聚乙二醇干扰素α-2a

本品主要成份为聚乙二醇干扰素α-2a。

聚乙二醇干扰素α-2a注射液：为透明无色至淡黄色液体。

1、慢性乙型肝炎：

（1）本品适用于治疗成人慢性乙型肝炎。

（2）患者不能处于肝病失代偿期，慢性乙型肝炎必须经过血清标志物（转氨酶升高、HBsAg，HBVDNA）确诊。通常也需获取组织学证据。

2、慢性丙型肝炎：

（1）本品适用于治疗之前未接受过治疗的慢性丙型肝炎成年患者。

（2）患者必须无肝脏失代偿表现，慢性丙型肝炎须经血清标记物确证（抗HCV抗体和HCVRNA）。通常诊断要经组织学确证。

（3）治疗本病时本品最好与利巴韦林联合使用。

（4）在对利巴韦林不耐受或禁忌时可以采用本品单药治疗。尚未对转氨酶正常的患者进行本品单药治疗的研究。

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。

聚乙二醇干扰素α-2a注射液：

1、本品须由有经验的治疗慢性乙型和丙型肝炎的内科医师开始治疗。与利巴韦林联合使用时请同时参阅利巴韦林的说明书。

2、标准剂量：

（1）慢性乙型肝炎：用于慢性乙型肝炎患者时本品的推荐剂量为每次180μg，每周1次，共48周，腹部或大腿皮下注射。其他剂量和疗程尚未进行充分的研究。

（2）慢性丙型肝炎：本品单药或与利巴韦林联合应用时的推荐剂量为每次180μg，每周1次，腹部或大腿皮下注射。联合治疗时同时口服利巴韦林。

3、其他特殊剂量使用方法（详见说明书）。

聚乙二醇干扰素α-2a注射液：（1）135μg/0.5ml/支；（2）180μg/0.5ml/支。

密封、避光、2-8℃在原包装中保存和运输。请勿冷冻。药品应放于小孩接触不到处。

聚乙二醇干扰素α-2a注射液：（1）135μg/0.5ml/支：进口药品注册标准JS201200；（2）180μg/0.5ml/支：进口药品注册标准JS20120011。

聚乙二醇干扰素α-2a注射液：不良反应的频率和严重性与普通干扰素α-2a相似。只是与其相比，本品的血液学不良反应更常见。

1、慢性乙型肝炎：本品治疗慢性乙型肝炎48周和随访24周的临床试验中，安全性方面与慢性丙型肝炎相似，但是报告的不良事件频率，特别是抑郁，在慢性乙型肝炎中明显要少。报告有不良事件的患者在本品治疗组为88%，而拉米夫定对照组为53%。严重不良事件的比例在本品治疗组为6%，而拉米夫定组为4%。因为不良事件或实验室指标异常5%的患者停止了本品治疗，而因为安全性因素停止拉米夫定治疗的不到1%。肝硬化患者退出治疗的比例在两组总体人群中类似。与拉米夫定合用对本品的安全性无影响。

2、慢性丙型肝炎：ALT水平正常的HCV感染患者：当本品与利巴韦林联合使用时，对ALT水平正常的HCV感染患者的安全性指标与ALT水平升高患者的相一致。同样，联合治疗24周比联合治疗48周的耐受性好。

3、本品与利巴韦林联合治疗慢性丙型肝炎和HIV-HCV混合感染患者，或本品单药治疗慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎和HIV-HCV混合感染患者中报道的发生频率≥1%但[10%的不良反应有：

（1）血液和淋巴系统异常：淋巴结肿大、贫血和血小板减少。

（2）内分泌异常：甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进。

（3）精神和神经系统异常：记忆力障碍、味觉改变、感觉异常、感觉迟钝、震颤、虚弱、情感障碍、情绪改变、神经过敏、攻击意识、性欲减退、偏头痛、嗜睡、感觉过敏、梦魇、晕厥。

