多柔比星

本品主要成分为盐酸多柔比星。

（1）注射用盐酸多柔比星：橙红色疏松块状物或粉末。

（2）盐酸多柔比星注射液：红色澄明溶液。

（3）盐酸多柔比星脂质体注射液：脂质体制剂，为红色半透明混悬液。

本品用于急性白血病（淋巴细胞性和粒细胞性）、恶性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌（小细胞和非小细胞肺癌）、卵巢癌、骨及软组织肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、膀胱癌、甲状腺癌、前列腺癌、头颈部鳞癌、睾丸癌、胃癌、肝癌等。

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。

注射用盐酸多柔比星/盐酸多柔比星注射液：静脉冲入、静脉滴注或动脉注射。临用前加灭菌注射用水溶解，浓度为2mg/ml。本品体外溶血性实验结果表明本品具有溶血特性，给药时注意缓慢注射或缓慢点滴并且严密监测血象。

1、成人常用量单药为50-60mg/ml，每3-4周1次或一日20mg/m²，连用3日，停用2-3周后重复。联合用药为40mg/m²，每3周1次或25mg/m²，每周1次，连用2周，3周重复。总剂量按体重面积不宜超过400mg/m²，分次用药的心肌毒性、骨髓抑制和胃肠道反应（包括口腔溃疡）较每3周用药一次为轻。  

2、联合化疗：  

（1）ABVD（阿霉素、博莱霉素、长春新碱和达卡巴嗪），主要用于霍奇金淋巴瘤。

（2）CAF（环磷酰胺、阿霉素和氟尿嘧啶），主要用于乳腺癌。

（3）CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松），主要用于非霍奇金淋巴瘤。

（4）FAM（氟尿嘧啶，阿霉素和丝裂霉素），主要用于胃癌。

（5）AC（阿霉素和阿糖胞苷），主要用于成人急性髓细胞性白血病。

（6）AOP（阿霉素、长春新碱和泼尼松），主要用于淋巴母细胞型急性白血病的诱导缓解。

（7）ACP（阿霉素、环磷酰胺和顺铂），主要用于卵巢癌和肺癌以及头颈部癌、膀胱癌等。

（8）COAD（环磷酰胺、长春新碱、阿霉素和达卡巴嗪），主要用于软组织肉瘤和成骨肉瘤。

（9）CAO（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱〉主要用于小细胞肺癌。

盐酸多柔比星脂质体注射液：

1、本品应为每2-3周静脉内给药20mg/m²，给药间隔不宜少于10天，因为不能排除药物蓄积和毒性增强的可能。病人应持续治疗2-3个月以产生疗效。为保持一定的疗效，在需要时继续给药。本品用250ml5%葡萄糖注射液稀释，静脉滴注30分钟以上。禁止大剂量注射或给用未经稀释的药液。建议本品滴注管与5%葡萄糖滴注管相连接以进一步稀释并最大限度地减少血栓形成和外渗危险。

2、本品禁用于肌肉和皮下注射。

3、肝功能不全病人：对少数肝功能不全病人（胆红素值达4mg/dl）给予20mg/m²本品，血浆清除率和清除半衰期未见变化。然而在取得进一步的经验之前，根据以往盐酸多柔比星的使用经验，对于肝功能不全的病人本品的给药量要减少。建议当胆红素高于以下数值时考虑减少用量：血清胆红素1.2-3.0mg/dl，用常用量的1/2；大于3mg/dl时用常用量的1/4。

