依托度酸

本品主要成份为依托度酸。

（1）依托度酸片：薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

（2）依托度酸胶囊：内容物为白色或类白色颗粒。

本品适用于缓解下列疾病的症状和体征。

1、骨关节炎(退行性关节病变)。

2、类风湿关节炎。

3、疼痛症状。本品可用于以上疾病急性发作的治疗，也可用于以上疾病的长期治疗。

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。

遵医嘱，服用依托度酸的剂量应个体化，以保证最佳的疗效和耐受性。

1、止痛：急性疼痛的推荐剂量为200-400mg，每8小时一次，每日最大剂量不超过1.2g。体重在60kg以下者，每日最大剂量不应超过20mg/kg体重。临床观察发现，每间隔12小时给药一次，在一些病人中依托度酸仍有止痛作用。

2、慢性疾病：依托度酸治疗慢性疾病（如骨关节炎、类风湿关节炎）的推荐剂量为每日0.4-1.2g，分次口服，每日最大剂量不应超过1.2g。体重在60kg以下者，每日最大剂量不应超过20mg/kg体重。依托度酸剂量每日0.4g以下，分次口服，或每晚单剂量给药0.4g或0.6g，在一些病人中有一定的疗效。

3、老年人服用：依托度酸在老年人中的药代动力学与普通人群无显著性差异，因此在老年人中使用无需调整剂量，但应当小心。另外老年人对前列腺素抗体的作用较年轻人敏感，因此针对某一个体增加药物治疗剂量时更应慎重。

（1）依托度酸片：0.2g。

（2）依托度酸胶囊：0.2g。

避光、密闭保存。

（1）依托度酸片：国家食品药品监督管理局国家药品标准WS1-（X-382）-2003Z。

（2）依托度酸胶囊：国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH25022005-2014Z。

国外资料报导了对2629例关节炎病人在开放、双盲的临床验证中观察4-320周的结果，以及世界范围内的大约6万病人在依托度酸上市后的监测结果，上市后的自发性报道也包含在其中。临床研究显示，依托度酸总的耐受性较好，大多数不良反应轻微而且短暂。以下不良反应认为可能与药物有关。

1、发生率>1%：

（1）全身症状：腹痛、乏力、不适、寒战、发热。

（2）消化系统：便秘、腹泻、消化不良、腹胀、胃炎、黑便、恶心、呕吐。

（3）神经系统：焦虑、抑郁、头晕。

（4）皮肤及附属器：搔痒、皮疹。

（5）特殊感觉：视物模糊、耳鸣。

（6）泌尿系统：排泄困难、尿频。

2、发生率<1%：

（1）全身症状：过敏反应、类过敏反应、胸痛、胸闷。

（2）心血管系统：充血性心力衰竭、面色潮红、高血压、心悸、晕厥、血管炎（包括坏死性和过敏性）。

（3）消化系统：厌食、口干、十二指肠炎、肝酶升高、结肠炎、嗳气、肝功能衰竭、肝炎（包括瘀胆性肝炎）、肠溃疡、黄疸（包括瘀胆）、胰腺炎、伴或不伴出血穿孔的消化性溃疡、口炎（包括溃疡性口炎）、口渴。

（4）血液及淋巴系统：粒细胞缺乏、贫血、出血时间延长、瘀斑、溶血性贫血、中性粒细胞缺乏、全血细胞减少、血小板减少。

（5）代谢和营养：浮肿、尿素氮增高、既往已控制很好的糖尿病病人中血糖升高、血肌酐增高。

（6）神经系统：失眠、嗜睡。

（7）呼吸系统：哮喘。

（8）皮肤及附属器：血管性水肿、皮肤血管炎所致紫癜、多形红斑、Steven-Johnson综合症、多汗、荨麻疹、水疱样皮疹。

（9）特殊感觉：畏光、短暂性视觉障碍。

（10）泌尿系统：肾小球肾炎、肾盂肾炎、肾功能衰竭、肾乳头状坏死。

3、据报道，以下症状与服用依托度酸同时出现，其发生率小于1%，但两者是否存在必然的联系尚不清楚，仅用于提醒医生注意。其中包括两者之间因果关系不明确者以及经因果关系分析后确定其与依托度酸无关，但由于情况严重，且发生率较偶然事件发生率为高者。

