富马酸替诺福韦二吡呋酯胶囊

本品主要成分为富马酸替诺福韦二吡呋酯。

本品为胶囊剂，内容物为白色或类白色颗粒和粉末。

1、HIV-1感染：富马酸替诺福韦二吡呋酯适用于与其他抗逆转录病毒药物联用，治疗成人HIV-1感染。使用富马酸替诺福韦二吡呋酯开始治疗HIV-1感染时，应考虑以下几点：富马酸替诺福韦二吡呋酯不应与含有替诺福韦的固定剂量复方制剂联用，包括依非韦伦/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯、利匹韦林/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯、艾维雷韦/克比司特/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯、恩曲他滨替诺福韦。

2、慢性乙型肝炎：富马酸替诺福韦二吡呋酯适用于治疗慢性乙肝成人和≥12岁的儿童患者。在开始使用富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗HBV感染时，应考虑到以下要点：

（1）成人患者中该适应症的确立基于从初次接受核苷治疗的受试者和既往接受过治疗且证实拉米夫定耐药的受试者中获得的安全性和疗效数据。受试者为肝功能代偿的HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙肝成人受试者。

（2）富马酸替诺福韦二吡呋酯在数量有限的患有失代偿期肝病的慢性乙肝受试者中进行过评价。

（3）临床试验中基线时存在阿德福韦相关突变的受试者数量太少，因此尚无法对疗效下结论。

1、成人和12岁及12岁以上儿童患者（35kg或以上）推荐剂量：

（1）每次300mg，每日1次，口服，空腹或与食物同时服用。

（2）对于慢性乙肝的治疗，最佳疗程尚未明确。体重小于35kg的慢性乙肝儿童患者中的安全性和疗效尚未研究。

2、成人肾功能损害者使用剂量的调整：

中至重度肾功能损害的受试者中给予富马酸替诺福韦二吡呋酯时，药物暴露显著增加（参见药代动力学）。对基线肌酐清除率50mL/min：每24小时1次；肌酐清除率30-49mL/min：每48小时1次；肌酐清除率10-29mL/min：每72-96小时1次；血液透析患者：每7天1次或共透析约12小时后。一般每周1次（假定每周3次血液透析，每次大约持续4小时）。富马酸替诺福韦二吡呋酯应当在完成透析后给药]在肌酐清除率<10mL/min的非血液透析患者中，尚未对替诺福韦的药代动力学进行评价，所以对这些患者没有给药建议。尚无肾功能损害儿童患者给药建议数据。

300mg。

遮光，密封、在25℃以下干燥保存。

国家食品药品监督管理总局国家药品标准YBH06662018。

1、使用富马酸替诺福韦二吡呋酯的患者，有罕见的肾功能损害、肾功能衰竭和近端肾小管病变（包括Fanconi综合征）的发生，并已有导致骨骼异常的报道（有时导致骨折）。推荐服用本品者进行肾功能监测。

2、富马酸替诺福韦二吡呋酯与其他抗逆转录病毒药物联用时，有接近三分之一的患者可能发生不良反应。这些不良反应通常是轻到中度的消化道事件。接近1%服用富马酸替诺福韦二吡呋酯的成年患者因为消化道不良反应而中断治疗。

3、乳酸酸中毒、严重脂肪性肝肿大与富马酸替诺福韦二吡呋酯有关。

4、不推荐本品与去羟肌苷联用，因可导致不良反应风险的增加。有罕见的胰腺炎和乳酸酸中毒的报道，有时是致命的。

5、HBV和HIⅤV合并感染的患者在中断富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗之后，曾有严重的乙型肝炎（HBV）急性恶化的报告。

6、以下不良反应基于文献（包括临床试验和上市后报告）：发生频率定义如下：非常常见（≥1/10），常见（≥1/100，<1/10），不常见（≥1/1000，<1/100），罕见（≥1/10000，<1/1000）。

（1）代谢和营养：非常常见：低磷血症。不常见：低钾血症。罕见：乳酸酸中毒。

（2）神经系统：非常常见：头晕。

（3）消化系统：非常常见：腹泻、恶心、呕吐。常见：胀气。不常见：胰腺炎。

（4）肝胆：常见：转氨酶升高。罕见：肝细胞脂肪变性、肝炎。

（5）皮肤和皮下组织：非常常见：皮疹。罕见：血管神经性水肿。

（6）肌肉、骨骼和连接组织：不常见：横纹肌溶解、肌肉萎缩。罕见：软骨病（表现为骨痛和不常见的骨折）、肌病。

（7）肾脏和泌尿系统：不常见：肌酐升高。罕见：急性肾功能衰竭、肾功能衰竭、急性肾小管坏死、近端肾小管病变（包括Ancon综合征）、肾炎（包括急性间质性肾炎）、肾性尿崩症。

