艾塞那肽

本品用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，适用于单用二甲双胍、磺酰脲类，以及二甲双胍合用磺酰脲类，血糖仍控制不佳的患者。

艾塞那肽注射液：

1、本品的起始剂量为每次5μg，每日二次，在早餐和晚餐前60分钟内（或每天的2顿主餐前；给药间隔大约6小时或更长）皮下注射。不应在餐后注射本品。根据临床应答，在治疗1个月后剂量可增加至每次10μg，每日二次。每次给药应在人腿、腹部或上臂皮下注射。

2、本品推荐用于接受二甲双胍、一种磺酰脲类、二甲双胍合用一种磺酰脲类治疗，血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者。在二甲双胍治疗的基础上加用本品时，可继续使用二甲双胍的目前剂量，因为合用本品发生低血糖而需要调整二甲双胍剂量的可能性较低。在磺酰脲类治疗基础上加用本品时，应该考虑降低磺酰脲类的剂量，以降低低血糖发生的风险（参见【注意事项】低血糖）。

3、本品为无色澄明液体，当溶液有颗粒、浑浊或变色时不得使用。过有效期后不得使用。尚无本品静脉或肌肉注射的安全性和有效性资料。

4、注射笔使用指南：注射笔的详细操作图示和注射指导请参见本品包装盒中所附“注射笔使用手册”。

重要提示：

使用本注射笔前请仔细阅读"注射笔使用手册"，如果不完全按照使用手册操作可能会出现剂量错误、注射笔损坏或者发生感染。

（1）每次使用前请检查注射笔上的标签，确认其为自已所用的5μg或10μg注射笔。

（2）每支新笔第一次使用之前，必须按照新笔设置的要求进行设置，此设置仅在新笔第一次使用前进行。

（3）如果注射笔有任何部分的破裂或损坏，则不得使用。

（4）不推荐盲人或视力损伤者使用本注射笔。如需使用应在接受过本品培训的人的帮助下使用。

（5）不得将此百泌达注射笔中的药液转移到其他注射器或药瓶中使用。

（6）确认本品笔芯中的药液是澄明、无色且无颗粒物。如果不是，则不得使用。

（7）请按照医务人员推荐的无菌注射技术进行操作。

（8）注射笔从第1次设定后最多可用30天。首次使用至30天后，即使注射笔内尚余药液，也应丢弃。当开始使用艾塞那肽注射笔时，请将第1次使用的日期和30天后的日期记录在使用手册的空白处。

注射笔特点：

（1）预装注射笔内含有60次皮下注射的药量，可供30天使用。

（2）对5μg注射笔每次注射剂量固定为5μg，对1Oμg注射笔每次注射剂量固定为10μg。

针头：

（1）本品包装盒内无注射笔针头。注射笔可使用：-29（细）、30或31（更细）号规格的一次性针头。请询问医生何种型号和长度的针头适合您使用。

（2）每次注射都使用新针头。每次注射完成后均应移除针头以防艾塞那肽注射液泄漏，也可防止产生气泡、减少针头堵塞而将感染的风险减到最低。

（3）不得与他人共用注射笔或针头。

（4）使用前一定要确认针头牢固地安装在注射笔上。针头未安装好之前不得按注射按钮。

（5）将用过的针头弃于放锐器用的容器中或按医生的要求妥善处置。不得将注射笔在带有针头时丢弃。

（6）医生及医务工作者应按当地要求或管理规定处理注射针头。

清洁：

（1）如果需要，可以用一块干净、潮湿的布擦拭注射笔的表面。

（2）在正常使用过程中，注射笔芯顶部的外侧可能会出现一些白色的颗粒。可以用酒精纱布或酒精棉签擦去。

注射用艾塞那肽微球：

1、推荐用量

（1）注射用艾塞那肽微球（2mg）应每7天（每周）皮下注射一次。可在一天中的任何时间注射，空腹或进食后均可。

（2）如漏用一次且距离下次预定用药至少3天以上，应在发现后尽快注射。此后，患者可恢复其每7天（每周）一次的常规用药计划。

（3）如漏用一次且距离下次预定用药1或2天，患者不应给予漏掉剂量而应在下次预定用药时按照常规计划注射。

2、改变每周用药方案：如果有需要可改变每周的用药日，只要与上次注射至少间隔3天。

3、用法

（1）注射用艾塞那肽微球由患者自行给药，需要混合药物和填充注射器。一旦将药物混合后，必须立即注射。用药应在腹部、大腿或上臂区域皮下（SC）注射。告知患者在同一区域注射时，每周选择不同的部位。禁止静脉注射或肌肉注射。

