拉米夫定替诺福韦片

本品为复方制剂，主要成份为拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯。

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

本品可以与其他抗反转录病毒药物联用，用于治疗18岁以上成人的HIV-1感染。

1、本品应该在治疗HIV感染方面有经验的医生指导下服用，

2、成人：推荐剂量为口服，每天一次，一次一片。空腹或与食物同食，当需要停止使用本品中的任一组分或需要调整剂量时，建议使用拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯的单方制剂替代本品。

3、肾功能损伤患者：由于本品为复方制剂，无法进行剂量调整，因此不推荐肾功能不全（肌酐清除率小于50ml/min）的患者或终未期肾病需要血液透析的患者使用本品。这类患者建议使用拉米夫定和富马酸替诺福韦二此呋酯的单方制剂替代本品。

每片含拉米夫定300mg和富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg。

遮光，密闭，在干燥处保存。

国家食品药品监督管理总局国家药品标准YBH00112019。

1、以下不良反应信息部分源自于拉米夫定片和富马酸替诺福韦二毗呋酯片临床研究相关资料。说明书中的其它小节中，也对以下不良反应进行了讨论：

（1）乳酸酸中毒/伴有脂肪变性的重度肝肿大（参见【注意事项】）。

（2）严重急性乙肝恶化（参见【注意事项】）。

（3）HTV-1和HCV合并感染的患者出现肝功能失代偿（参见【注意事项】）。

（4）胰腺炎（参见【注意事项）。

（5）新发作或恶化的肾损害（参见【注意事项】）。

（6）骨影响（参见【注意事项】）。

（7）免疫重建综合征（参见【注意事项】）。

2、临床试验经验：因为临床试验是在各种不同条件下进行的，在某种药物的临床试验中所观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物临床试验中的发生率进行比较，且可能无法反映出实际观察到的发生率。

3、上市后经验：在拉米夫定替诺福韦片的每个组分获批后的使用过程中发现了以下不良反应。由于上市后反应是自发性报告，其来源的人群大小未知，所以无法可靠估计其发生频率或建立其与药物暴露之间的因果关系。选择总结这些不良反应是因为它们的严重性、报告频率或与拉米夫定和富马酸替诺福韦二毗呋酯存在潜在的因果关系。

拉米夫定：

（1）全身：体内脂肪重新分布/蓄积（参见【注意事项】）。

（2）内分泌和代谢：高血糖一般异常：乏力。

（3）血液和淋巴系统：贫血（包括纯红细胞再生障碍性贫血和严重贫血在治疗中进展）。

（4）肝脏和胰腺：乳酸性酸中毒和肝脂肪变性、治疗后乙型肝炎恶化（参见【注意事项】）。

（5）超敏反应：过敏反应、荨麻疹。

（6）肌肉骨骼：肌无力、磷酸肌酸激酶（CPK）升高、横纹肌溶解。

（7）皮肤：脱发、瘙痒。

富马酸替诺福韦二吡呋酯：

（1）免疫系统疾病：过敏反应（包括血管性水肿）。

（2）代谢和营养疾病；乳酸性酸中毒、低钾血症、低磷点症。

（3）呼吸、胸腔和纵膈疾病：呼吸困难。

（4）胃肠道疾病：胸腺炎、淀粉酶升高、腹痛。

（5）胆肝疾病，肝脏脂肪变性、肝炎、肝酶升高（谷草转氨酶、谷内转氨酶、Y谷酰转肽酶最常见）。

（6）皮肤和皮下组织疾病：皮疹。

（7）肌肉骨骼和结缔组识疾病：横纹肌溶解证、骨软化症（表现为骨痛可能导致骨折），肌无力、肌病。

（8）肾和泌尿疾病：肾功能不全、急性肾衰、肾衰，急性肾小管坏死、Fancol综合征、近嘴肾小管病变、向质性肾炎（包括急性病例）、肾性保崩症、肌酐开高、蛋白尿、多尿。