（8）全身和给药局部：非常常见：乏力。

7、以下不良反应为临床使用过程中的自愿报告，其来源的人群大小未知，所以无法可靠估计其发生频率或建立其与药物暴露之间的因果关系。

（1）免疫系统疾病：过敏反应，包括神经性水肿。

（2）代谢和营养疾病：低磷血症、低钾血症、乳酸性酸中毒

（3）呼吸、胸和纵隔疾病：呼吸困难。

（4）胃肠道疾病：腹痛、淀粉酶升高和胰腺炎。

（5）肝胆疾病：脂肪肝、肝酶升高（最常见的谷草转氨酶、谷丙转氨酶、γ-谷酰转肽酶）、肝炎。

（6）皮肤和皮下组织疾病：皮疹。

（7）肌肉骨骼和结缔组织疾病：横纹肌溶解症、骨软化症（表现为骨痛，可能造成骨折）、肌无力、肌病。

（8）肾和泌尿疾病：肾功能不全、肾衰、急性肾衰、Fanconi综合征、近端肾小管病变、蛋白尿、肌酐升高、急性肾小管坏死、肾性尿崩症、多尿和间质性肾炎（包括急性病例）。

（9）全身性疾病与用药部位状况：衰弱。

8、以下不良反应（已在上述身体系统标题下列出），可能由近端肾小管病变引起：横纹肌溶解症、骨软化症、低钾血症、肌无力、肌病、低磷血症。

富马酸替诺福韦二吡呋酯禁用于先前对本药物中任何一种成分过敏的患者。

如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用，详情请咨询医师或药师。

1、乳酸性酸中毒/严重脂肪性肝肿大：单独使用核苷类似物治疗或联用其他抗逆转录病毒药物治疗时，曾有发生乳酸性酸中毒和严重脂肪性肝肿大的报告，包括出现致死病例。这些病例大多数发生在女性中。肥胖及对核苷的长期暴露可能是危险因素。在有已知肝病危险因素的患者中给予核苷类似物时要特别注意;然而，在没有已知危险因素的患者中也曾经有病例报告。任何患者的临床或实验室结果如果提示有乳酸性酸中毒或显著的肝毒性（可能包括肝肿大和脂肪变性，即便转氨酶没有显著升高），应当暂停富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗。

2、中断治疗后乙肝恶化：对感染HBV但中断富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的患者必须严密监测，包括临床及实验室随访在停止治疗后还要持续至少几个月的时间。如果条件适当，可以准许患者重新开始抗乙肝病毒治疗。

3、新出现的或更严重的肾功能损害：替诺福韦主要通过肾脏清除。使用富马酸替诺福韦二吡呋酯时，曾有其引起肾功能损害的报告，包括出现急性肾衰和Fanconi综合征（肾小管损伤伴严重低磷酸血症）的病例。建议在开始治疗前以及使用富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗期间临床上适当时对所有患者进行肌酐清除率计算。对有肾功能损害风险的患者，包括先前在接受阿德福韦酯治疗时经历过肾脏不良事件的患者，应定期监测计算岀的肌酐清除率和血清磷建议对所有肌酐清除率低于50mL/分钟的患者调整富马酸替诺福韦二吡呋酯的给药间期，并密切监测其肾功能。在按照剂量调整指导接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的肾功能损害患者中目前还没有可用的安全性或疗效数据，所以应当对接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的潜在受益和肾毒性的潜在风险进行评估。如果目前或近期曾使用过有肾毒性的制剂，应当避免使用富马酸替诺福韦二吡呋酯治疔。（参见药物相互作用）。具有肾功能不全危险因素、使用替诺福韦酯病情稳定的HIV感染者，曾有开始给予大剂量或者多剂量NSAIDs后报告急性肾衰竭的病例。有些患者需要住院甚至是肾脏替代疗法。如果需要，具有肾功能不全风险的患者可以考虑非甾体类抗炎药的替代药品。骨痛持续存在或者加重、四肢痛、骨折和/或肌肉疼痛或者无力可能是近端肾小管病变的表现，应该立即评估风险患者的肾功能。

