注射用重组人凝血因子

注射用重组人凝血因子（Ⅷ）：主要成分为重组人凝血因子Ⅷ。

注射用重组人凝血因子（Ⅸ）：主要成份为重组人凝血因子IX。

注射用重组人凝血因子（Ⅷ）：应为白色或浅黄色疏松体，按标示量加入灭菌注射用水，复溶后溶液应为无色澄明液体。

注射用重组人凝血因子（Ⅸ）：为白色饼状物，复溶后为无色、澄明溶液。

注射用重组人凝血因子（Ⅷ）：

1、是一种重组抗血友病因子，用于：

（1）A型血友病成人和儿童患者的按需治疗与出血控制。

（2）A型血友病成人和儿童患者围手术期出血管理。

（3）本品用于A型血友病儿童患者的常规预防，以降低A型血友病儿童患者出血发生频率，和降低既往没有关节损伤的儿童患者发生关节损伤的风险。

2、不适用于血管性血友病。

注射用重组人凝血因子（Ⅸ）：

1、控制和预防乙型血友病患者出血：本品适用于控制和预防乙型血友病（先天性凝血因子IX缺乏症或Christmas氏病）成人及儿童患者出血。

2、乙型血友病患者的围手术期处理：本品适用于乙型血友病成人及儿童患者的围手术期处理。注：以上儿童适应症主要依据国外临床试验结果，尚未获得中国儿童的临床数据。

3、本品不适用于：

（1）治疗其他凝血因子缺乏症（例如，因子II、VII、VIII和X）.

（2）治疗有凝血因子VIII抑制物的甲型血友病患者。

（3）逆转香豆素诱导的抗凝作用。

（4）治疗肝脏依赖性的凝血因子水平低下导致的出血。

注射用重组人凝血因子（Ⅷ）：

1、配制后仅用于静脉注射：

（1）本品首次使用，应在具有治疗A型血友病经验的医生的指导下进行。

（2）在标签上，本品均以国际单位（IU）标示重组人凝血因子Ⅷ的效价。

（3）治疗的剂量和持续时间决定于Ⅷ因子缺乏的严重程度，出血的部位和范围以及患者的临床状况。在大型手术和威胁生命的出血中，对替代疗法进行谨慎控制显得尤为重要。

2、以IU/dL（或正常水平的％）表示体内Ⅷ因子预期的峰值增加水平，可按如下公式估计：剂量（单位）=体重（kg）×期望的凝血因子Ⅷ（IU/dL或正常水平的%）×0.5（IU/kg/IU/dL）或者IU/dL（或正常水平的%）=总剂量（IU）/体重（kg）×2[IU/dL]/[IU/kg]例如（假设患者Ⅷ因子基础水平低于正常水平的1%）：

（1）对一名70kg体重的患者给予1750IU剂量的本品，输入Ⅷ因子后增加的峰值为1750IU×{[2IU/dL]/[IU/kg]}/[70kg]=50IU/dL（正常水平的50%）。

（2）一名15kg的儿童患者需要获得相当于正常水平50%的峰值。在这种情况下，相应剂量为：50IU/dL/{[2IU/dL]/[IU/kg]}×15kg=375IU。

（3）给药剂量应根据患者临床反应进行滴定。不同患者接受本品治疗的药代动力学指标（例如半衰期，体内回收率）以及临床反应可能存在不同。虽然给药剂量可以通过上述公式计算，但仍高度建议，在可能的情况下进行包括连续Ⅷ因子活性检测在内的实验室检测工作（见实验室监控检测和药代动力学）。

3、按需治疗与出血控制

（1）轻度出血、早期关节积血、小范围的肌肉或口腔出血，治疗所需的Ⅷ因子水平20-40，维持治疗效果的血浆水平所必须的剂量和给药频率10-20IU/kg，如存在进一步出血的证据，重复给药。

（2）中度出血，肌肉内出血、口腔内出血、明确的关节积血和已知外伤，治疗所需的Ⅷ因子水平30-60，维持治疗效果的血浆水平所必须的剂量和给药频率15-30IU/kg每12-24小时重复给药，直到出血得到控制。

