维莫非尼片

本品主要成分为维莫非尼。

本品为两面凸起、粉白色至橙白色的薄膜衣片。

本品用于治疗经CFDA批准的检测方法确定的BRAF ^V600 突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤。

1、患者必须经由CFDA批准的检测方法确定的证明肿瘤为BRAFV600突变阳性，才可使用维莫非尼治疗。维莫非尼不能用于BRAF野生型黑素瘤患者。

2、标准剂量：维莫非尼的推荐剂量为960mg（四片240mg片剂），每日两次。首剂药物应在上午服用，第二剂应在此后约12小时，即晚上服用。每次服药均可随餐或空腹服用。

3、用一杯水送服药物，服药时整片吞下维莫非尼片剂。不应咀嚼或碾碎维莫非尼片剂。

4、治疗持续时间：建议维莫非尼治疗应持续至疾病进展或发生不可接受的毒性反应（参见表1和表2）。

5、漏服：如果漏服一剂药物，可在下一剂服药4小时以前补服漏服的药物，以维持每日两次的给药方案。不应同时服用两剂药物。

6、呕吐：如果维莫非尼服药后发生呕吐，患者不应追加剂量，而应按常规剂量继续治疗。

7、剂量调整：对于伴有症状的不良事件或QTc间期延长的处理，可能需要按照表1或表2降低剂量、暂时中断用药或停止维莫非尼治疗。对于出现皮肤鳞状细胞癌（cuSCC）不良事件，不建议调整剂量或中断用药。不建议采用低于480mg每日两次的剂量。

8、特殊人群剂量说明：

（1）老年人：对于年龄≥65岁的患者，无特殊剂量调整需求。

（2）儿童：维莫非尼对18岁以下患者的安全性和有效性尚未确立。维莫非尼未批准用于18岁以下的患者（参见【药代动力学】）

（3）肾功能受损：对于轻度或中度肾功能受损的患者，无需进行起始剂量调整（参见【药代动力学】）。对于重度肾功能受损的患者，由于数据不足，无法确定是否需要进行剂量调整。

（4）肝功能受损：对于轻度或中度肝功能受损的患者，无需进行起始剂量调整（参见【药代动力学】）。对于重度肝功能受损的患者中，由于数据不足，无法确定是否需要进行剂量调整。

240mg。

1、30℃以下保存，防止受潮。

2、特殊使用、操作和处置要求：请勿在包装所示有效期后使用此药。

3、未使用/失效药物的处置：应尽可能少地将药物丢弃于环境中。不应通过废水丢弃药品，并且应避免通过家庭垃圾丢弃药品。如果您所在地提供服务，应利用成熟的“回收系统”。

进口药品注册标准JX20150212。

1、急性肾脏损伤：

应用维莫非尼患者中已经有报告轻重程度不一的肾脏不良事件，包括从轻中度肌酐升高，到急性间质性肾炎和急性肾小管坏死，部分病例是在脱水情况下观察到的。大多数情况下，肌酐升高似乎可自然逆转。

2、实验室异常：

肝功能实验室异常包括ALT≥5倍正常上限、ALP≥2倍正常上限和ALT≥3倍正常上限并伴随胆红素浓度升高（>2倍正常上限），这些异常在上市后已有报告。

禁用于已知对维莫非尼或本品任何辅料过敏的患者。

1、维莫非尼对药物代谢酶的影响：

在转移性黑色素瘤患者中进行的体内药物-药物相互作用研究结果证明，维莫非尼是一种中度CYP1A2抑制剂和CYP3A4诱导剂。

不建议维莫非尼与经CYP1A2和CYP3A4代谢的治疗窗较窄的药物联合应用。如果无法避免联合用药，应谨慎，因为维莫非尼可使CYP1A2底物的血浆暴露量升高，也可使CYP3A4底物的血浆暴露量降低。根据临床需要可考虑降低合并CYP1A2底物的剂量。一项临床试验中，维莫非尼联合用药导致咖啡因（CYP1A2底物）的AUC升高了2.6倍，咪达唑仑（CYP3A4底物）的AUC降低了39%。另一项临床试验中，维莫非尼治疗导致2mg单次用药替托尼定（CYP1A2底物）的AUClast和AUCinf分别升高约4.2倍和4.7倍。

美沙芬（CYP2D6底物）及其代谢产物右啡烷的AUC升高了47%，显示维莫非尼对美沙芬的动力学的影响，可能不是通过CYP2D6抑制作用介导的。

维莫非尼与S-华法林（CYP2C9底物）的联合用药导致S-华法林的AUC升高18%（参见【药代动力学】）。在维莫非尼与华法林联合用药的情况下，应谨慎，并考虑额外的INR（国际标准化比值）监测。