（2）给药前，患者应接受医疗专业人员的培训。

（3）完整的用药说明（带图示）请参见注射用艾塞那肽黴球的使用手册。

（4）从艾塞那肽注射液换用注射用艾窪那肽微球开始注射用艾塞那肽微球治疗时不需要既往艾塞那肽注射液治疗。如果已用艾塞那肽注射液的适宜患者决定开始使用注射用艾塞那肽微球，应停用艾塞那肽注射液。从艾塞那肽注射液换用注射用艾塞那肽微球的患者。可能出现一过性（约两周）血糖浓度升高。

艾塞那肽注射液：

1、在使用前，本品于原包装盒中避光置于2-8ºC（36ºF-46ºF）冷藏保存。

2、开始使用后，本品在不高于25ºC（77ºF）的室温条件下可保存30天。本品不得冷冻，冷冻后不可使用。

3、注射笔从首次使用至30天后，即使注射笔内尚余药液，也应丢弃。

4、本品应贮于儿童接触不到的地。

5、超过有效期后不得使用本品。

注射用艾塞那肽微球：

1、在有效期内或准备使用前应置于2℃-8℃、避光保存，过期后不应使用。

2、在外包装盒和单剂量药盒盖上可找到有效期。

3、不可冷冻。禁止使用冷冻过的注用艾塞那肽微球。

4、如果需要，每个单剂量药盒可在不超过25℃条件下保存4周。

5、只有澄清、不含颗粒物质的溶剂才能使用。

6、混悬后，药液应呈自色至类白色且浑浊。

7、必须在注射用艾塞那胶微球与溶剂形成混悬液并转移至注射器后立即注射。将带有针头的注射器弃于放锐器用的容器中妥善处置，针头或注射器不可重复使用或共用。

8、置于儿童接触不到的

艾塞那肽注射液：

临床研究数据：

1、与二甲双胍、一种磺酰脲类或二者合用：

（1）胃肠道不适：腹泻、消化不良、胃肠道返流性疾病、恶心、呕吐。

（2）一般状况和注射部位反应：无力（多数报告为虚弱）、感觉不安。

（3）代谢及营养异常：食欲下降、低血糖（合用磺酰脲类）、低血糖（合用二甲双胍及磺酰脲类）。

（4）神经系统异常：眩晕、头痛。

（5）皮肤及皮下组织异常：多汗。

2、艾塞那肽与一种磺酰脲类合用，或艾塞那肽与二甲双胍及一种磺酰脲类合用，与对照组（安慰剂合用磺酰脲，或安慰剂合用一种磺酰脲及二甲双胍）相比低血糖的发生率增加，并表现出与艾塞那肽和磺酰脲类呈剂量依赖性。大多数低血糖的程度为轻到中度，可通过口服碳水化合物缓解。（见【注意事项】）

为减少与磺酰脲类合用时发生低血糖的风险，应考虑降低磺酰脲类药物的原有剂量。（见【用法用量】）

3、本品与二甲双胍合用时，相对于安慰剂合用二甲双胍对照组，低血糖的发生率并未升高。

4、报告的最常见的不良反应为具有剂量依赖性的轻到中度恶心。大多数治疗开始时出现恶心的患者，症状的发生频度和严重程度会随着继续治疗时间的延长而减轻。

5、在30周安慰剂对照研究中，患者因不良事件退出临床试验的发生率在艾塞那肽治疗组为7%，而在安慰剂组为3%。导致艾塞那肽治疗组患者退出试验的最常见不良事件为恶心（占3%）和呕吐（占1%）；在安慰剂组，<1%的患者因恶心退出试验，0%因呕吐退出试验。在52周的开放延长试验中所观察到的不良事件类型与30周对照试验中所观察到的相似。