（3）重度出血：胃肠道出血、颅内、腹腔内或胸腔内出血、中枢神经系统出血、咽后或腹膜后区域或髂腰肌鞘内出血骨折头部损伤，治疗所需的Ⅷ因子水平80-100，维持治疗效果的血浆水平所必须的剂量和给药频率首次给药剂量40-50IU/kg每8-12小时按20-25IU/kg的剂量重复给药直至出血得到控制。

4、围手术期出血管理：

（1）小型手术，包括拔牙，手术类型治疗所需的Ⅷ因子水平30-60，维持治疗效果的血浆水平所必须的剂量和给药频率15-30IU/kg每12-24小时重复给药，直到出血得到控制。

（2）大型手术，包括扁桃体切除术、腹股沟疝切开术、滑膜切除术、全膝关节置换术、开颅手术、骨结合手术、外伤手术类型治疗所需的Ⅷ因子水，100，维持治疗效果的血浆水平所必须的剂量和给药频率围手术剂量50IU/kg。术前确定100%的活性水平。必要时，开始给药后6到12小时重复给药，持续10到14天，直到完全康复。

5、A型血友病儿童患者的常规预防：既往没有关节损伤的儿童患者常规预防推荐剂量为25IU/kg，隔日一次。

注射用重组人凝血因子（Ⅸ）：

1、一般用药考虑：本品使用包装中所附的0.234%氯化钠稀释液将冻干粉复溶后供静脉注射用。

（1）应在有乙型血友病治疗经验的医师指导下使用本品。

（2）瓶身上标示重组人凝血因子IX的规格，并用国际单位（IU）表示。

（3）接受包括本品在内的所有因子IX产品治疗时，均需个体化调整剂量。所有因子IX产品的剂量和治疗持续时间均取决于因子IX缺乏的严重程度、出血的部位与程度以及患者的临床情况、年龄和因子IX的活性恢复值。

（4）为了确保达到所需因子IX的活性水平，尤其是对于外科手术，建议用凝血因子IX活性检测方法精确地监测凝血因子IX的活性。为了将剂量调整至合适水平，剂量调整时应考虑因子IX活性、药代动力学参数（如半衰期和因子IX活性恢复值）以及临床情况等因素。

（5）本品给药剂量可能不同于血浆源性凝血因子IX产品。如患者因子IX活性恢复值低，可能需要增加本品剂量，甚至可用到两倍于根据最初经验计算得出的剂量，以便使体内的因子IX活性达到设定的升高值。

2、起始估计剂量的计算方法：凝血因子IX的需要量（IU）=体重（kg）×因子IX期望增加量（%或IU/dL）×观察到的活性恢复值的倒数（IU/kg）/（IU/dL）。

（1）临床试验中的成人患者平均活性恢复值：对于既往接受过治疗的成人患者，平均每公斤体重给予1IU本品，能使体内因子IX的活性平均增加0.8±0.2IU/dL（范围；0.4-1.2IU/dL）。公式2阐述了剂量估算方法。如果按每公斤体重给予本品1IU，可使因子IX活性平均增加0.8IU/dL，因子IX的需要量（IU）=体重（kg）×因子IX期望增加量（%或IU/dL）×1.3（IU/kg）/（IU/dL）。

（2）临床试验中的儿童患者（<15岁）平均活性恢复值：对于儿童患者平均每公斤体重给予1IU本品能使体内的因子IX活性平均增加0.7±0.3IU/dL（范围；0.2-2.1IU/dL，中位值为0.6（IU/kg）/（IU/dL））。公式3阐述了剂量估算方法。如果按每公斤体重给予本品1IU，可使因子IX活性平均增加0.7IU/dL，因子IX的需要量（IU）=体重（kg）×因子IX期望增加量（%或IU/dL）×1.4（IU/kg）/（IU/dL）

（3）药物剂量应根据患者的临床反应进行调整。本品在患者体内的药代动力学（例如半衰期，体内活性恢复值）以及患者对本品的临床反应可能不同。尽管剂量可以根据上述方法进行估算，但强烈建议条件允许时，应进行适当的实验室检查，包括持续的因子IX活性测定。