（4）眼部异常：视物模糊、眼干、眼部炎症、眼痛。

（5）耳及内耳异常：眩晕、耳痛。

（6）心脏异常；心悸、外周水肿、心动过速。

（7）血管异常：面部潮红。

（8）呼吸、胸部和纵膈异常：上呼吸道感染、咽痛、鼻炎、鼻咽炎、鼻窦充血、肺充血、胸部紧缩感、劳累性呼吸困难、鼻出血。

（9）胃肠道异常：胃炎、腹胀、口干、口腔溃疡、牙龈出血、牙龈炎、唇炎、便秘、口腔炎、吞咽困难、舌炎。

（10）皮肤和皮下组织异常：皮肤疾病、皮疹、湿疹、牛皮癣、荨麻疹、光过敏反应、多汗、盗汗。

（11）骨骼肌、结缔组织和骨骼异常：骨痛、背痛、颈部疼痛、肌肉痉挛、肌肉无力、骨骼肌疼痛、关节炎。

（12）生殖系统及乳腺疾病：阳痿。

（13）全身异常和注射局部反应：流感样疾病、不适、嗜睡、寒颤、潮热、虚弱、单纯疱疹、胸痛、口渴。

4、在≥1%至≤2%接受本品与利巴韦林联合治疗的HCV/HIV混合感染患者中观察到其他不良反应：高乳酸血症/乳酸性酸中毒、流感、肺炎、情感不稳定、冷漠、耳鸣、咽喉疼痛、唇炎、获得性脂质营养不良和色素尿。

5、与其他干扰素相同，临床试验中本品与利巴韦林联合或本品单药治疗观察到的罕见或孤立的不良事件包括：下呼吸道感染、注射部位坏死、皮肤感染、外耳炎、心内膜炎、抑郁、自杀企图、药物过量、肝功能障碍、脂肪肝、胆管炎、肝癌、消化道溃疡、胃肠道出血、可逆性胰腺反应（包括淀粉酶和脂肪酶升高，伴或不伴腹痛）、心律失常、房颤、心包炎、眩晕、自身免疫现象（包括特发性血小板减少性紫癜、甲状腺炎、牛皮癣、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮）、肌痛、骨痛、肌炎、外周神经病、结节病、致死性间质性肺炎、肺栓塞、角膜溃疡、视网膜病变、视神经病变、视力丧失、昏迷、脑出血、精神混乱及出现幻觉。

6、包括本品在内的α-干扰素单药或与利巴韦林联合治疗时，非常罕见全血细胞减少症，包括再生障碍性贫血。

7、肾功能不全的患者单次皮下注射本品的耐受性和不良反应与健康人群相似，发生率仅稍有升高。试验中记录的不良事件和实验室异常与干扰素治疗的预期情况相符。

8、与其他干扰素一样，本品治疗中可检测到实验室指标异常，包括ALT升高、电解质紊乱（低钾血症、低钙血症、低磷血症）、高血糖、低血糖和甘油三脂水平升高。

9、因ALT升高导致剂量调整或停止治疗在本品180μg和利巴韦林1000/1200mg联合治疗48周的患者为2%（11/887），本品单药治疗患者为1.7%（14/827）。

10、与其他干扰素一样，本品治疗患者中观察到血液学指标下降。大多数情况下剂量调整后可获得改善，停药后4-8周内恢复到治疗前水平。

11、在多数情况下，推荐剂量的本品与利巴韦林联合治疗或本品单药治疗引起的中性粒细胞减少和血小板减少是轻度的（绝对中性粒细胞计数1.99-0.75×109/L，血小板计数99-50×109/L）。在本品180μg和利巴韦林1000/1200mg联合治疗48周的患者中中度中性粒细胞减少（0.749-0.5×109/L）和重度中性粒细胞减少（0.5×109/L）的发生率分别为24%（216/887）和5%（41/887）。

12、抗干扰素抗体：

（1）本品治疗的慢性丙型肝炎患者中抗干扰素的中和性抗体的发生率为1-5%。

（2）在参加II期临床研究（NV16037）的慢性乙型肝炎患者中，13%（6/46）产生了中和性抗干扰素抗体，所有均为接受180μg本品治疗的患者。但是，中和性抗体的出现并不影响本品治疗的疗效或者安全性。

13、甲状腺功能：使用本品治疗有可能导致甲状腺功能检查指标的显著异常并需要临床干预治疗。本品/利巴韦林联合治疗（研究NV15801）观察到的发生率为4.9%，与其他干扰素类似。上市后，已有报道显示本品与利巴韦林联合使用会引起多形性红斑，StevensJohnson氏综合症，中毒性表皮坏死松懈症单纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）和杀人意念，但极为罕见。