（9）全身性疾病与用药部位状况：无力。

4、以下不良反应《已在上述身体系统标题下列出），可能由近端督小管病变引起：横紋肌溶解症、骨软化症。低钾血症。肌无力、肌病、低磷血症。

禁用于先前对本品中任何一种活性物质或赋形剂过敏的患者。

1、影响肾功能的药物：因为替诺福韦主要通过肾脏清除，所以拉米夫定替诺福韦片与能够导致肾功能减低或与肾小管主动清除竞争的药物合用，能够使替诺福韦的血清浓度升高和/或使其他经将脏清除的药物浓度增高，此类药物包括但不限于西多福韦、阿昔洛韦、伐昔洛韦、更普洛韦、缬更昔洛韦、氨基糖苷类（例如庆大霉素）和大剂量或者多剂量的NSAIDs（参见【注意事项】）。

2、HIV-1蛋白酶抑制剂：富马酸替诺福韦二吡呋酯能够降低阿扎那韦的AUC和Cmin（参见【药代动力学】，与拉米夫定普诺福韦片合用时，建议阿扎那韦300mg与利托那书100mg同时给药，富马酸替诺福韦二吡呋酯不应该仅与阿扎那韦联用（没有同时联用利托那韦）。研究显示洛匹那韦/利托那韦、阿扎那韦联合利托那韦，地瑞那韦联合利托那韦，会升高替诺福韦的浓度（参见【药代动力学】）。接受拉米夫定替诺福韦片治疗的患者，如果同时使用洛匹那韦/利托那韦、经利托那韦增强的阿扎那韦，或者经利托那韦增强的地瑞那韦，应该监测富马酸替诺福韦二吡呋酯的相关不良事件。如果患如患者出现富马酸替诺福韦二吡呋酯相关不良事件，应当停用本品。

3、丙型肝炎抗病毒药物：富马酸替诺福韦二吡呋酯（本品的组分之一）和索磷布韦/维帕他韦或来迪派韦/索磷布韦联合用药时，索磷布韦/维帕他韦或来迪派韦/索磷布韦会增加替诺福韦的暴露量（参见【药代动力学】）。若患者合用本品和索磷布韦/维帕他韦时，应监测富马酸替诺福韦二吡呋酯相关的不良反应。若患者合用本品和来迪派韦/索磷布韦时，未使用HV-1蛋白酶抑制剂/利托那韦或HIV-1蛋白酶抑制剂/考比司他药品组合，应监测富马酸替诺福韦二吡呋酯相关的不良反应，若患者合用本品和来迪派韦/索磷布韦时，使用了HIV-1蛋白酶抑制剂/利托那韦求HIV-1蛋白酶抑制剂/考比司他药品组合，在此方案中替诺福韦浓度增加的安全性未得到确认，应考虑HCV成抗反转录病毒治疗替代方案。若需要联合用药，则应监测富马酸替诺福韦二吡呋酯的相关不良反应。

4、有机阳离子转送蛋白抑利药物：拉米夫定（本品的组分之一）主要通过活性有机阳离子在尿中清除。应考虑拉米夫定与其它同时使用的药物之间相互作用的可能性，尤其是清除的主要途径都是通过有机阳离子转运系统（如甲氧苄啶）在肾胜进行主动分泌的药物（参见[药代动力学]）。目前尚没有相关研究数据。

5、山梨醇：单剂量的拉米夫定和山梨醇联合给药会导致在拉米夫定暴露下山梨醇剂量依赖性减少。如果可能，避免将含有山梨醉的药物和拉米夫定联用（【参见药代动力学】）。

1、乳酸性酸中毒/严重肝肿大伴脂肪变性：单独使用核普类以物治疗或联用其它抗反转录病毒药物治疗时，曾有发生乳酸性酸中毒和严重肝肿大伴脂肪变性的报告，包括出现致死病例。任何患者的临床或实验室结果如果提示有乳酸性酸中毒或显著的肝毒性（可能包括肝肿大和脂肪变性，即便转氨酶没有显著升高），应当暂停本品治疗。

