维帕他韦

索磷布韦维帕他韦片：复方制剂，其组份为索磷布韦和维帕他韦。

索磷布韦维帕他韦片：薄膜衣片，除去包衣后显白色至棕黄色。薄膜衣片一面凹刻有“GSI”，另一面凹刻有“7916”。

本品用于治疗成人慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染。

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。

索磷布韦维帕他韦片：

1、推荐剂量为每日一次，每次口服一片，随食物或不随食物服用。

2、如果在正常时间18小时内漏服一剂，则应指示患者尽快服用该片剂，之后患者应在平常用药时间服用下一剂药物。若已超过18小时，则应指示患者等至平常用药时间服用下一剂。应指示患者不可服用两倍剂量。

3、先前采用含NS5A的方案治疗失败的患者：可考虑24周本品+利巴韦林治疗（参见【注意事项】）。

4、老年人：对于老年患者，无需调整剂量（参见【药代动力学】）。

5、肾功能损害：对于轻度或中度肾功能损害患者，无需调整本品剂量。尚未在重度肾功能损害患者（肾小球滤过率估计值[eGFR]<30mL/min/1.73m²）或需要进行血液透析的终末期肾病（ESRD）患者中评估本品的安全性和疗效（参见【药代动力学】）。

6、肝功能损害：对于轻度、中度或重度肝功能损害（CPTA、B或C级）患者，无需调整本品剂量（参见【药代动力学】）。已在CPTB级肝硬化患者中评估了本品的安全性和疗效，但尚未在CPTC级肝硬化患者中进行相应评估（参见【注意事项】、【不良反应】和【药理毒理】）。

7、儿童人群：尚未确定Epclusa在儿童及18岁以下青少年中的安全性和疗效。尚无可用数据。

8、给药方法：口服。应指示患者将片剂整粒吞下，可随食物或不随食物服用（参见【药代动力学】）。由于味苦，建议不要咀嚼或碾碎薄膜衣片。

索磷布韦维帕他韦片：每片含400mg索磷布韦和100mg维帕他韦。

30℃以下保存。

索磷布韦维帕他韦片：进口药品注册标准JX20170309。

1、安全性特征总结：

Epclusa的安全性评估基于基因型1、2、3、4、5或6HCV感染患者（患或未患代偿期肝硬化）的汇总3期临床研究数据，包括接受12周Epclusa治疗的1,035名患者。对于接受12周Epclusa治疗的患者，因不良事件而永久停止治疗的患者比例为0.2%，出现任何严重不良事件的患者比例为3.2%。在临床研究中，头痛、疲劳和恶心是在接受12周Epclusa治疗的患者中报告的最常见（发生率≥10%）的治疗引发不良事件。上述及其他不良事件在接受安慰剂治疗的患者与接受Epclusa治疗的患者中的报告频率相似。

2、失代偿期肝硬化患者：

已在一项开放标签研究中评估了Epclusa的安全性特征，在该研究中CPTB级肝硬化患者接受了12周Epclusa治疗（n=90）、12周Epclusa+RBV治疗（n=87）或24周Epclusa治疗（n=90）。研究观察到的不良事件与失代偿期肝病的预计临床后遗症或当患者接受Epclusa与利巴韦林联合用药时，利巴韦林的已知毒性特征一致。在接受12周Epclusa+RBV治疗的87名患者中，分别有23%和7%的患者在治疗期间的血红蛋白下降至低于10mg/dL和8.5mg/dL。15%的接受12周Epclusa+RBV治疗的患者因不良事件而停用了利巴韦林。

3、选定不良反应的说明：

（1）心律失常：当索磷布韦与其他直接作用抗病毒药物联合，并合用药物胺碘酮和/或降低心率的其他药品时，观察到严重心动过缓和心脏传导阻滞情况（参见【注意事项】和【药物相互作用】）。

（2）疑似不良反应的报告：药品被批准上市后疑似不良反应的报告十分重要。如此可持续监测使用该药品的获益/风险平衡。在中国，要求医疗保健专业人员通过国家报告系统报告任何疑似不良反应。

1、对活性成分或任一赋形剂出现超敏反应。

2、与强效P-gp诱导剂和强效CYP诱导剂联用：强效P-糖蛋白（P-gp）诱导剂或强效细胞色素P450（CYP）诱导剂类药品（利福平、利福布丁、圣约翰草[Hypericumperforatum]、卡马西平、苯巴比妥和苯妥英）。联合用药会显著降低索磷布韦或维帕他韦的血浆浓度，并可能导致Epclusa失去疗效（参见【药物相互作用】）。