3、关于控制和预防出血及围手术期处理的用药对于下表所列的出血事件，因子IX活性不应低于下述给出的、相应阶段的特定血浆因子活性水平（以正常值的%或IU/dL表示）。

（1）轻度无并发症的关节积血、浅表肌肉或者软组织出血，体内所需的凝血因子IX活性水平20-30%，给药间隔时间12-24小时，治疗持续时间1-2天。

（2）中度肌肉内或软组织撕裂性出血，粘膜出血、拔牙出血或血尿，体内所需的凝血因子IX活性水平25-50%，给药间隔时间12-24小时，治疗至出血停止且伤口开始愈合为止，约2-7天。

（3）重度咽部、咽后部、腹膜后、中枢神经系统出血、手术出血，体内所需的凝血因子IX活性水平50-100%，给药间隔时间12-24小时，治疗持续时间7-10天。

（4）在治疗过程中，建议准确测定因子IX的水平，以指导给予本品的剂量和重复注射的频率。特别是当有重大的外科手术时，必须通过凝血分析（血浆内凝血因子IX活性）对替代疗法进行精确地监测。每个患者对因子IX的治疗反应可能不同，表现为达到不同的体内活性恢复水平，以及表现出不同的半衰期。

（5）本品可以用于重度乙型血友病患者出血的长期预防治疗。在一项常规的次级预防性治疗临床试验中，既往接受过治疗的成人患者接受本品的平均剂量为40IU/kg（范围13-78IU/kg），给药间隔3-4天。与所有因子IX产品相同，使用本品应监测是否出现因子IX抑制物。

5、使用说明：

（1）本品用包装中所附的0.234%氯化钠稀释液将冻干粉复溶后，应以缓慢速度注射给药，一般以最高每分钟4ml的速度注射。给药速度应根据患者舒适程度决定。

（2）本品的复溶、给药方式和给药装置须谨慎处理。将所有医用耗材及废弃物，包括任何复溶后的制剂置于适宜容器内。静脉穿刺用针头在一次性使用后应置于单独的回收锐利物品的容器内。

（3）病毒（包括HIV和肝炎）感染患者所使用的经皮穿刺针头因被其血液污染，可能导致病毒传播。如有受伤应立即寻求医疗帮助。

注射用重组人凝血因子（Ⅷ）：250IU；500IU；1000IU；2000IU。

注射用重组人凝血因子（Ⅸ）：250IU；500IU；1000IU；2000IU。

2-8℃避光贮藏和运输，禁止冷冻。

注射用重组人凝血因子（Ⅷ）：进口药品注册标准JS20160105。

注射用重组人凝血因子（Ⅸ）：进口药品注册标准JS20130060。

注射用重组人凝血因子（Ⅷ）：

1、严重的不良反应为全身性超敏反应，包括支气管痉挛反应和/或低血压和过敏反应，以及高滴度抑制物产生，此时应选择其他抗血友病因子治疗方法。临床试验中观察到的，常见的不良反应（患者中的发生率不低于4%）为未经过治疗的患者（PUPs）或少量接受治疗的患者（MTPs）中产生抑制物、皮肤相关的超敏反应（如皮疹、瘙痒）、注射部位局部反应（例如炎症、疼痛）、以及需要接受中央静脉接入设备进行给药（CVAD）的患者发生中央静脉接入设备（CVAD）管路相关的感染。

2、上市后情况：下列不良反应是本品在获得批准后的使用过程中发现的。因为这些不良反应为自发报告而使用人数并不能确定，所以通常不能可靠地估计出发生率或确定与药物暴露的因果关系。上述接受本品治疗的患者中，报告了严重的过敏/超敏反应（包括面部肿胀、面部潮红、荨麻疹、血压降低、恶心、皮疹、躁动、呼吸短促、心动过速、胸闷、刺痛感和呕吐），尤其是更年幼的患者或曾接受其他Ⅷ因子浓缩物治疗的患者。下表以MedDRA首选术语汇总了上市后不良反应。