（1）全身性表现：感染、非自主性肌肉运动、肌肉痉挛、肌无力、肌肉疼痛、直肠-耻骨疼痛、皮下结节，第一掌指关节压痛。

（2）心血管系统：心律失常（包括心动过速）、心血管意外、心肌梗死。

（3）消化系统：食欲改变、结肠炎（包括缺血性结肠炎）、伴或不伴贲门痉挛或狭窄的食管炎、呕血、便血。

（4）血液及淋巴系统：出现不典型淋巴细胞、红细胞压积下降、血色素下降、嗜酸细胞增多、白细胞减少。

（5）代谢与营养：体重改变。

（6）神经系统：意识混乱、手抖、头痛、注意力不能集中、多梦、感觉异常、烦燥。

（7）呼吸系统：支气管炎、支气管痉挛、气短、过度通气、咽炎、鼻炎、鼻窦炎、打喷嚏。

（8）皮肤及附属器：脱发、脆甲、毛细血管脆性增加、斑丘疹、过敏、皮肤脱屑。

（9）特殊感觉：眼/鼻烧灼感、结膜炎、耳聋、耳痛、鼻衄、异食癖、眼后刺痛。

（10）泌尿生殖系统：乳房压痛、膀胱炎、阳痿、血尿、间质性肾炎、白带增多、夜尿多、肾结石、子宫不规则出血、阴道出血。

有下列情况的病人应禁用：

1、已知对本品过敏的患者。

2、服用阿司匹林或其他非甾体抗炎药后诱发哮喘、荨麻疹或过敏反应的患者。

3、禁用于冠状动脉搭桥手术(CABG)围手术期疼痛的治疗。

4、有应用非甾体抗炎药后发生胃肠道出血或穿孔病史的患者。

5、有活动性消化道溃疡/出血，或者既往曾复发溃疡/出血的患者。

6、重度心力衰竭患者。

1、苯妥英钠：依托度酸与苯妥英钠之间无明显的药代动力学相互作用。

2、优降糖：依托度酸与优降糖合用时，药代动力学与药效学均无明显改变。

3、抗酸剂：同时服用抗酸剂对依托度酸的吸收没有明显的影响，然而抗酸剂可使依托度酸的峰值浓度下降15~20%，但不影响达峰时间。

4、阿司匹林：依托度酸与阿司匹林合用时，尽管对游离依托度酸的清除不发生改变，但其蛋白结合率下降。此种药物相互作用的临床意义尚不清楚，然而由于两者同用时潜在的不良反应增加，因此临床不推荐此用法。

5、华法令：依托度酸与华法令同时应用可以使华法令的蛋白结合率下降，但不影响游离华法令的清除及凝血酶原时间，因此两药合用无需调整任何一种药物的剂量。然而上市后的一些报道显示两药合用使凝血酶原时间延长，因此应当慎用。

6、利尿剂：在健康志愿者中，依托度酸与速尿、双氢克尿噻之间无明显的药代动力学相互作用，依托度酸也不会减弱利尿剂的利尿效果。然而在已服用利尿剂或患有心、肾、肝功能衰竭的患者，两药同用应当小心。

7、甲氨喋呤：依托度酸与甲氨喋呤之间无明显的药代动力学相互作用。

8、环孢素、地高辛和锂：依托度酸因抑制前列腺素的合成，使肾脏对这些药物的清除发生改变，药物浓度增高，毒性增加。与环孢素相关的肾毒性也会增加。因此已服用这些药物的病人再接受依托度酸或其他非甾体抗炎镇痛药治疗时，应当密切监测药物可能出现的毒性，尤其是已有肾功能损害者。

9、蛋白结合：体外研究资料表明，布洛芬、醋氨芬、苯妥英、丙磺舒、吲哚美辛、氯磺丙脲、优降糖、萘普生、格列吡嗪、炎痛喜康均对游离依托度酸的比例无明显影响。相反，保泰松使游离态浓度增加(约80%)，尽管未经体内试验证实是否保泰松改变依托度酸的清除，但临床不推荐合用。

10、实验室检测的相互作用：服用依托度酸的患者尿中会出现其酚类代谢产物，因此测定尿胆红素可以出现假阳性反应。用快速诊断学方法在一部分服用依托度酸的病人中发现其尿酮体出现假阳性反应。这一现象与其他临床情况无相关性，也与给药剂量无关。