2、合并感染HTV-1与HBV的患者出现乙型肝炎严重急性恶化：治疗后肝炎恶化：在开始抗反转录病毒治疗之前，应对所有HIV1感染患者进行HBY检测，停用抗HBV治疗（包括拉米夫定和富马酸普诺福韦二吡呋酶）可能与肝炎严重急性恶化有关。对合并感染HIBV但停用本品治疗的患者，在停止治疗后还要持续至少数月的严密监测（包括临床及实验室随访）。如果条件适当，可以准许患者重新开始抗HBV治疗。当拉米夫定和富马酸替若福韦二毗呋酯用于控制HIV感染的联合治疗时，也具有抗HIBY活性，但未有富马酸替诺福韦二毗呋酯300mg和拉米夫定300mg联用治疗HBY的研究。本品不建议用于治疗慢性HBV感染。

3、与以干扰素和利巴韦林为基础的治疗方案联用时有出现肝功能失代偿的风险：体外研究显示利巴韦林可以减少嘧定核昔类似物（如本品组分中拉米夫定）的磷酸化。虽然在HIV-1/ICV合井感染的患者中，利巴韦林与控米夫定联用时未观察到药代动力学或药效学相互作用（例如，HIV-1/HCV病毒学抑制的丧失）的证据（参见（药代动力学），但HIV-1/HCV合井感染的思者接受抗反转录病毒治疗联合干扰素a（联用或不联用利巴韦林）时有发生肝功能失代偿（部分甚至致命）。接受干扰素a（联用或不联用利巴韦林）联合拉米夫定治疗的惠者均应密切监测治疗相关的毒性反应，特别是肝功能失代偿。作为处理方法，应选择停用拉米夫定。如果观察到毒性加重（包括肝功能失代偿），还应考虑减少或停用千扰素a和（或）利已书林。请参阅干扰素和利巴韦林的说明书。

4、胰腺炎：对于儿童患者，既往有抗反转录病本该苷类药物暴露史、有胰腺炎病史或有其他发生胰腺炎的危险因素。应谨慎使用拉米夫定（本品的组分之一）。如果临床体征、症状或实验室的异常提示有胰腺炎发生，应立即停用本品（参见【不良反应】）。

5、新出现的或更严重的肾功能损害：富马酸替诺福韦二毗呋酯（本品的组分之）主要通过肾脏清除。使用富马酸替诺福韦二毗呋脂时，曾有其引起肾功能损害的报告，包括出现急性肾衰和Fanconi综合征（肾小管损伤伴严重低磷酸血症）的病例（参见不良反应】）。建议在开始治疗前以及使用富马酸普诺福韦二吡呋酯治疗期间临床上适当时对所有患者进行评估肌酐清除率。对有肾功能不全风险的患者，在富马酸替诺福韦二吡呋酯开始治疗前评估肌醉清除率估算值、血清磷、尿糖和尿蛋白，并在富马酸替诺福韦二毗呋磨治疗期间定期重复评估这些指标。如果目前或近期曾使用过有肾毒性的制剂（例如大剂量或者多剂量非留体类抗炎药【NSALDs】），应当避免使用本品治疗（参见【药物相互作用】）.具有肾功能不全危险因素、使用富马酸替诺福韦二此呋酯病情稳定的HIV感染患者，曾有开始给予大剂量或者多剂量NSATDS后报告急性肾衰竭的病例。有些患者需要住院甚至是肾脏替代疗法。如果需要，具有肾功能不全风险的患者可以考虑非留体类抗炎药的替代药品。骨痛持续存在或者加重、四肢痛、骨折和/或肌肉疼痛或者无力可能是近端肾小管病变的表现，应该立即评估风险惠者的肾功能。