（1）血液和淋巴系统异常：Ⅷ因子抑制物

（2）皮肤和皮下组织异常：瘙痒、荨麻疹、皮疹。

（3）全身异常和给药部位异常：输注部位反应、发热。

（4）免疫系统异常：过敏反应，其他超敏反应的迹象和症状。

（5）神经系统异常：味觉障碍。

注射用重组人凝血因子（Ⅸ）：

1、本品不良反应按国际医学科学组织协会使用的发生率术语和范围；很常见；≥10%常见；≥1%少见；≥0.1%且<1%罕见；≥0.01%且<0.l%非常罕见；<0.01%以下汇总了既往接受过治疗的患者参加的关键性临床试验和上市后报告的不良反应。下表中的发生率基于一项包含65名患者的临床试验。

（1）全身：罕见:超敏／变态反应（包括但不限于荨麻疹、全身性荨麻疹、寒战、潮红、血管性水肿、胸闷、喉痉挛、支气管痉挛、呼吸困难、喘鸣、头昏、低血压、心动过速、视物模糊）、过敏反应。

（2）血液和淋巴系统异常：罕见IX因子抑制物。

（3）血管异常：罕见注射部位静脉炎。

（4）神经系统异常：少见头晕、头痛；罕见震颤、嗜睡。

（5）肾脏和泌尿系统异常：罕见肾梗死。

（6）心脏异常：罕见低血压、心动过速。

（7）呼吸、胸和纵隔异常：罕见呼吸窘迫。非常罕见干咳。

（8）胃肠道异常：少见恶心，罕见呕吐。

（9）皮肤：罕见血管性水肿、注射部位蜂窝织炎、荨麻疹、皮疹。

（10）特殊感觉：少见味觉改变。

（11）全身和用药部位不适：少见注射部位反应（局部瘙痒和红斑）、注射部位疼痛（局部刺激症状）罕见发热。

2、上市后经验：

以下为本品上市后报告的不良反应（也见于血浆源性凝血因子IX产品）；因子IX活性恢复不足、治疗反应不佳、出现抑制物、过敏反应、血管性水肿、呼吸困难、低血压和血栓形成。上述不良反应来源的自发报告人群数量不详，故尚不能确切评估这些反应的发生率或确定与药物暴露的因果关系。尚未确立连续滴注本品的安全性和疗效[见注意事项]。曾有血栓形成的上市后不良事件报告，包括危重新生儿经中心静脉导管持续滴注本品时，发生危及生命的上腔静脉综合征（SVC）。也曾有外周血栓性静脉炎和深静脉血栓形成（DVT）的病例报告。在某些病例中，本品以连续滴注方式给药，但该给药方法尚未获得批准。

注射用重组人凝血因子（Ⅷ）：

存在危及生命的超敏反应，包括对小鼠或仓鼠蛋白或本品的其他组分（蔗糖、甘氨酸、组氨酸、钠、氯化钙、聚山梨酯80等）过敏者禁用。

注射用重组人凝血因子（Ⅸ）：

1、对本品任何成份过敏者禁用。

2、对中国仓鼠卵巢细胞（CHO细胞）蛋白过敏者禁用。

如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用，详情请咨询医师或药师。

注射用重组人凝血因子（Ⅷ）：

1、本品使用后的临床反应可能存在差异。若在推荐剂量下出血未得到控制，应对Ⅷ因子血浆水平进行监控并给以足量的本品以获得满意的临床效果。若患者血浆中的Ⅷ因子水平没有升高到预期水平，或在预计剂量下，出血未得到控制，应怀疑是否存在抑制物（中和抗体），并对其进行检测（见实验室监控检测）。对于存在心血管危险因素或疾病的血友病患者，如果通过FVIII的治疗使凝血恢复正常，则他们出现心血管事件的风险与非血友病患者可能相同。因此，应该对该类患者的心血管危险因素进行评估/监测，权衡血栓和出血风险。