1、避免与其它非甾体抗炎药，包括选择性COX-2抑制剂合并用药。

2、根据控制症状的需要，在最短治疗时间内使用最低有效剂量，可以使不良反应降到最低。

3、在使用所有非甾体抗炎药治疗过程中的任何时候，都可能出现胃肠道出血、溃疡和穿孔的不良反应，其风险可能是致命的。这些不良反应可能伴有或不伴有警示症状，也无论患者是否有胃肠道不良反应史或严重的胃肠事件病史。既往有胃肠道病史（溃疡性大肠炎、克隆氏病）的患者应谨慎使用非甾体抗炎药，以免使病情恶化。当患者服用该药发生胃肠道出血或溃疡时，应停药。老年患者使用非甾体抗炎药出现不良反应的频率增加，尤其是胃肠道出血和穿孔，其风险可能是致命的。

4、有高血压和/或心力衰竭（如液体潴留和水肿）病史的患者应慎用。

5、和所有非甾体抗炎药（NSAIDs）一样，本品可导致新发高血压或使已有的高血压症状加重，其中的任何一种都可导致心血管事件的发生率增加。服用噻嗪类或髓袢利尿剂的患者服用非甾体抗炎药（NSAIDs）时，可能会影响这些药物的疗效。高血压病患者应慎用非甾体抗炎药（NSAIDs），包括本品。在开始本品治疗和整个治疗过程中应密切监测血压。

6、针对多种COX-2选择性或非选择性NSAIDs药物持续时间达3年的临床试验显示，本品可能引起严重心血管血栓性不良事件、心肌梗塞和中风的风险增加，其风险可能是致命的。所有的NSAIDs，包括COX-2选择性或非选择性药物，可能有相似的风险。有心血管疾病或心血管疾病危险因素的患者，其风险更大，即使既往没有心血管症状，医生和患者也应对此类事件的发生保持警惕。应告知患者严重心血管安全性的症状和/或体征以及如果发生应采取的步骤。患者应该警惕诸如胸痛、气短、无力、言语含糊等症状和体征，而且当有任何上述症状或体征发生后应该马上寻求医生帮助。

7、NSAIDs，包括本品可能引起致命的、严重的皮肤不良反应，例如剥脱性皮炎、StevensJohnson综合症（SJS）和中毒性表皮坏死溶解症（TEN）。这些严重事件可在没有征兆的情况下出现。应告知患者严重皮肤反应的症状和体征，在第一次出现皮肤皮疹或过敏反应的其他征象时，应停用本品。

8、肾脏作用：象其他非甾体抗炎镇痛药一样，给小鼠长期喂食依托度酸可导致其肾髓质变性和肾乳头坏死。雄鼠服用依托度酸两年，其肾盂移行上皮细胞增生的发生率增加。现已收到一些报告，依托度酸可以导致人肾脏发生不良反应：如血尿、急性间质性肾炎、肾功能不全等等。因此有肾功能损害的病人服用依托度酸时应小心。

前列腺素对于维持正常肾血流灌注起作用，因此任何非甾体抗炎镇痛药均可以剂量相关地抑制前列腺素的合成，减少肾血流，加速肾功能的损害。尤其肾功能不全、心衰、肝功能异常、服用利尿剂和老年病人的相对危险性更大。通常需停用非甾体抗炎镇痛药以使其肾功能恢复到治疗前状态。

依托度酸代谢产物主要经肾脏排泄，肾衰病人中葡萄糖醛酸酯代谢产物累积的程度尚不清楚，但其肾脏不良反应很可能与这些代谢产物有关。

9、肝脏作用：一项或多项肝功能异常见于15%的病人，若继续用药，这些异常可以消失、维持不变，也可能继续进展。据报道在依托度酸治疗的病人中约1%出现谷丙转氨酶（ALT）或谷草转氨酶（AST）的明显升高（正常上限3倍或以上）。当病人出现肝功能异常的症状和/或体征或出现肝功能检查异常时，应仔细评估，以期发现肝功能严重损害的早期征象。尽管严重的肝损害少见，当肝功能持续异常或恶化，临床症状或体征提示肝病进展或出现全身性症状时（如嗜酸细胞增多、皮疹等），应当停用依托度酸。