4、与其他药物联用：富马酸替诺福韦二吡呋酯不应与含有替诺福韦的固定剂量复方制剂联用，包括依非韦伦/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯利匹韦林/恩曲他滨'富马酸替诺福韦二吡呋酯，艾维雷韦/克比司特/恩曲他滨富马酸替诺福韦二吡呋酯，或恩曲他滨替诺福韦。

5、HV-1和HBV合并感染的患者：因存在HIV-1耐药风险，富马酸替诺福韦二吡呋酯仅可作为抗逆转录病毒联合治疗方案的一部分用于HBV和HIV1合并感染患者所有HBV感染患者开始富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗前应进行HIV-1抗体检查。也建议所有HIV-1感染患者开始富马酸替诺福韦吡呋酯治疗前进行慢性乙肝的检查。

5、药物相互作用：

（1）与富马酸替诺福韦二吡呋酯联合给药时，去羟肌酐缓释片或肠溶制剂的最大血清浓（Cmax）和血浆浓度时间曲线下面积（AUC）显著升高。这种相互作用的机制尚未明确。较高的去羟肌酐浓度有可能导致与去羟肌酐有关的不良事件，包括胰腺炎和外周神经病变。

（2）在接受替诺福韦和去羟肌酐每天400mg的患者中，观察到CD4⁺细胞计数下降。

（3）在体重>60kg的患者中，与富马酸替诺福韦二吡呋酯联用时，去羟肌酐的剂量应当减至250mg。在体重<60kg的成人或儿童患者中，目前还没有去羟肌酐剂量调整建议的数据。联合给药时，富马酸替诺福韦二吡呋酯和去羟肌酐肠溶剂可以在空腹状态下或与清淡食物（<400Kcal，20%脂肪）同时给药.去羟肌酐缓释片与富马酸替诺福韦二吡呋酯应当在空腹状态下联合给药。

（4）富马酸替诺福韦二吡呋酯与去羟肌酐联合给药时应当谨慎，接受联合用药的患者应当密切监测与去羟肌酐有关的不良事件。在出现与去羟肌酐相关的不良反应的患者中，应当停用去羟肌酐。

（5）因为替诺福韦主要通过肾脏清除，所以富马酸替诺福韦二吡呋酯与能够导致肾功能减低或与肾小管主动清除竞争的药物合用能够使替诺福韦的血清浓度升高和/或使其他经肾脏清除的药物浓度增高。此类药物包括但不限于阿德福韦酯、西多福韦、阿昔洛韦、万乃洛韦、更昔洛韦和缬更昔洛韦。

（6）较高的替诺福韦浓度有可能导致富马酸替诺福韦二吡呋酯相关的不良事件，包括肾脏疾病。

（7）阿扎那韦-和洛匹那韦/利托那韦可使替诺福韦浓度增加。这种相互作用的机制尚未明确。在接受洛匹那韦/利托那韦和富马酸替诺福韦二吡呋酯的患者中，应当监测其与富马酸替诺福韦二吡呋酯相关的不良反应。在出现与富马酸替诺福韦二吡呋酯相关的不良事件的患者中，应当停用富马酸替诺福韦二吡呋酯。

（8）富马酸替诺福韦二吡呋酯能够降低阿扎那韦的AUC和C_min。与富马酸替诺福韦二吡呋酯合用时，建议阿扎那韦300mg与利托那韦100mg同时给药。如果没有利托那韦，阿扎那韦不应与富马酸替诺福韦二吡呋酯联合给药。

6、骨效应：在临床研究中发现，接受过富马酸替诺福韦二吡呋酯洽疗的HIV感染成人患者中，腰椎和髋部的骨矿物质密度（BMD）相对于基线下降。骨矿物质密度的下降大部分发生在试验的前24-48周直至第144周，下降保持稳定。并有患者报告了临床上相关的骨折（手指和脚趾除外）。此外，富马酸替诺福韦二吡呋酯组中骨代谢的生化标记物(血凊骨特异性减性磷酸酶、血清降钙素、血清羧基端肽、尿氨基端肽)显著升高，提示骨转化增加。富马酸替诺福韦二吡呋酯组中血清甲状旁腺激素水平和1，25维生素D水平也较高。富马酸替诺福韦二吡呋酯相关的骨矿物质密度和生化标记物变化对长期骨健康和未来骨折风险的影响仍然未明确。曾经报道过与使用富马酸替诺福韦二吡呋酯有关的骨软化症与近端肾小管病变有关)病例。（参见不良反应）在有病理性骨折或有骨硬化症或有骨流失风险的HIV感染患者中，应当考虑骨监测。尽管没有对补充钙和维生素D的作用进行研究，但这样的补充可能对所有患者都有益。如果怀疑有骨异常，应进行适当的会诊。