6、骨骼反应：

（1）骨密度（BMD）：HIV-1感染成年患者的临床试验中，和对照药物相比，富马酸替诺福韦二吡呋酯的BMD下降的程度略高、骨代谢的生化标记物开高，提示骨转换高于对照药物。富马酸替诺福韦二毗呋酯组受试者的血清甲状旁腺激素水平和1，25维生素D水平也更高（参见【不良反应】）。

（2）尚不明确富马酸替诺褐韦二晚呋酯相关的BMID和生化标记物变化对骨骼长期健康和未来骨折风险的影响。在有病理性骨折病史或者有骨硬化症或骨流失风险的成人，应当考虑评估BMD尽管没有对补充钙和维生素D的作用进行研究，但这样的补充可能对所有患者都有益。如果怀疑有骨异常，应当进行适当的会诊。

（3）矿化铁险曾经报道过与使用富马酸替诺福韦二吡呋酯有关的骨软化症病例，与近端肾小管病变有关，表现为骨痛或者四肢痛，并可能造成骨折（参见【不良反应】），近端肾小管病变病例也有关节痛、肌痛或者无力的报告。具有肾功能不全危险的患者，在服用含富马酸蒋诺福书二吡呋酶的药物治疗期间，骨格或者肌肉症状持续存在或者恶化，这时应该考虑综发于近端肾小管病变的低离血症和骨软化症（参见【注意事项】）。

7、免疫重建炎性综合征：接受抗反转录病毒联合治疗（包括拉米夫定和富马酸替若福韦二毗呋陆）的HIV感染患者中，曾经报告过免疫重建综合征在抗反转录病毒联合治疗的初期，免疫系统应答的心者有可能对顽固性或残余的机会性感染（例如鸟结核分枝杆菌感染、巨细胞病毒，肺孢子菌肺炎（PCP）成结核）产生炎症性应答，对此有必要更进步评价和治疗。此外，曾有在免疫重建时发生自身免疫失调（例如格雷夫斯病、多肌炎和格林巴利综合征）的报告，然而，发病的时间更多样化，也可能在开始治疗后数个月内发生。

8、早期病毒学研究失败：HIV感染受试者中的临床试验证明，与包含两种核苷进转录酶冲制剂和一种非核苷逆转录酶抑制剂成一种H蛋白酶抑制制的三联药物治行方案相比，某些只包含三种核苷类反转录酶抑制剂（NRTT）的药物治疗方案总体上效用性上弱，尤其应考虑到已有期病毒学失败和高耐药性的报告。因而应谨慎使用联核苷治疗方案。对使用三联核苷类方案治疗的患者，应仔细监测并考虑改进疗法。

9、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）孕妇风险概述：从抗逆转录病毒妊板（APR）项目中获得的数据显示，拉米夫定的总体出生缺陷风险与MtropolftanAtlntn先天缺陷项目（MACOP）参考人群的背景出生缺陷率（2.7％）没有养异。妊娠家兔在器官发生期间接受拉米夫定经口给药后（全身暴露量与推荐临床剂量下的暴露量LAUC相似）可导致胚胎毒性。动物研究结果与人类妊娠登记中心的数据相关性不详。在孕妇中没有足够的、具有良好对照的富马酸替诺福韦二吡呋酯相关研究。由于动物生殖研究并不总是能够预测人类的反应，所以只有在明确需要的情况下才能在怀孕期间使用富马酸替诺福韦二吡呋酯。