由于其他原因引起的肝肾功能损害改善依托度酸的代谢。此类病人以及需长期治疗的病人，尤其是老年人应当严密监测其潜在的不良反应，并根据需要调整药物剂量。

10、血液系统作用：服用依托度酸或其他非甾体抗炎镇痛药的病人有时可出现贫血，其原因可能由于液体潴溜、胃肠道失血或对促红细胞生成素的作用不完全所致。长期服用非甾体抗炎镇痛药（包括依托度酸）者若出现贫血的症状或体征应查血色素和红细胞压积。

任何抑制前列腺素合成的药物都可能在某种程度上影响血小板的功能。服用依托度酸的病人也应密切监测此方面的不良反应。

11、水钠潴溜和浮肿：一部分服用依托度酸的病人会出现液体潴留和浮肿。因此象其他非甾体抗炎镇痛药一样，已有液体潴留、高血压和心衰者小心应用。

12、实验室检测：任何非甾体抗炎镇痛药均可能随时引发严重的胃肠道溃疡和出血，因此长期用药者更应坚持随访，严密监视其有无溃疡或出血的症状和体征。依托度酸导致血尿酸水平轻度下降，临床观察发现关节炎病人服用依托度酸（600mg/日~1000mg/日）四周后其血尿酸水平下降1mg%-2mg%，但在随后治疗的一年中则保持稳定。

13、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）妊娠期妇女：依托度酸对孕妇的作用情况由于缺乏恰当的对照组，因此没有肯定的结论，但应当慎用，必须权衡药物对病人的益处和对胎儿的潜在危险。非甾体抗炎镇痛药对人类分娩、动脉导管闭合等心血管系统有影响，因此妊娠晚期应避免使用。依托度酸对人类分娩的影响尚不清楚。

（2）哺乳期妇女：目前还未知依托度酸是否分泌到人乳中，由于很多药物均可以分泌到乳汁中，故哺乳期妇女用依托度酸应当谨慎。

14、儿童用药：依托度酸用于儿童的安全性和有效性均未被证实，因此不推荐使用。

15、老年用药：见【用法用量】及【注意事项】。

16、药物过量：尚未明确。

1、取本品细粉适量，加乙醇溶解并稀释制成每1ml中含依托度酸5μg的溶液，滤过，续滤液照紫外-可见分光光度法（通则0401）测定，在226mm与280nm的波长处有最大吸收，在247mm的波长处有最小吸收。

2、在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

1、有关物质：取本品细粉适量，精密称定，加乙腈溶解并稀释制成每1ml中含依托度酸0.5mg的溶液，滤过，续滤液作为供试品溶液；精密量取适量，用乙腈定量稀释制成每1ml中约含1μg的溶液，作为对照溶液。另取依托度酸对照品与杂质I对照品各适量，加乙腈溶解并稀释制成每1ml中含依托度酸约0.5mg与杂质I约10pg的混合溶液，作为系统适用性溶液。照依托度酸有关物质项下的方法测定供试品溶液色谱图中如有杂质峰，杂质I与杂质Ⅱ（二者保留时间相同）峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2.5倍（0.5%），其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积（0.2%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的5倍（1.0%）。

2、溶出度：取本品，照溶出度与释放度测定法（通则0931第一法），以磷酸盐缓冲液（pH6.8）（取0.2mol/L磷酸二氢钾250ml，加0.2mol/L氢氧化钠溶液112ml，加水至1000ml）900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量滤过，精密量取续滤液适量，用溶出介质定量稀释制成每1ml中含12g的溶液，照紫外可见分光光度法（通则0401），在278nm的波长处测定吸光度;另取依托度酸对照品适量，精密称定，加溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml中含12μg的溶液，同法测定，计算每片的溶出量。限度为标示量的80%，应符合规定。

3、其他：应符合片剂项下有关的各项规定（通则0101）。

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

1、色谱条件与系统适用性试验：用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水-磷酸（500:500:0.25）为流动相；流速为每分钟1.5ml；检测波长为274nm。取依托度酸对照品与杂质I对照品各适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含依托度酸约0.2mg与杂质I约10g的混合溶液，取201注入液相色谱仪，记录色谱图，杂质I和依托度酸峰之间的分离度应符合要求

2、测定法：取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于依托度酸50mg），置250m量瓶中，加流动相适量，振播使依托度酸溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液，精密量取10注入液相色谱仪，记录色谱图；另取依托度酸对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中含0.2mg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

3、本品含依托度酸（C₁₇H₂₁NO₃）应为标示量的95.0%-105.0%。