6、自发报告：自本品上市以来，报告了下述其它的不良反应：

（1）胃肠道不适：腹胀、腹痛、嗳气、便秘、胃肠胀气（少见），急性胰腺炎（罕见）（见注意事项）。

（2）一般状况和注射部位反应：注射部位反应（常见）。

（3）变态反应：过敏反应（非常罕见）。

（4）研究发现：合用华法林时INR升高且有些报告伴有出血（见【注意事项】及【药物相互作用】）

（5）代谢和营养异常：脱水（罕见），通常伴有恶心、呕吐和/或腹泻，体重减轻。（见【注意事项】）

（6）神经系统异常：味觉障碍（少见），嗜睡（罕见）。

（7）皮肤和皮下组织异常：瘙痒症和/或荨麻疹、斑丘疹、血管性水肿（罕见）、脱发（罕见）。

（8）肾及尿路异常：肾功能改变，包括急性肾功能衰竭、慢性肾功能衰竭恶化、肾功能损伤、血清肌酐升高（罕有）（见【注意事项】）。

7、免疫原性：与蛋白和多肽药物的潜在免疫原性特征一致，接受本品治疗后，患者可能产生抗艾塞那肽抗体。大多数产生抗体的患者，其抗体滴度随时间延长而降低。在安慰剂对照临床试验中，治疗30周时38%患者产生了低滴度的抗艾塞那肽抗体。这组患者血糖控制（HbA1c）水平通常与无抗体滴度患者的相似。治疗30周时，另有6%的患者产生较高滴度的抗体，其中约一半（在30周对照试验中为艾塞那肽组患者的3%）患者的血糖对本品应答反应减弱；其余患者的血糖应答与未产生抗体的患者相似。

注射用艾塞那肽微球：

1、艾塞那肽（注射用艾塞那肽微球和艾塞那肽注射液）临床数据源包含18项安慰剂对照研究、21项阳性药物对照试验和2项开放性试验。背景治疗包括饮食和锻炼、二甲双胍、磺脲类药物、噻唑烷二酮或口服降糖药联用。

2、艾塞那肽（注射用艾塞那肽微球和艾塞那肽注射液）最常见的不良反应主要与胃肠道相关（恶心、呕吐、腹泻和便秘）。报告频率最高的单项不良反应是恶心，该反应与冶疗刺激有关，并随时间减少；另外还发生了注射部位反应（瘙痒、硬结、红斑）、低血糖（与磺脲类药物联用）和头痛。伴随注射用艾塞那肽微球的大多数不良反应为轻度到中度艾塞那肽注射液（每日2次）自上市以来，急性胰腺炎和急性肾衰的报道罕见（见[主意事项]）。（详见说明书）

艾塞那肽注射液：

禁用于已知对艾塞那肽或本品其它成份过敏的患者。

注射用艾塞那肽微球：

1、甲状腺髓样癌：有甲状腺髓样癌（MTC）个人或家族史患者或有多发性内分泌腺瘤病2型（MEN2）患者禁用注射用艾蹇那肽微球。

2、超敏反应：既往对艾塞那肽或注射用艾塞那肽微球任何组分有严重超敏得患者禁用注射用艾塞那肽微球。

艾塞那肽注射液：

本品延缓胃排空作用可减少口服药物的吸收程度和速度。对正在口服需快速通过胃肠道吸收药物的患者，使用本品时应该谨慎。对疗效依赖于阈浓度的口服药物，如抗生素，建议患者在注射本品前至少1小时服用这些药物。如果这些药物需要与食物同服，应建议患者在本品注射的间隔与膳食或点心同时服用。

1、地高辛：口服地高辛（0.25mg、每天一次）时，合用重复剂量的艾塞那肽（每次10μg、每日二次），可降低地高辛的Cmax17%，Tmax延迟约2.5小时，但总体稳态药代动力学暴露量（AUC）无改变。

2、洛伐他汀：与单独服用洛伐他汀相比，洛伐他汀（40mg、单剂量）与艾塞那肽注射液（每次10μg、每日二次）合用，洛伐他汀AUC和Cmax可分别降低约40%和28%，且Tmax延迟约4小时。在一项为期30周的艾塞那肽对照临床试验中，已服用HMG-CoA还原酶抑制剂的患者使用艾塞那肽注射液，血脂水平与基线相比无相应的改变。