4、肾功能不全病人：由于多柔比星由肝脏代谢和经胆汁排泄，故使用本品时剂量不需作调整。

5、脾切除病人：目前尚无本品用于脾切除病人的经验，故不推荐使用。

6、使用和操作应注意以下事项：

（1）禁止使用有沉淀物或其他杂质的器材。

（2）根据推荐剂量和病人的体表面积确定本品的剂量。

（3）用灭菌注射器吸取适量本品。

（4）由于本品中未加防腐剂或抑菌剂，故必须严格遵守无菌操作。

（5）在给药前须取出所需量用250ml5%葡萄糖注射液稀释。

（6）除5%葡萄糖注射液外的其他稀释剂或任何抑菌剂都可能使本品产生沉淀。

（7）建议将本品滴注管与5%葡萄糖静脉滴注管相连通。

（8）使用本品溶液时要谨慎，需戴手套。如果药液与皮肤或粘膜发生接触，应立即用肥皂水清洗。

（9）本品的运送和处理的方法与其他抗癌药物相同。

（10）配伍禁忌：不得与其他药物混合使用。

（1）注射用盐酸多柔比星：10mg；50mg。

（2）盐酸多柔比星注射液：5ml：10mg。

（3）盐酸多柔比星脂质体注射液：20mg。

注射用盐酸多柔比星/盐酸多柔比星注射液：遮光、密闭，在阴凉处（不超过20℃）保存。

盐酸多柔比星脂质体注射液：

1、密闭，在2℃-8℃保存，避免冷冻。

2、本品用5%葡萄糖注射液稀释后供静脉滴注的药液应立即使用。稀释液不立即使用时应保存在2-8℃环境下，不超过24小时。

3、药液未用完的药瓶应丢弃。

（1）注射用盐酸多柔比星：中国药典2015年版二部。

（2）盐酸多柔比星注射液：国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH13582004。

（3）盐酸多柔比星脂质体注射液：进口药品注册标准JX20010300。

注射用盐酸多柔比星/盐酸多柔比星注射液：

1、骨髄抑制：为阿霉素的主要副作用。白细胞约于用药后10-14日下降至最低点，大多在三周内逐渐恢复至正常水平，贫血和血小板减少一般不严重。

2、心脏毒性：可出现一过性心电图改变。表现为室上性心动过速、室性期前收缩及ST-T改变，一般不影响治疗，少数患者可出现延迟性进行性心肌病变，表现为急性充血性心力衰竭，与累计剂量密切相关，大多出现在总量＞400mg/m²的患者，这些情况偶尔可突然发生而常规心电图无异常迹象，阿霉素引起的心脏病变多出现在停药后1-6个月，心脏毒性可因联合应用其他药物加重。

3、消化道反应：表现为食欲减退、恶心、呕吐，也可有口腔黏膜红斑、溃疡及食道炎、胃炎。

4、脱发：发生率在90%以上，一般停药1-2个月可恢复生长。

5、局部反应：如注射处药物外渗可引起组织溃疡和坏死。药物浓度过高引起静脉炎。

6、其他：少数患者有发热、出血性红斑、肝功能异常与蛋白尿、甲床部位出现色素沉着、指甲松离，在原先放射野可出现皮肤发红或色素沉着。个别患者出现荨麻一疹、过敏反应、结膜炎、流泪。此外阿霉素还可增加放疗和一些抗癌药毒性。

7、白血病和恶性淋巴瘤患者应用本品时，特别是初次用阿霉素者，可因瘤细胞大量破坏引起高尿酸血症，而致关节疼痛或肾功能损害。

盐酸多柔比星脂质体注射液：

1、临床试验数据：

（1）每2-3周接受本品20mg/m²治疗的AIDS-KS患者的开放对照临床研究显示，与本品相关的最常见不良反应是骨髓抑制，大约一半的患者会出现这种不良反应。

（2）白细胞减少是该患者人群最常见的不良反应；已观察到中性粒细胞减少、贫血和血小板减少。这些作用可能在治疗早期出现。血液学毒性可能要求减少剂量或者暂停或者推迟治疗。当患者的ANC计数450mg/m²的多柔比星治疗有关，对于有心脏风险因素的患者剂量更低。有10名AIDS-KS患者的本品累积剂量>460mg/m²，其中9名的心内膜心肌活检未显示存在蒽环类抗生素诱导的心肌病迹象。对于AIDS-KS患者，本品的推荐剂量为20mg/m²每2-3周。AIDS-KS患者达到理论上的心脏毒性累积剂量（>400mg/m²）需要20余个疗程，相当于40-60周。

（11）虽然非常罕见外渗后局部坏死的报告，但仍应将本品视为刺激性药物。动物研究显示，给予盐酸多柔比星脂质体可以降低外渗损伤的可能。如果出现外渗的症状或体征（如刺痛、红斑），应立即停止输注然后从另一侧静脉重新开始。冰敷外渗的部位大约30分钟可能有助于减轻局部反应。本品禁用于肌肉和皮下注射。

（12）罕见因既往放疗导致的记忆性皮肤反应。

2、上市后数据：上市后经验中发现的药物不良反应描述如下。根据以下惯例将频率分为：很常见≥1/10；常见≥1/100，且<1/10；少见≥1/1,000，且<1/100；罕见≥1/10,000,且<1/1,000；非常罕见<1/10,000，包括个别病例。