在体外试验中，维莫非尼中度抑制CYP2C8。该研究的体内相关性目前未知，但不能排除联合使用CYP2C8底物可能产生临床相关效应的风险。对于维莫非尼与治疗窗口较窄的CYP2C8底物的联合应用，应保持谨慎，因为维莫非尼可能导致其血药浓度升高。

2、抑制或诱导CYP3A4的药物：

维莫非尼是CYP3A4的底物，因此，与强效CYP3A4抑制剂或诱导剂的联合应用可改变维莫非尼的血药浓度。与强效CYP3A4诱导剂利福平联合应用能显著降低维莫非尼的血浆暴露量（AUC），使单次给予960mg维莫非尼后的血浆暴露量下降约40%（参见【药代动力学】）。在与维莫非尼联合用药的情况下，应慎用强效CYP3A4抑制剂（例如，酮康唑、伊曲康唑、克林霉素、阿扎那韦、奈法唑酮、沙奎那韦、泰利霉素、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、伏立康唑）和诱导剂（例如，苯妥英、卡马西平、利福平、利福布汀、利福喷汀、苯巴比妥）。

3、放射治疗：

已报告患者接受维莫非尼治疗过程中发生放疗毒性增强的病例（参见【注意事项】和【不良反应】）。绝大多数患者接受了大于或等于2Gy/天的放疗方案（大分割方案）。

维莫非尼与药物转运系统的相互作用

体外研究证明，维莫非尼既是外排性转运蛋白P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物，也是这两种蛋白的抑制剂。

使用P-gp底物药物（地高辛）进行的临床药物相互作用研究GO28394表明，多次口服维莫非尼（960mg，每日两次）可增大单次口服剂量地高辛的暴露量，地高辛AUClast和Cmax约分别增加1.8倍和1.5倍。在维莫非尼与P-gp底物合并给药时应谨慎。根据临床需要可考虑降低合并P-gp底物药物的剂量。

维莫非尼对BCRP底物药物的影响以及BCRP诱导剂和抑制剂对维莫非尼血药浓度的影响目前未知。

体外研究还证明，维莫非尼是胆汁酸盐输出泵的一种抑制剂。该研究发现的体内相关性目前未知。

1、概述：服用本品前，患者必须获得经充分验证的检测方法证实的BRAFV600突变阳性肿瘤评估结果。

2、恶性肿瘤：

（1）皮肤鳞状细胞癌（cuSCC）：

在接受维莫非尼治疗的患者中，已报告皮肤鳞状细胞癌病例（包括被归类为角化棘皮瘤或混合型角化棘皮瘤亚型的病例）（参见【临床试验】和【不良反应】）。皮肤鳞状细胞癌通常发生于治疗早期。在维莫非尼临床试验中，与皮肤鳞状细胞癌相关的潜在风险因素包括年龄（≥65岁）、既往皮肤癌和长期日光暴露。皮肤鳞状细胞癌病例通常采用简单切除加以处理，且患者能够继续治疗，不需要剂量调整。

建议所有患者在开始治疗前接受一次皮肤评估，并且建议在治疗过程中接受常规监测。对于任何可疑皮肤病变，均应切除，对标本进行皮肤病理评估，并按照当地标准进行治疗。维莫非尼停药后，监测应持续6个月，或直至开始另一种抗肿瘤治疗。

应指导患者将发生的任何皮肤改变通知其医师。

（2）非皮肤鳞状细胞癌（非-cuSCC）：

已收到接受维莫非尼治疗的患者发生非皮肤鳞状细胞癌的报告。患者应接受头部和颈部检查，其中应包含治疗开始前的至少一次口腔粘膜视诊和淋巴结触诊，并在治疗期间每3个月检查一次。此外，患者在开始治疗前还应接受一次胸部CT扫描，并在治疗期间每6个月接受一次扫描。在治疗前和治疗结束时，或有临床指征时，建议进行盆腔检查（针对女性）和肛门检查。

维莫非尼停药后，对非皮肤鳞状细胞癌的监测应持续至6个月，或直至开始另一种抗肿瘤治疗。若有临床指征时应对检查发现的异常进行评估。

（3）新发原发性黑色素瘤：

在临床试验中，已报道新发原发性黑色素瘤。病例的处理方式为切除，患者继续接受治疗，而不需要调整剂量。应根据以上针对皮肤鳞状细胞癌的原则对皮肤病变进行监测。

（4）其他恶性肿瘤：

基于其作用机制，维莫非尼可引起与RAS突变相关的癌症进展（参见【不良反应】）。对于既往发生或合并发生RAS突变相关癌症的患者，应谨慎使用维莫非尼。

（5）BRAF野生型黑色素瘤的肿瘤进展：

体外研究显示BRAF野生型细胞暴露于BRAF抑制剂时MAP激酶信号传导激活和细胞增殖增加。在开始维莫非尼治疗前，需确定BRAFV600突变阳性。维莫非尼不能用于BRAF野生型黑素瘤患者。