1、由于Epclusa含索磷布韦和维帕他韦，单独使用这些活性物质时发现的任何相互作用均可能在使用Epclusa时发生。

2、Epclusa影响其他药品的可能性：

维帕他韦是药物转运体P-gp、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、有机阴离子转运多肽（OATP）1B1和OATP1B3的抑制剂。Epclusa与这些转运体的底物类药品联用时，可能会增加此类药品的暴露量。关于与P-gp（地高辛）、BCRP（瑞舒伐他汀）和OATP（普伐他丁）的敏感底物的相互作用示例，请参阅表3。

3、其他药品影响Epclusa的可能性：

（1）索磷布韦和维帕他韦是药物转运体P-gp和BCRP的底物。维帕他韦还是药物转运体OATP1B的底物。在体外，观察到维帕他韦通过CYP2B6、CYP2C8和CYP3A4进行缓慢代谢转换。P-gp强效诱导剂或CYP2B6、CYP2C8或CYP3A4强效诱导剂类药品（例如利福平、利福布丁、圣约翰草、卡马西平、苯巴比妥和苯妥英）可能会降低索磷布韦或维帕他韦的血浆浓度，从而导致索磷布韦/维帕他韦的疗效降低。禁止此类药品与Epclusa联用（参见【禁忌】）。中度P-gp诱导剂或中度CYP诱导剂类药品（如奥卡西平、莫达非尼或依非韦伦）可能会降低索磷布韦或维帕他韦的血浆浓度，从而导致Epclusa的疗效降低。使用Epclusa时不建议与此类药品联用（参见【注意事项】）。与抑制P-gp或BCRP的药品联用可能会增加索磷布韦或维帕他韦的血浆浓度。

（2）抑制OATP、CYP2B6、CYP2C8或CYP3A4的药品可能会增加维帕他韦的血浆浓度。

（3）预计不会出现有临床意义的、由P-gp、BCRP、OATP或CYP450抑制剂介导的与Epclusa之间的药品相互作用；Epclusa可与P-gp、BCRP、OATP和CYP抑制剂联用。

4、使用维生素K拮抗剂治疗的患者：

由于Epclusa治疗期间肝功能可能发生变化，所以建议密切监测国际标准化比值（INR）的数值。

5、Epclusa与其他药品之间的相互作用详见说明书。

1、警告：HCV和HBV合并感染患者中的乙型肝炎病毒再激活风险。在开始EPCLUSA治疗前对所有患者进行当前或既往乙型肝炎病毒（HBV）感染迹象检测。已在正接受或已完成HCV直接作用抗病毒药物治疗及未接受HBV抗病毒治疗的HCV/HBV合并感染患者中报告了HBV再激活。一些病例导致了暴发性肝炎、肝衰竭和死亡。在HCV治疗和治疗后随访期间监测HCV/HBV合并感染患者是否出现肝炎发作或HBV再激活。根据临床指征对HBV感染实施适当的患者管理。

2、Epclusa不应与含索磷布韦的其他药品同时给药。

3、严重心动过缓和心脏传导阻滞：

（1）当索磷布韦与其他直接作用抗病毒药物（DAA）联合用药，并合用药物胺碘酮（含或不含其他降低心率的药品）一起使用时，观察到严重心动过缓和心脏传导阻滞情况。尚未确定机制。

（2）整个索磷布韦加DAA的临床开发过程中，合并使用胺碘酮的的病例数量非常有限。

（3）上述情况可能会危及生命，因此仅在不耐受或禁用其他替代性抗心律失常治疗的情况下，才在接受Epclusa治疗的患者中使用胺碘酮。

（4）如果认为有必要合用胺碘酮，建议在开始Epclusa治疗时对患者进行严密监测。应在适当的临床环境中对明确存在高心动过缓风险的患者进行48小时的持续监测。

（5）由于胺碘酮的半衰期较长，对于在过去几个月内停用胺碘酮并且即将开始Epclusa治疗的患者，也要进行适当监测。

（6）应该提醒所有接受Epclusa与胺碘酮联合给药（含或不含其他降低心率的药品）的患者注意有无心动过缓和心脏传导阻滞的症状，并建议患者在出现此类症状时须立即寻求医疗建议。

4、先前采用含NS5A的方案治疗失败的患者：

尚无临床数据支持索磷布韦维帕他韦用于治疗先前采用含另一种NS5A抑制剂的方案治疗失败患者的疗效。然而，基于通常在采用含其他NS5A抑制剂的方案治疗失败的患者中观察到的NS5A耐药相关变异（RAV）、维帕他韦的体外药理学及ASTRAL研究中纳入的存在基线NS5ARAV且未经NS5A相关治疗的患者中索磷布韦/维帕他韦的治疗结局，对于采用含NS5A的方案治疗失败和被认为有较高的临床疾病进展风险以及没有替代治疗选择的患者，可考虑24周Epclusa+RBV治疗。