7、脂肪重新分布：接受抗反转录病毒联合治疗的HIV感染患者中，曾经观察到体脂重新分布/堆积包括向心性肥胖、项背脂肪增加（水牛背）、周围消瘦、面部消瘦、胸部增大和柯兴氏样面容。这些现象发生的机制和长期后果目前未明确。因果关系尚未确立。

8、免疫重建炎性综合征：接受包括富马酸替诺福韦二吡呋酯在内抗反转录病毒联合治疔的HIV感染患者中，曾经报告过免疫重建炎性综合征。在抗反转录病毒联合治疗的初期，患者的免疫应答系统有可能对顽固性或残余的机会性感染产生炎症反应(例如鸟结核分枝杆菌感染、巨细胞病毒、耶氏肺孢子菌肺炎(PCP)，或结核)，对此有必要更进一步评价和治疗。此外，曾有在免疫重建治疗时发生自身免疫失调（例如格雷夫斯病、多发性肌炎和格林-巴利综合征）的报告，然而，发病的时间更多样化，也可能在开始治疗后数个月内发生。

9、早期病毒学失败：HIV感染受试者中的临床试验证明，与包含两种核苷反转录酶抑制剂和一种非核苷反转录酶扣制剂或一种HIV蛋白酶抑制剂的三联药物治疗方案相比，某些只包含三种核苷类反转录酶抑制剂(NRTI)的药物治疗方案总体上有效性较弱。尤其应考虑到已有早期病毒学失败和高耐药性替代的报告。因而应谨慎使用三联核苷治疗方案。对使用三联核苷类方案治疗的患者，应仔细监测并考虑改进疗法。

10、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）美国妊娠分级B类：在大鼠和家兔中进行了生殖研究，根据体表面积比较的剂量最高分别为人的14和19倍，结果显示没有证据表明因为替诺福韦造成生育力受损害或对胚胎有伤害。然而，没有在妊娠妇女中进行过充分及有良好对照的研究。由于动物生殖研究并不是总能预测人的反应，因此在妊娠期内不应使用富马酸替诺福韦二吡呋酯，除非十分需要。

（2）哺乳妇女：美国疾病控制和预防中心建议，HIV感染的妇女不应以母乳喂养她们的婴儿，以避免出生后HIV传播的风险。在大鼠中进行的研究证明替诺福韦被分泌到乳汁中。在人类中，取自产后一周内的五名HIV-1感染妇女的乳液样本显示，有少量替诺福韦被分泌到人乳中。这种暴露对哺乳期婴儿的影响尚未明确。因为HIV传播和严重的不良反应都有可能在哺乳婴儿中发生，所以母亲如果正在接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗，应当要求她们不要以母乳喂养。

11、儿童用药：已有国外临床研究数据支持富马酸替诺福韦二吡呋酯用于治疗2至18岁的HIV-1患者的安全性。并有研究数据表明，富马酸替诺福韦二吡呋酯在推荐的剂量范围内，在2-18岁患者的体内药代特征与临床试验中建立的成人安全有效剂量的药代特征是相似的。用于2岁以下儿童的安全性和有效性尚未建立。

12、老年用药：富马酸替诺福韦二吡呋酯的临床研究没有入选足够数量的年满65岁或以上的受试者，无法判定他们的应答是否与较年轻的受试者的应答不同。一般而言，老年患者心、肝、肾功能下降，并发疾病或正在使用其他药物的几率增加，选择剂量应谨慎。

13、药物过量：在高于富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg治疗剂量下的临床经验很有限。临床研究中，曾有8名患者接受了持续28天的口服富马酸替诺福韦二吡呋酯600mg治疗。没有发生严重不良反应的报告。更高剂量可能产生的影响尚不清楚。如果发生服用过量，必须监测患者是否有中毒的证据，如有必要，应采用标准的支持性治疗方案。替诺福韦能够被血液透析有效清除，萃取系数大约为54%。富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg单次给药后，一次4小时的血液透析大约能清除替诺福韦给药剂量的10%。