（1）血管疾病：癌症患者患血栓栓塞性疾病的风险增加。接受本品治疗的患者中，不常见血栓性静脉炎和静脉血栓形成，罕见肺栓塞病例。

（2）皮肤和皮下组织疾病：非常罕见严重的皮肤状况报告，包括多形性红斑、StevensJohnson综合征、中毒性表皮坏死松解症。

（3）继发性口腔肿瘤：长期暴露于本品（1年以上）或接受累积剂量大于720mg/m²的患者报告了非常罕见的继发性口腔肿瘤。

注射用盐酸多柔比星：

1、曾用其他抗肿瘤药物或放射治疗已引起骨髓抑制的病人禁用。

2、心肺功能失代偿患者、严重心脏病患者禁用。

3、孕妇及哺乳期妇女禁用。

4、周围血象中白细胞低于3500/μl或血小板低于5万/μl患者禁用。

5、明显感染或发热、恶液质、失水、电解质或酸碱平衡失调患者禁用。

6、胃肠道梗阻、明显黄疽或肝功能损害患者禁用。

7、水痘或带状疱疹患者禁用。

盐酸多柔比星注射液：

1、周围血象中白细胞低于3500/μl或血小板低于5万/μl患者禁用。

2、明显感染或发热、恶液质、失水、电解质或酸碱平衡失调者禁用。

3、胃肠道梗阻、明显黄疸或肝功能损害患者禁用。

4、心肺功能失代偿患者、水痘或带状疱疹患者禁用。

5、曾用其他抗肿瘤药物或放射治疗已引起骨髓抑制的病人禁用。

6、严重心脏病患者禁用。

7、孕妇及哺乳期妇女禁用。

盐酸多柔比星脂质体注射液：

1、禁用于对本品活性成份或其他成份过敏的病人。

2、禁用于孕妇和哺乳期妇女。

3、禁用于使用α干扰素进行局部或全身治疗有效的AIDS-KS患者。

注射用盐酸多柔比星：

1、任何可能导致肝脏损害的药物如与本品同用，可增加阿霉素的肝毒性。与阿糖胞苷同用可导致坏死性结肠炎。与肝素、头孢菌素等混合应用易产生沉淀。

2、阿霉素如与链佐星（streptozotocin）同用，后者可延长阿霉素的半衰期，因此前者剂量应予酌减。

3、各种骨髓抑制细胞毒药物特别是亚硝脲类、大剂量环磷酰胺或甲氨蝶呤、丝裂霉素或放射治疗，如与阿霉素同用，后者一次量与总剂量均应酌减。

4、本品与柔红霉素呈交叉耐药性。与甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、氮芥、丝裂霉素、博莱霉素、环磷酰胺以及亚硝脲类等则不呈交叉耐药性，且与环磷酰胺、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、顺铀以及亚硝脲类药物同用，有不同程度的协同作用。

5、用药期间慎用活病毒疫苗接种。

盐酸多柔比星注射液：

1、各种骨髓抑制剂特别是亚硝脲类、大剂量环磷酰胺或甲氨蝶呤、丝裂霉素或放射治疗，如与阿霉素同用，后者一次量与总剂量均应酌减。

2、本品如与链佐星同用，后者可延长阿霉素的半衰期，因此前者剂量应予酌减。  

3、任何可能导致肝脏损害的药物如与本品同用，可增加阿霉素的肝毒性。与阿糖胞苷同用可导致坏死性结肠炎。与肝素、头孢菌素等混和应用易产生沉淀。

4、本品与柔红霉素呈交叉耐药性。与甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、氮芥、丝裂霉素、博来霉素、环磷酰胺以及亚硝脲类等则不呈交叉耐药性，且与环磷酰胺、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、顺铂以及亚硝脲类药物同用，有不同程度的协同作用。  

5、用药期间慎用活病毒疫苗接种。

盐酸多柔比星脂质体注射液：

未对本品正式进行相互作用研究，但对于已知与多柔比星产生相互作用的药物，在合用时应注意。虽无正式的研究报告，但本品与其他盐酸多柔比星制剂一样，会增强其他抗癌治疗的毒性。已有报道合用盐酸多柔比星会加重环磷酰胺导致的出血性膀胱炎，增强巯嘌呤的肝细胞毒性。所以同时合用其他细胞毒性药物，特别是骨髓毒性药物时需谨慎。

注射用盐酸多柔比星：

1、本品的肾排泄虽较少，但在用药后1-2日内可出现红色尿，一般都在2日后消失。肾功能不全者用本品后要警惕高尿酸血症的出现；痛风患者，如应用阿霉素，别嘌醇用量要相应增加。