14、罕有本品与利巴韦林联合使用引起脱水的报道。

15、与其他α干扰素一样，本品与利巴韦林合并用药时有发生严重浆液性视网膜脱离的报告。

16、与其他α干扰素一样，本品单独使用或者与利巴韦林合并用药时有报道肝脏或者肾脏移植物排斥反应。

1、对活性成分、α-干扰素或本品的任何赋型剂过敏。

2、自身免疫性慢性肝炎。

3、严重肝功能障碍或失代偿性肝硬化。

4、新生儿和3岁以下儿童，因为本产品含有苯甲醇。

5、有严重心脏疾病史，包括6个月内有不稳定或未控制的心脏病。

6、有严重的精神疾病或严重的精神疾病史，主要是抑郁。

7、妊娠和哺乳：当本品和利巴韦林联合使用时，请同时参阅利巴韦林说明书中的部分。

1、在健康男性中皮下注射本品180μg每周1次共4周后，未见对美芬妥英、氨苯砜、异喹胍和甲磺丁脲等药物的药代动力学有影响，因此本品与细胞色素P4503A4、2C9、2C19和2D6等同工酶的体内代谢活性无关。

2、在同一研究中，发现茶碱的AUC（表示细胞色素P4501A2活性的指标）出现了25%的升高，表明本品可中度抑制细胞色素P4501A2的活性。如果同时使用本品和茶碱，应监测茶碱血清浓度并适当调整茶碱用量。茶碱和本品的最大相互作用估计出现在本品治疗4周以后。

3、已发现干扰素可以增加之前使用或合并使用药物的神经毒性、血液毒性和心脏毒性。本品也不能排除会产生类似的相互作用。

4、III期临床试验中药代动力学结果表明用于慢性乙型肝炎时本品和拉米夫定无相互作用，用于慢性丙型肝炎时本品和利巴韦林无相互作用。

5、一项非罗氏公司发起的临床试验，研究了每周1次皮下注射聚乙二醇干扰素α-2a180μg联合使用替比夫定每日600mg，结果显示两种药物联合使用会增加外周神经病变的风险。造成这些事件的机制尚不清楚。不排除其他类型干扰素（聚乙二醇化的或标准化的）出现这类风险增加的情况。况且，目前尚不明确α干扰素（聚乙二醇化的或标准化的）与替比夫定联合使用的益处。

6、硫唑嘌呤：利巴韦林可抑制次黄嘌呤单磷酸脱氢酶，从而干扰硫唑嘌呤代谢并导致6－甲基硫次黄嘌呤单磷酸盐（6－MTIMP）的积聚，这与经硫唑嘌呤治疗的患者出现骨髓毒性相关。

7、利巴韦林与硫唑嘌呤同时给药在个别病例中益处大于其潜在的风险，在合并使用硫唑嘌呤时，建议密切监测血液学指标以识别骨髓毒性的体征，一旦发现，应停止用药。

聚乙二醇干扰素α-2a注射液：

1、精神症状和中枢神经系统（CNS）：使用干扰素治疗，包括使用本品，有可能出现严重的精神方面的不良反应。不论以往是否有精神疾病，使用者都有可能出现抑郁、自杀心态和自杀企图。有抑郁史的患者应慎用本品。医生应对所有出现抑郁征象的患者进行监控。在使用本品治疗前，医生应告知患者有可能出现抑郁，患者应随时向医生报告抑郁的任何症状，不要延误。严重时需停药，并给予精神治疗干预。

2、心血管系统：心血管事件，如高血压、室上性心律失常、胸痛和心肌梗塞，与α-干扰素治疗有关。因为心脏疾病可能被利巴韦林诱导的贫血而加重，本品和利巴韦林应慎用于有严重或不稳定心脏病的患者。患者在治疗前应进行相关检查，治疗中进行适当监测。如果出现心血管情况的恶化应暂停或终止利巴韦林的治疗。推荐有心脏疾病的患者在开始本品治疗前进行心电图检查。

3、肝功能：如果患者在治疗中出现了肝功能失代偿，应考虑停止本品的治疗并密切监测患者。与其它干扰素一样，在使用本品治疗过程中也能观察到ALT升高，包括出现病毒应答的患者。如果在减低了本品剂量后，ALT仍有进行性和与临床相关的升高或伴胆红素升高，则应停药。与慢性丙型肝炎不同，慢性乙型肝炎患者在治疗中出现病情加重并不少见；病情的加重表现为一过性和血清ALT水平大幅度升高。在本品治疗HBV感染的临床试验中，转氨酶水平的突然升高常伴随其他肝功能指标轻微改变，而无肝功能失代偿的表现。在转氨酶升高到正常上限10倍以上的患者中大约一半减量或暂停使用本品，直到转氨酶水平下降，余下的治疗维持不变。建议加大对此类患者肝功能的监测频率。