3、胰腺炎：

接受维莫非尼治疗的患者已有发生胰腺炎的报道，但不常见。其严重程度大多为轻中度。发生未知原因的腹痛时应及时进行检查（包括血清淀粉酶和脂肪酶的检查），确诊胰腺炎后应根据当地诊疗常规给予积极治疗。患者在胰腺炎发作后，若重新接受维莫非尼治疗，应对其进行密切监测。

4、超敏反应：

已有报告与维莫非尼治疗相关的严重超敏反应，包括全身性过敏反应（参见【禁忌】和【不良反应】）。重度超敏反应包括：全身性皮疹和红斑或低血压。对于发生重度超敏反应的患者，应永久性停止维莫非尼治疗。

5、皮肤反应：

研究报告显示，接受维莫非尼治疗的患者中已经有重度皮肤反应的发生，其中包括在关键性临床试验中出现的罕见的Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死溶解。与维莫非尼相关的药物反应伴嗜酸粒细胞增多症和全身性症状（DRESS）已有报告（参见【不良反应】）。对于发生重度皮肤反应的患者，应永久性停止维莫非尼治疗。

6、放射性毒性增强：

接受维莫非尼治疗前后或治疗过程中还接受放疗的患者中，已有放射治疗回忆反应和放疗增敏作用的病例报道（参见【药物相互作用】和【不良反应】上市后经验）。大多数属于皮肤性病例，但有一些累及内脏器官导致死亡的病例。在同步或序贯给予放射治疗时，应谨慎使用维莫非尼。

7、QT间期延长：

在一项既往接受治疗的转移性黑色素瘤患者的非对照、开放性、II期、QT子研究中，观察到暴露依赖性QT间期延长（参见【不良反应】）。QT间期延长可导致室性心律失常的风险升高，包括尖端扭转型室性心动过速。对于存在无法纠正的电解质异常、长QT综合征或正在服用已知能延长QT间期的药物的患者，不建议采用维莫非尼治疗。

在维莫非尼治疗前和剂量调整后，应监测心电图和电解质。治疗的前3个月应每月监测，此后每3个月进行一次监测，或根据临床指征的需要适当增加监测频率。对于QTc>500ms的患者，不建议开始维莫非尼治疗。如果治疗期间QTc超过500ms（CTCAE≥3级），应暂时中断维莫非尼治疗，纠正电解质异常，并且应对QT间期延长的心脏风险因素加以控制（例如，充血性心力衰竭，心动过缓）。应在QTc间期下降至500ms以下后才考虑重新开始治疗，并降低剂量水平，如表1和表2中所述。如果相关风险因素纠正后，QTc仍大于500ms，且相对于治疗前数值的变化大于60ms，则建议永久性停用维莫非尼治疗。

8、肝损伤：

在维莫非尼的研究中，已报告肝损伤病例，包括重度肝损伤病例（参见【不良反应】）。维莫非尼治疗过程中可发生肝功能实验室异常（参见【不良反应】）。在开始治疗之前，应监测肝酶水平（转氨酶和碱性磷酸酶）和胆红素水平，在治疗过程中，应每月监测一次，或根据临床需要确定监测频率。对于实验室异常，应酌情采用减量、治疗中断或停止治疗的方式加以处理（参见【用法用量】）。

9、光敏反应：

根据临床试验报告，在接受维莫非尼治疗的患者中出现轻度至重度的光敏反应（参见【不良反应】）。应建议所有患者在服用维莫非尼期间避免日光暴露。在服用药物期间，应建议患者穿戴防护性服装，并在室外使用广谱UVA/UVB防晒霜和润唇膏(SPF≥30)，有助于在日晒环境下保护患者。对于2级（不可耐受）或更高级别不良事件的光敏反应，建议调整剂量（参见【用法用量】）。

10、掌腱膜挛缩症和足跖筋膜纤维瘤病：

维莫非尼用药期间曾有掌腱膜挛缩症和足跖筋膜纤维瘤病报告。大部分病例的严重程度为轻度至中度，但是也有重度、导致残疾的掌腱膜挛缩症的病例报告（参见【不良反应】）。对于这类不良反应，应酌情采用减量、中断治疗或停止治疗的方式处理（参见【用法用量】）。

