他潜在的免疫抑制剂合用，发生继发性肿瘤的风险还不可知。以免疫抑制剂治疗的患者包括本品，发生条件致病菌（细菌、真菌、病毒、原虫）感染的风险增加，其中主要有BK病毒有关肾病，JC病毒相关的进行性多病灶脑白质病（PML）。这些感染通常与高剂量的免疫抑制剂使用相关，能导致严重的或致命的不良反应，因此医生应当考虑对免疫抑制治疗的患者施行鉴别诊断，以发现可能的肾功能或神经系统恶化。以免疫抑制剂治疗的患者包括本品，也有报道发展为可复性后部脑病综合征（PRES）。

（3）如果服用他克莫司的患者表现有PRES的症状，例如，头痛、精神状态改变、癫瘸发作、视力干扰，应立即通过检查（如，MRI）确认。如果诊断为PRES，则建议充分进行血压和癫瘸的控制，以及立即中断药物治疗等措施。大多数患者在采用合适的治疗措施后能够完全恢复。由于本品辅料中含有乳糖，因此要特别留意患有半乳糖不耐症、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收障碍等罕见遗传疾病的患者。他克莫司能干扰视力和神经系统，如果本品与酒精同服，这种影响将被加剧。因此服用本品的患者不应驾车或操作危险机械。本品应远离儿童保存。提醒患者勿误食干燥剂。

3、孕妇及哺乳期妇女用药：人体试验数据表明，他克莫司能穿透入胎盘。有限的器官移植患者数据表明，与其他免疫抑制剂相比，没有证据显示他克莫司能增加妊娠期和妊娠结果不良反应发生的风险。到目前为止，没有其他相关的流行病学资料可用。只有当对母亲的潜在受益大于对胎儿的潜在危险时，才可以在妊娠期间使用本品。当妊娠期间应用本品治疗，推荐在胎儿娩出后监测他克莫司对新生儿潜在的不良事件（特别是对肾脏的影响）。妊娠期间使用本品有引起早产（<37周）和新生儿高血钾症（111名新生儿有8名，72%）的风险，这种情况能自发地恢复正常。在大鼠和兔的动物试验中，在给予对母系有毒性的剂量下他克莫司对胚胎产生毒性。他克莫司能影响雄性大鼠的生殖能力。人体试验数据表明，他克莫司能分泌入乳汁中。因对新生儿的危害性不能排除，服用本品的妇女要停止哺乳。

4、儿童用药：目前本品还没有儿童临床用药的经验。

5、老年用药：目前还没有证据表明老年患者需进行剂量调整。

6、药物过量：药物过量方面的经验有限。他克莫司报道较多的是偶然药物过量。药物过量的症状包括震颤、头痛、恶心和呕吐、感染、荨麻疹、嗜睡、血尿素氮增加、血清肌酐浓度升高、丙氨酸转氨酶水平升高。本品尚无特定的解毒剂，若发生药物过量，应采用一般支持疗法及对症治疗。基于他克莫司高分子量，水溶性差，与血浆蛋白和红细胞广泛结合，本品不能通过血液透析而清除。对于个别血浆浓度极高的患者，有报道渗透及透析能显著降低他克莫司的血浓度。对于口服过量者，如果在短期内进行洗胃及使用吸附剂（如活性碳）可能会有帮助。