4、肾功能不全详见【用法用量】。

5、过敏：严重的急性过敏反应（包括荨麻疹、血管性水肿、支气管痉挛和过敏性休克）在α-干扰素治疗中很少见到。如果出现此类反应，应停药，并立即给予适当的治疗。一过性皮疹不需要中断治疗。

6、自身免疫性疾病：已有使用α-干扰素治疗导致自身免疫性疾病加重的报道。对伴有自身免疫性疾病的患者应慎用本品。α-干扰素的使用可能与牛皮癣恶化或诱发有关。本品单药或与利巴韦林联合应慎用于牛皮癣患者，如果使用中出现牛皮癣或牛皮癣恶化迹象，应考虑中断治疗。

7、内分泌系统：与其他干扰素一样，本品或本品/利巴韦林可能引起或加剧甲状腺机能减退及甲状腺机能亢进。对于甲状腺异常得不到充分治疗的患者应考虑中断本品的治疗。在使用α-干扰素治疗时可能出现高血糖，低血糖及糖尿病。有以上症状且无法得到有效药物控制的患者不应该使用本品单药或与利巴韦林联合用药的治疗，如果在使用本品的治疗期间出现以上症状且又无法得到有效药物控制的患者应中断治疗。

8、血液系统：中性粒细胞计数小于1500个/mm3和血小板计数小于75，000个/mm3或血红蛋白小于10g/dl（贫血）的患者要慎用（见【用法用量】）。推荐治疗前和治疗中定期检测血液学指标。有文献报道，在合并使用利巴韦林和硫唑嘌呤后的3-7周内，出现全血细胞减少症（红细胞，嗜中性粒细胞和血小板明显减少）和骨髓抑制。在停止HCV抗病毒治疗和硫唑嘌呤合并治疗的4～6周内，该骨髓毒性是可逆的，而且再单独进行两者中任一个治疗时没有出现复发。对于肝脏和其他器官移植的患者而言，本品和利巴韦林治疗的安全性和有效性尚未确定。和其他α干扰素一样，本品单独治疗或与利巴韦林联合治疗都有报道肝脏或肾脏移植物的排斥反应。

9、发热：由于使用干扰素导致的流感样症状所伴有的发热是非常常见的，但在使用本品治疗过程中，应排除其它原因导致的发热，尤其是有中性粒细胞减少的患者。

10、眼部改变：已有个别报道α-干扰素治疗后出现眼科疾病，如视网膜出血、棉絮状渗出点、视乳头水肿、视神经病变、视网膜动脉或静脉阻塞，而且可能导致视力丧失。建议本品治疗前进行眼部检查，在本品治疗中患者如出现视力下降或视野缺失必须进行普通眼科检查。因为这些眼部表现也可见于其他情况，有糖尿病或高血压的患者在本品治疗中要定期进行眼部检查。出现新的眼科疾病或原有眼科疾病加重的患者应停止本品治疗。

11、肺部改变：与其它α-干扰素一样，已有用药期间出现肺部异常的报道，包括呼吸困难、肺浸润、肺炎、局限性肺炎。如果出现持续的或原因不明的肺浸润或肺功能异常，应停用。

12、其他：α-干扰素治疗中观察到个别病例可出现新发牛皮癣或者牛皮癣加重。牛皮癣患者应慎用本品，如果使用中出现牛皮癣或者牛皮癣恶化征象，应考虑停药。采用本品治疗的患者应避免饮酒或限制酒精摄入量，每日最高摄入量为20克。

13、移植：对肝脏移植的患者应用本品的安全性和有效性尚未研究。

14、HCV/HIV混合感染患者：

（1）患者合并感染HIV并接受高活性的抗逆转录病毒治疗（HAART）时可增加乳酸酸中毒的危险性。因此在HAART同时给予本品和利巴韦林时要谨慎（参阅利巴韦林的说明书）。