5、肾功能损害：

对于轻度或中度肾功能损害患者，无需调整Epclusa剂量。尚未在重度肾功能损害（eGFR<30mL/min/1.73m2）或需要进行血液透析的ESRD患者中评估Epclusa的安全性。对于肌酐清除率<50mL/min的患者，当Epclusa与利巴韦林联用时，另请参阅利巴韦林的处方信息（参见【药代动力学】）。

6、与中度P-gp诱导剂或中度CYP诱导剂联用：

中度P-gp诱导剂或中度CYP诱导剂类药品（如奥卡西平、莫达非尼或依非韦伦）可能会降低索磷布韦或维帕他韦的血浆浓度，从而导致Epclusa的疗效降低。不建议此类药品与Epclusa联用（参见【药物相互作用】）。

7、与特定的HIV抗逆转录病毒治疗方案联用：

已证明Epclusa可增加替诺福韦暴露量，尤其是在与含富马酸替诺福韦酯和一种药代动力学增强剂（利托那韦或考比司他）的HIV治疗方案一起使用时。尚未确定富马酸替诺福韦酯在Epclusa与药代动力学增强剂背景下的安全性。应考虑Epclusa与含艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯的固定剂量复合片剂或富马酸替诺福韦酯与增强型HIV蛋白酶抑制剂（例如阿扎那韦或地瑞那韦）联用时的潜在风险和获益，尤其是对于肾功能不全风险增加的患者。应对接受Epclusa与艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯或与富马酸替诺福韦酯和增强型HIV蛋白酶抑制剂联合给药的患者进行监测，以确定是否存在与替诺福韦相关的不良反应。请参考富马酸替诺福韦酯、恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯或艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯处方信息，了解关于肾脏监测的建议。

8、CPTC级肝硬化：

尚未在CPTC级肝硬化患者中评估Epclusa的安全性和疗效（参见【不良反应】和【药理毒理】）。

9、肝脏移植患者：

尚未评估肝脏移植后HCV感染患者使用Epclusa治疗的安全性和疗效。应评估个体患者潜在获益和风险，根据推荐剂量（参见【用法用量】）进行的Epclusa治疗。

10、对驾驶及操作机械能力的影响：

Epclusa对驾驶和操作机械的能力无影响或影响可忽略。

11、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）妊娠：尚无孕妇使用索磷布韦、维帕他韦或Epclusa的数据或此类数据非常有限（不足300例妊娠结局）。

①索磷布韦：关于生殖毒性，动物研究未表明存在直接或间接有害影响（参见【药理毒理】）。相对于推荐临床剂量下的人类暴露量，无法充分估计大鼠中所达到的索磷布韦暴露边界（参见【药理毒理】）。

②维帕他韦：动物研究已表明可能与生殖毒性相关（参见【药理毒理】）。作为一种预防措施，妊娠期间不建议使用Epclusa。

（2）哺乳：尚不清楚索磷布韦、索磷布韦的代谢物或维帕他韦是否会分泌到人乳中。动物实验所得药代动力学数据显示维帕他韦和索磷布韦的代谢产物通过乳汁排出。不能排除对于新生儿/婴儿的风险。因此，哺乳期间不应使用Epclusa。

（3）生育力：尚无Epclusa影响人类生育力的相关数据。动物研究未表明索磷布韦或维帕他韦对生育力产生有害影响。

（4）如果利巴韦林与Epclusa联合使用，则参考利巴韦林的处方信息，了解关于妊娠、避孕和哺乳的详细建议。

12、儿童用药：尚未确定Epclusa在儿童及18岁以下青少年中的安全性和疗效。尚无可用数据。

13、老年用药：Epclusa的临床研究纳入了156名年龄为65岁及以上的患者（占3期临床研究中患者总数的12%）。在各治疗组间，≥65岁的患者的应答率与<65岁患者的应答率相似。

14、药物过量：

（1）索磷布韦和维帕他韦的最高记录剂量分别为单次给药1,200mg和单次给药500mg。在这些健康志愿者研究中，未在这些剂量水平下观察到不良作用，且不良事件的报告频率和严重程度与安慰剂组相似。尚不清楚更高剂量/暴露量的影响。

（2）尚未提供针对Epclusa药物过量的特定解毒剂。如果发生药物过量，必须监测患者是否有毒性迹象。治疗Epclusa药物过量时需要采取一般支持性措施，包括监测生命体征以及观察患者的临床状态。血液透析可以有效地清除索磷布韦的主要循环代谢产物GS-331007，提取率为53%。由于维帕他韦与血浆蛋白的结合率较高，因此血液透析不太可能显著清除维帕他韦。