（2）数据：

人类数据：拉来夫定：基于妊娠期间使用拉米夫定后产下活产儿的100多例（其中4300多例在妊娠早期用药）APR前瞻性损告拉米夫定的总体出生缺陷风险与MACOP美国参考人群的背景出生缺陷风险（2.7％）没有差异。在妊娠早期使用含拉来夫定的方案后，活产儿出生缺陷的发生率分别为3.1％（95％CI：2.6％-3.7％）。在南非进行了2项临床试验，研究拉米夫定在妊娠妇女体内的药代动力学，该试验在以下受试者中进行药代动力学评估：接受150mg拉米夫定每日两次且联用齐多夫定的16例妊振36周女性：接受150m8拉米夫定每日两次且联用齐多夫定的10例妊娠38用女性：接受300mng拉米夫定每日两次且未联用其他抗逆转录病毒药物的10例妊源38周女性。这些试验的目的并非提供疗效信息，且不具各提供该信息的效力。拉米夫定在妊娠妇女体内的药代动力学特征与非孕期的成人和产后妇女相似。拉米夫定在母体、新生儿和脐带血清样本中的浓度基本相似。在部分受试者中，于胎膜自然破裂后采集羊水样本，结果证实拉米夫定可透过人体胎监。羊水中拉米夫定的浓度为相应母体血清浓度的2倍，范围为1.22.5pg/ml（150mg.每日两次）和2.1-5.2ug/ml（300mg，每日两次）。

动物数据

拉来夫定：妊娠大鼠的研究表明，拉米夫定可经胎盘转移至胎仔体内。妊娠大鼠和家免接受控米夫定经口给药的生殖研究中，当给药剂量下的血浆浓度的为推荐日剂量下人体桑露量的35倍时，在大鼠和家兔中没有观察到胎仔畸形证据，在与人体相似的暴露量下，于家免中观察到早期胚胎致死迹象，但当大鼠暴露量为推荐日剂量下人体暴露量的35倍时，并未观察到该作用。富马酸普诺福韦二毗呋酯：在大鼠和家兔中进行了生殖研究，根据体表面积比较的剂量最高分别为人的14和19倍，结果显示没有证据表明因为替诺福韦造成生育力受损害或对胚胎有伤害。

（3）哺乳：拉米夫定：拉米夫定可排泄到人乳中。从接受拉米夫定单疗法的20位母亲获得的母乳样品，每天两次300mg（相当于本品中剂量的2倍），可以检测到拉米夫定的浓度。没有关于拉米夫定对母乳喂养婴儿和对牛奶生产的影响信息。富马酸普诺福韦二毗呋酯：在产后第一周从5个HIV-1感染母亲获得的母乳样品中显示，普诺福韦以低水平在人乳中排泄，这种暴露对母乳喂养婴儿的影响是未知的。富马酸普诺福韦二吡呋酯对牛奶生产的影响尚不清楚。由于存在以下潜在可能：IHIV传播（在HIV阴性婴儿中）：2）形成病毒耐药性（在HIV阳性婴儿中）；3）母乳喂养婴儿的不良反应类似于成年人，因此母亲如果服用本品不要使用母乳喂养。

10、儿童用药：由于安全性和有效性的数据不足，本品不推荐用于18周岁以下的儿童和青少年。

11、老年用药：拉米夫定替诺福韦片的临床试验没有入选足够数量的年满65岁及以上的受试者，无法判定他们的应答是否与较年轻的受试者的应答不同。一般而言，老年患者肝、肾、心功能下降，并发疾病或合并其他药物治疗的几率增加，服用本品时选择剂量应当谨慎。

12、药物过量：

（1）如果发生药物过量，必须监测患者是否有毒性反应，井根据需要采用标准支持性治疗。

（2）拉来夫定对于拉米夫定过量没有已知的具体治疗方法。如果发生过量，应对其进行监测，并根据需采用标准的支持性治疗。因为通过（4小时）血液透析、连续非卧床展展透析和自动腹膜进析可除去微量的拉来夫定，但连续血液进析是否会对过最服用拉米夫定有效目前还不清楚。

（3）富马酸普诺福韦二毗呋酯:对于高于治疗剂展的富马酸替若福韦二七呋酯的临床经验有限。普诺福韦能够被血液透析有效清除，本取系数大的为54％室马酸替诺福韦二吡呋酯300单次给药后，一次4小时的血液透析大约能清除替诺福韦给药剂量的10％。