11、眼部反应：

已报告的严重眼部反应包括葡萄膜炎。应定期监测患者是否发生某些眼部不良反应（参见【不良反应】）。

12、与ipilimumab的联合用药：

在一项I期临床试验中，ipilimumab（3mg/kg）与维莫非尼（960mg，每日两次或720mg，每日两次）联合用药，报道了无症状性3级转氨酶和胆红素水平升高。基于这些数据，不建议ipilimumab与维莫非尼联合用药。

13、药物滥用和药物依赖性：无。

14、驾驶和操作机器的能力：

尚不清楚本品对驾驶和操作机器能力的影响。患者应意识到疲劳或眼睛问题可能会影响驾驶车辆。

15、其它特殊人群中的应用：

（1）性别：

在报告的3级不良事件中，女性患者比男性患者在皮疹、关节痛和光敏反应上更多见（参见【药代动力学】）。

（2）肾功能受损：

对于肾功能受损的患者，可用数据有限。在重度肾功能受损的患者中，无法排除增加血药浓度所带来的风险（参见【用法用量】和【药代动力学】）。

（3）肝功能受损：

对于肝功能受损的患者，可用数据有限。由于维莫非尼通过肝脏清除，重度肝功能受损患者的血药浓度水平可能升高（参见【用法用量】和【药代动力学】）。

16、实验室检查：

（1）肝功能检查：

肝脏实验室异常可能伴随维莫非尼的使用发生（转氨酶、碱性磷酸酶和胆红素升高），参见【注意事项】中概述和【不良反应】中实验室检查异常。:在开始治疗之前应监测肝酶水平，且在治疗过程中应每月监测一次，或根据临床需要确定监测频率。对于剂量调整参见【用法用量】。

（2）肌酐：

已报告实验室异常病例，大多数病例为轻度（>1-1.5倍ULN）或中度（>1.5–3倍ULN）肌酐升高。大多数情况下，肌酐升高似乎是可逆的（参见【不良反应】）。在开始治疗前，应监测血清肌酐水平，在治疗过程中，应每月监测一次，或根据临床需要确定监测频率。对于实验室异常，应酌情采用减量、治疗中断或停止治疗的方式加以处理（参见【用法用量】）。

17、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）生育力：

尚未实施任何临床前生育力研究。重复给药毒理学研究中，未在生殖器官中发现任何组织病理学结果。

（2）妊娠期：

目前尚无以妊娠妇女为对象的研究。在大鼠胚胎/胎仔试验中，未出现维莫非尼的致畸性证据（参见【药理毒理】）。妊娠期妇女禁止使用维莫非尼，除非对于母亲的可能受益超过对胎儿的可能风险。尚未在妊娠期妇女中实施任何研究，但已有维莫非尼经胎盘转移至胎儿的报告。基于其作用机制，维莫非尼给予妊娠期妇女时，可对胎儿产生伤害。维莫非尼在动物研究中的大鼠胚胎/胎仔中未显示致畸性证据。建议育龄妇女和男性，在维莫非尼治疗期间以及维莫非尼停药后至少6个月内，采取适当的避孕措施。

（3）生育和分娩：尚未确立生育和分娩期间服用维莫非尼的安全性。

（4）哺乳期妇女：

维莫非尼是否经人乳分泌尚不确定。无法排除其对新生儿/婴儿的风险。必须在权衡哺乳喂养对婴儿的益处以及治疗对母亲的益处之后，作出是否停止母乳喂养或停止维莫非尼治疗的决定。

18、儿童用药：维莫非尼对18岁以下患者的安全性和有效性尚未确立。

19、老年用药：

对于年龄≥65岁的患者，不要求特殊的剂量调整。在III期临床研究中，336名患有不可切除或转移性黑色素瘤，并接受维莫非尼治疗的患者中，94名（28%）患者的年龄大于或等于65岁。老年患者（年龄≥65岁）可能更容易发生不良事件，包括皮肤鳞状细胞癌、食欲下降和心脏疾病。在老年患者和较年轻患者中，维莫非尼对总生存期、无进展生存期和最佳总体缓解率的影响相近（参见【药代动力学】）。

20、药物过量：

对于维莫非尼过量用药，尚无任何特异性解毒剂。发生不良反应的患者应接受适当的对症治疗。维莫非尼的剂量限制性毒性反应包括皮疹伴瘙痒和疲乏。在可疑过量用药的情况下，应暂停维莫非尼用药，并实施支持性医护措施。