2、超敏反应：已经报道使用本品可引起超敏反应包括速发过敏反应，症状包括：面部肿胀、面部潮红、荨麻疹、血压降低、恶心、皮疹、躁动、呼吸短促、心动过速、胸闷、刺痛感和呕吐。出现症状时，应停止使用本品并给予紧急治疗。本品含有微量的小鼠IgG和仓鼠（BHK）蛋白。接受本品治疗的患者可能对非人类哺乳动物蛋白产生超敏反应。

3、中和性抗体：接受抗血友病因子（AHF）产品治疗的患者应通过恰当的临床观察和实验室检测的方式监控Ⅷ因子抑制物的产生。抑制物主要见于既往没有接受过本品治疗的患者。若没有达到血浆Ⅷ因子活性预期水平，或是给予预期剂量后出血未能控制，应对Ⅷ因子抑制物的浓度进行检测（见实验室监控检测）。

4、实验室监控检测：根据临床症状，通过单项凝集检测监控血浆Ⅷ因子活性水平以确认达到并维持足够的Ⅷ因子水平（见用法用量）。监控Ⅷ因子抑制物的产生。通过检测明确是否存在如下情形：产生Ⅷ因子抑制物、没有达到预期的血浆Ⅷ因子水平或使用预期剂量的本品后出血症状没有得到控制。使用Bethesda单位（BU）滴定法测定Ⅷ因子抑制物水平。

（1）若抑制物水平低于每毫升10BU，追加本品浓缩液可以中和上述抑制物，并达到相应的止血反应。

（2）若抑制物滴度超过每毫升10BU，可能无法获得充分的止血效果。由于Ⅷ因子回忆应答反应的存在，本品持续输入后可能产生较高滴度的抑制物。上述患者的按需治疗和出血控制需要选择其他治疗方案和产品。

5、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）孕妇：妊娠安全分级为C级。未对本品进行动物生殖影响研究。尚不清楚孕妇使用本品能否对胎儿产生伤害或对生殖能力造成影响。仅在临床必须时才能使用本品。分娩期妇女尚无Ⅷ因子对分娩期妇女影响的信息。本品仅在临床必须时方可使用。

（2）哺乳期妇女：尚不清楚本品是否经乳汁分泌。因大多数药物均经乳汁分泌，哺乳期妇女使用本品时应加倍注意。仅在临床必须时才能使用本品。

6、儿童用药：对未曾接受治疗和少量接受治疗的儿科患儿进行了安全性和有效性研究。相对于成年人，检测到较高的Ⅷ因子清除率和较低的半衰期及Ⅷ因子回收率。该情况可以通过身体结构差异解释，并且对上述儿科人群用药时应考虑上述情况对确定剂量和随后的Ⅷ因子水平的影响（见药代动力学）。本品可用于所有年龄的儿童，包括新生儿、婴幼儿、儿童和青少年。在0-2.5岁未发生关节损伤儿童的常规预防治疗中，可降低自发关节出血并降低关节损伤的风险。该数据可扩展应用于2.5岁至16岁未发生关节损伤的患者。

7、老年用药：本品临床研究中没有关于65岁或以上年龄人员的数据。对老年患者应进行个体化剂量确定。

8、药物过量：目前尚无药物过量的报道。如怀疑药物过量，应密切注意不良反应并采取适当的措施。

注射用重组人凝血因子（Ⅸ）：

1、一般注意事项：患者对本品的临床反应可能存在个体差异。若使用推荐的剂量未控制出血，应测定血浆中凝血因子IX水平，并给予足够剂量的本品，以获得满意的临床反应。若患者血浆因子IX水平未达到预期水平，或给予预期剂量后出血未控制，还应怀疑是否存在抑制物（中和抗体），并应做适当检测。

2、过敏反应及严重超敏反应：对于所有凝血因子IX产品，包括本品，均曾报告变态反应中的超敏反应，包括过敏反应。这些事件的出现与因子IX抑制物经常产生存在的时间相关。应将超敏反应的早期症状和体征告知患者，包括瘙痒、皮疹、荨麻疹、全身性荨麻疹、寒战（冷颤）、面部肿胀、头晕、低血压、恶心、血管性水肿、胸闷、胸部不适、咳嗽、喉痉挛、支气管痉挛、呼吸困难、喘鸣、潮红、全身不适、疲劳、头昏、心动过速、视物模糊和过敏反应。如果发生变态反应，应立即停药，并给予适当医疗处理，也包括治疗休克。若出现任一上述症状，根据反应的种类和严重程度，应建议停用本品，并进行紧急治疗。本品含有微量中国仓鼠卵巢细胞（CHO细胞）蛋白，患者应用本品后可能对这些非人类哺乳动物的蛋白产生超敏反应。