（2）合并感染并有晚期肝硬化的患者接受HAART的同时给予利巴韦林和干扰素（包括本品）联合治疗时出现肝脏失代偿的危险性增加并可能导致死亡。

（3）尚无这些患者使用干扰素单药治疗的安全性资料。

（4）在治疗过程中，合并感染患者应该密切观察其肝脏失代偿的征兆和症状（包括腹水、脑病、静脉曲张出血、肝合成功能下降），即Child-Pugh分级≥7。Child-Pugh分级可能受到与治疗相关因素的影响（即高间接胆红素血症，白蛋白下降），未必归于肝脏失代偿。一旦出现肝脏失代偿，立刻停止对患者进行本品治疗。

15、转氨酶正常的慢性丙型肝炎患者：本品对转氨酶正常患者的疗效判断基于对持续血清学应答替代标志物（治疗24周后，HCVRNA[50IU/ml）的评价。对这类患者治疗的益处必须根据个体进行评价，必须考虑到治疗引起生活水平的下降和风险。

16、实验室检查：

（1）在使用本品治疗前，建议所有患者进行血常规检查和生化检查。下列指标是开始治疗前要达到的基础值：

①血小板计数≥90,000个/mm3。

②中性粒细胞计数（ANC）≥1,500个/mm3。

③TSH和T4在正常范围内或甲状腺功能可以完全控制。

（2）在开始治疗以后，患者应在2周后进行血常规检查，在4周后进行生化检查。治疗期间应定期（至少每隔4周）进行上述检查。在本品的临床研究中，白细胞（WBC）计数和中性粒细胞计数（ANC）减少一般发生在开始本品治疗的二周内，此后的WBC和ANC进一步下降较少见。在临床研究中，减量或停药后，ANC的减少是可逆的。本品有可能导致血小板减少，但在治疗结束后的随访期内可恢复到治疗前水平。

17、在一些情况下有必要进行剂量调整。如果心血管状况出现任何恶化，利巴韦林治疗应暂停或终止。

18、与其他干扰素一样，本品与其他有可能引起骨髓抑制的药物合用时要慎重。

19、目前已有使用α-干扰素（包括本品）导致的甲状腺功能异常或以前存在的甲状腺功能异常加重的报道。在慢性丙型肝炎患者使用本品之前应测量TSH水平。如果通过药物手段可以使TSH维持在正常范围也可以开始本品治疗。在治疗过程中如果患者出现甲状腺功能可能异常的临床症状，建议监测患者的TSH水平。如果出现甲状腺功能异常，而通过药物方法TSH维持在正常范围，则可以继续本品治疗。

20、对驾驶和操作机械的影响：尚未对驾驶和操作机械的影响进行研究。但使用时应考虑本品的不良反应。对使用本品出现轻微头晕、意识模糊、嗜睡和疲劳的患者，应注意不要驾驶交通工具和操作机械。

21、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）尚无本品用于妊娠妇女的资料。动物实验显示本品有生殖毒性，对人类的潜在危险性未知。妊娠期禁止使用本品。

（2）使用本品治疗期间患者应采取有效避孕措施。

（3）利巴韦林对所有动物种属均引起明显的致畸作用和胚胎毒性，利巴韦林禁用于妊娠妇女或其性伴侣处于妊娠期的男性。利巴韦林治疗的女性患者和男性患者的性伴侣要特别注意避免妊娠。

（4）任何避孕措施都可能失败，因此在治疗期间和治疗结束后6月内育龄妇女和她们的性伴侣均应同时采取2种有效的避孕措施至关重要。

（5）与利巴韦林联合治疗时，请同时参阅利巴韦林的说明书。

（6）目前尚不清楚本品及其赋型剂是否经人乳排泌，因此要根据药物治疗对母亲的重要性来决定停止哺乳还是停止治疗。

22、儿童用药：尚未对18岁以下患者用药进行充分研究。另外因为本品注射溶液中含苯甲醇，所以不能用于新生儿和婴幼儿。

23、老年用药：根据药代动力学、药效学和临床耐受性及安全性资料，老年患者无需调整剂量。

24、药物过量：已有连续每天给药的报告，最少为连续2天每日注射本品一次（而不是间隔一周注射），最大为连续一周每天注射、总剂量达1260μg/周。这些患者未出现特殊的或严重的不良事件而必须中断治疗。已分别进行了使用540μg/周和630μg/周治疗肾细胞癌和慢性粒细胞白血病的临床试验。与剂量相关的毒性反应包括疲劳、肝酶升高、中性粒细胞减少和血小板减少是干扰素治疗的典型反应。