2、少数患者用药后可引起黄疸或其他肝功能损害，有肝功能不全者，用量应予酌减。

3、用药期间需检查：

（1）用药前后要测定心脏功能、监测心电图、超声心动图、血清酶学和其他心肌功能试验。

（2）随访检查周围血象（每周至少1次）和肝功能试验。

（3）应经常查看有无口腔溃疡、腹泻以及黄疸等情况，应劝病人多饮水以减少高尿酸血症的可能，必要时检查血清尿酸或肾功能。

4、过去曾用过足量柔红霉素、表柔比星及本品者不能再用。

5、本品可用于浆膜腔内给药和膀胱灌注，但不能用于鞘内注射。

6、在进行纵隔或胸腔放疗期间禁用本品，以往接受过纵隔放射治疗者，阿霉素的每次用量和总剂量亦应酌减。

7、外渗后可引起局部组织坏死，需确定静脉通畅后才能给药。

8、孕妇及哺乳期妇女用药本品能透过胎盘，有引致流产的可能，妊娠期妇女用本品后，对胎儿的毒性反应有时可长达数年后才出现，因此孕妇及哺乳期妇女禁用。

9、儿童用药2岁以下幼儿慎用。

10、老年用药老年患者慎用。

盐酸多柔比星注射液：

1、本品的肾排泄虽较少，但在用药后1-2日内可出现红色尿，一般都在2日后消失。肾功能不全者用本品后要警惕高尿酸血症的出现。痛风患者，如应用阿霉素，别嘌醇用量要相应增加。

2、少数患者用药后可引起黄疸或其他肝功能损害，有肝功能不全者，用量应予酌减。

3、用药期间需检查

（1）用药前后要测定心脏功能、监测心电图、超声心动图、血清酶学和其他心肌功能试验。

（2）随访检查周围血象（每周至少一次）和肝功能试验。

（3）应经常查看有无口腔溃疡、腹泻以及黄疸等情况，应劝病人多饮水以减少高尿酸血症的可能，必要时检查血清尿酸或肾功能。

4、过去曾用过足量柔红霉素、表柔比星及本品者不能再用。

5、本品可用于浆膜腔内给药和膀胱灌注，但不能用于鞘内注射。

6、外渗后可引起局部组织坏死，需确定静脉通畅后才能给药。

7、孕妇及哺乳期妇女用药：本品能透过胎盘，有引致流产的可能，因此严禁在妊娠初期的3个月内应用阿霉素。妊娠期妇女用本品后，对胎儿的毒性反应有时可长达数年后才出现，哺乳期妇女禁用。

8、儿童用药2岁以下幼儿慎用。

9、老年用药老年患者慎用。

10、药物过量：已证实表明单次使用250mg和500mg剂量的多柔比星是致命的。这些剂量可导致24小时内急性心肌衰竭和严重的骨髓抑制，且用药后10-15天效应最大。在此期间应加强支持疗法，并采取输血、无菌隔离护理等措施。延迟性心力衰竭可于过量用药半年后出现，病人应密切观察，一旦出现心力衰竭征象时应予以常规治疗。

盐酸多柔比星脂质体注射液：

1、心脏风险：所有接受本品治疗的病人均须经常进行心电图监测。发生一过性心电图改变如T波平坦，S-T段压低和心律失常等时不必立即中止本品治疗。然而，QRS复合波减低则是心脏毒性的重要指征。当出现这一改变时，应考虑采用检测蒽环类药物心脏损害最可靠的方法进行检查，如心肌内膜活检。

2、因为药代动力学和给药方案的不同，本品不能与盐酸多柔比星的其他制剂相互交替使用。

3、对于有心脏疾病的患者，只有当利大于弊时才能接受本品治疗。

4、心功能不全病人接受本品治疗时要谨慎。

5、糖尿病患者：应注意本品每瓶内含蔗糖，而且滴注时用5%葡萄糖注射液稀释。

6、与心电图相比，考察和监测心脏功能更为特异的方法是通过超声心动描记术或多孔动脉造影术（MUGA）测定左室射血分数。在使用本品前应常规采用这些方法检测，在治疗期间应定期复查。当本品累积剂量超过450mg/m²时必须在每次用药前考虑评定左室功能。