3、血栓栓塞并发症：尚未确立连续滴注本品的安全性和疗效。曾有血栓形成的上市后不良事件报告，包括危重新生儿经中心静脉导管连续滴注本品时发生危及生命的上腔静脉综合征（SVC）。既往曾有报告，给予来自人血浆的含有因子II、VII、IX和X的因子IX复合物浓缩制剂后，患者出现血栓栓塞性并发症。尽管本品不含除因子IX外的其它凝血因子，但应注意，本品仍有潜在发生血栓形成和弥散性血管内凝血（DIC）的风险（这些风险曾在应用其它含有因子IX产品后观察到）。基于血栓栓塞性并发症的潜在风险，肝病患者、术后患者、新生儿、有血栓栓塞或DIC风险的患者应谨慎应用本品，权衡应用本品的利益及这些并发症的风险。

4、肾病综合征：曾有报告，体内存在因子IX抑制物且有因子IX变态反应史的乙型血友病患者，用因子IX产品免疫耐受诱导出现肾病综合征。本品行免疫耐受诱导的安全性和疗效尚未确立。

5、中和抗体（免疫原性）：应用含凝血因子IX产品的患者中曾检测到活性中和抗体（抑制物）。与所有因子IX产品相同，使用本品应通过适当的临床观察和实验室检查监测是否出现因子IX抑制物。已有报告，在本品给药后有抑制物的形成。如果血浆中因子IX活性未达预期水平，或预期剂量下未控制出血，则应测定因子IX抑制物的浓度。体内存在因子IX抑制物的患者若后续应用因子IX，出现过敏反应的风险可能增加。出现变态反应的患者应接受评估是否存在因子IX抑制物。初步信息提示，患者中因子IX基因如存在较大的缺失突变，可能与抑制物形成及急性超敏反应的风险增加之间存在相关性。对已知因子IX基因有较大缺失突变的患者，应密切观察急性超敏反应的症状和体征，尤其是在应用本品的初期。鉴于使用因子IX浓缩制剂有变态反应的可能性，应在医生指导下进行因子IX的初始治疗（约前10-20次），以便为出现变态反应的患者提供合适的医疗处理。

6、实验室监测检查：根据临床指征，应通过一期法监测患者因子IX活性水平，确定因子IX活性已达到并维持在适当水平[见用法用量]。如果血浆中因子IX活性未达预期水平，或本品推荐剂量下未控制出血，应监测患者抑制物形成情况。用于测定是否存在因子IX抑制物的检测应采用Bethesda单位（BUs）确定滴度。

7、对驾驶和使用机器能力的影响未进行任何关于本品对驾驶和使用机器能力的影响的研究。

8、建议每次患者使用本品时均尽可能记录产品的名称和批号。

9、孕妇及哺乳期妇女用药：尚无本品在动物生殖和哺乳方面的研究。由于乙型血友病在女性中罕有发生，因此缺乏妊娠和哺乳期妇女应用因子IX产品的经验。只有在有明确指征时才能在妊娠和哺乳期妇女中使用本品。

10、儿童用药：在既往接受过治疗的（PTP）和既往未接受过治疗（PUP）的儿童患者中评价了本品的安全性、疗效和药代动力学[见用法用量、临床试验、药理毒理、药代动力学和不良反应]。通常儿童患者（100IU/kg的剂量，就应考虑换用另一种因子IX产品。

11、老年用药：本品临床研究中年龄≥65岁的受试者数据有限，故尚无法判定老年患者的临床反应是否和年轻患者不同。和其他接受本品的患者一样，老年患者的剂量选择应注意个体化。

12、药物过量：尚无重组凝血因子IX产品过量所致相关症状的报告。