7、在一项比较本品（50mg/m²/每4周）与多柔比星（60mg/m²/每3周）的III期临床试验中，通过蒽环类药物累积剂量函数得出本品导致心脏事件的风险明显低于多柔比星（HR[多柔比星/本品]=3.16，p<0.001）。累积剂量在450mg/m2-600mg/m2之间，本品没有出现心脏毒性风险的增加。对于之前没有暴露于蒽环类药物的患者，每次给予超过蒽环类药物终生累积剂量600mg/m2的本品之前，必须进行左室功能评估。对于之前接受过蒽环类药物（表柔比星或多柔比星）辅助治疗的患者，每次给予超过多柔比星相当的蒽环类药物终生累积剂量450mg/m²的本品之前，应进行LVEF评估。

8、每当怀疑出现心脏病变时，如左室射血分数低于治疗前和（或）低于预后相应值（<45%），均应进行心肌内膜活检，必须对继续治疗的获益与产生不可逆性心脏损伤的危险进行认真评价。

9、由于心肌病变而产生的充血性心衰可能会突然发生，事先未见心电图改变，亦可在停药后数周才出现。

10、在用蒽环类药物治疗期间，上述各种监测心脏功能的评定试验和方法应按以下次序使用：心电图监测，左室射血分数，心肌内膜活检。当测定结果显示心脏损伤与使用本品有关时，应认真权衡继续治疗的益处与心脏损伤的利害关系。

11、对已经用过其他蒽环类药物的病人，应注意观察。盐酸多柔比星总剂量的确定亦应考虑先前（或同时）使用的心脏毒性药物，如其他蒽环类/蒽醌类药物，以及5-氟尿嘧啶。对于之前进行过纵膈照射或同时接受环磷酰胺治疗的患者，蒽环类药物累积剂量低于450mg/m²时也可能出现心脏毒性。

12、骨髓抑制：由于预先存在的HIV感染、伴随的或之前的药物治疗、或骨髓瘤相关等因素，许多接受本品治疗的患者在基线时即存在骨髓抑制。骨髓抑制对于AIDS-KS患者似乎是一种剂量限制性不良事件。由于存在骨髓抑制的可能，本品治疗期间必须定期多次进行血细胞计数，并且至少在每次给药前进行。

13、输液相关反应：严重时甚至是危及生命的输液反应，特点为过敏样或类过敏样反应，哮喘、潮红、荨麻疹皮疹、胸痛、发热、高血压、心动过速、皮肤瘙痒、出汗、呼吸急促、面部水肿、畏寒、背部疼痛、胸闷和喉咙紧张和/或低血压等症状可能在开始输注几分钟后出现。观察到的输液反应事件中，抽搐非常罕见。不采取进一步治疗而仅仅暂时性停止输液往往能解决这些症状。然而，应该备有治疗这些症状的药物（如抗组胺剂、皮质激素类和肾上腺素）和紧急设备，以便能够立即使用。对于所有症状消除后未再发的大多数患者，可以重新开始治疗。首个治疗周期后很少再发输液反应。为了减少输液反应的风险，首剂量的给药速度不应高于1mg/分钟。

14、继发性口腔肿瘤：长期暴露于本品（1年以上）或接受累积剂量大于720mg/m2的患者报告了非常罕见的继发性口腔肿瘤。该事件均在本品治疗期间或末次给药后6年内被诊断。应对患者常规检查口腔溃疡或任何可能提示继发性口腔肿瘤的口腔不适。

15、对驾车和操作机器的影响：虽然至今的研究中本品并不影响驾驶能力，但使用本品偶尔出现（<5%）头晕和嗜睡。所以有上述反应的病人应避免驾车和操作机器。

16、请置于儿童不易拿到处。

17、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）本品对大鼠有胚胎毒性，对家兔有胚胎毒性和堕胎作用。不能排除致畸作用。目前尚无孕妇使用本品的经验。因此本品禁用于孕妇。建议育龄妇女或其配偶在使用本品治疗期间及停药后6个月内避孕。

（2）目前尚不清楚乳汁中是否分泌本品，鉴于授乳婴儿可能因本品而导致严重不良反应，因而母亲在接受本品前应停止哺乳。

18、儿童用药：关于18岁以下病人使用本品的安全性和有效性尚未确定。

19、老年用药：60岁以上病人使用本品的安全性和有效性尚未确定。

20、药物过量：盐酸多柔比星急性过量可加重粘膜炎，白细胞减少和血小板减少等毒性反应。严重骨髓抑制患者出现急性用药过量的治疗措施为住院、抗生素疗法、输注血小板和粒细胞，对症治疗粘膜炎。