3、赖诺普利：在服用恒定剂量赖诺普利（5-20mg/天）的轻、中度高血压患者中，合用本品（每次10μg、每日二次），不改变赖诺普利稳态Cmax或AUC，稳态Tmax延迟2小时。患者24小时平均收缩压和舒张压没有改变。

4、对乙酰氨基酚：在注射10μg本品后的0、1、2和4小时合用对乙酰氨基酚（单次服用1000mg），对乙酰氨基酚AUC分别减少21%、23%、24%和14%，Cmax分别下降37%、56%、54%和41%;Tmax从单独使用时的0.6小时分别延长至0.9、4.2、3.3和1.6小时。但在给予艾塞那肽注射液前1小时服用对乙酰氨基酚，对乙酰氨基酚的AUC、Cmax和Tmax则无显著变化。

5、华法林：在健康志愿者中，华法林（25mg）合用重复剂量的艾塞那肽注射液（给药第1-2天：每次5μg，每日二次；给药第3-9天：每次10μg，每日二次），华法林Tmax约延迟2小时。未观察到对华法林S-和R-对映体Cmax或AUC的临床相关作用。本品不改变华法林的药效学（根据INR反应评估）特性。

注射用艾塞那肽微球：

1、口服药物：

（1）使用对乙酰氨基酚作为的排空标志物进行的一项研究结果显示，注射用艾塞那肽微球延缓周排空速度的作用甚微，预计对同时给药的口服药物的吸收速度和程度不会引起临床意义的降低。因此，不需调整对胃排空延迟敏药物的剂量。

（2）在2型糖尿病患者中，注射用艾塞那肽微球不会对口服对乙酰氨基酚的吸收程度造成任何临床相关影响。

2、华法林：未进行注射用艾塞那肽微球与华法林相互作用的研究。在一项药物相互作用研究中，艾塞那肽注射液对INR没有显著影响（见[药理毒理]）有艾塞那肽注射液与华法林合并使用时INR升高的上市后报告，有时伴有出血（见[不良反应]）在使用华法林的患者中。开始注射用艾塞那肽微球后应增加INR监测频率。当INR值稳定后，可按照通常推荐的间隔对使用华法林的患者进行INR监测。

3、磺脲类药物：与磺脲类药物联用时会增加低血糖的风险，因此可能需调整磺脲类药物的量（见[注意事项]）。

4、儿童人群：只在成年人中进行了相互作用研究。

艾塞那肽注射液：

1、对于胰岛素依赖型患者本品不可以替代胰岛素。本品不适用于1型糖尿病患者或糖尿病酮症酸中毒的治疗。

2、接受本品治疗的患者在上市后报告中有急性胰腺炎的病例。应告知患者剧烈的腹痛并可能伴有呕吐是急性胰腺炎的典型症状。一旦疑似胰腺炎，应停止使用本品及其它可疑的药物，同时进行确诊检查及适当的治疗。对确诊为胰腺炎但并未确定由其它原因引起的胰腺炎，不推荐恢复使用本品。

4、不推荐本品用于终末期肾脏疾病或严重肾功能不全（肌苷清除率50ng/L。如果测量血清降钙素并发现升高，患者应交由医生做进一步评价。在体格检查或颈部影像学检查发现有甲状腺结节的患者，也应由医生做进一步评价。急性胰腺炎

（4）根据上市后数据，急性胰腺炎包括致死胜和非致死性出或坏死陸胰腺炎的发生与使用艾塞那肽有关。开始使用注射用艾塞那肽微球后，仔细观察患者是否有胰腺炎的体征和症状（包括持续重度腹痛，有时放射至背部，可能伴或不伴呕吐）。如怀疑胰腺炎，应及时停用注射用艾塞那肽微球并进行适当处理。如确诊胰腺炎，则不应新开始注射用艾塞那肽微球治疗。有胰腺炎史的患者应考虑除注射用艾塞那肽微球外的其他降糖治疗。

2、低血糖（联合使用胰岛素促分泌药物或胰岛素时）：当艾塞那肽朕合胰岛素促分泌药物（如磺脲类）或岛素时会增加低血糖风险。患者可能要减少胰岛素促分泌药物或胰岛素的剂量，从而降低低血糖风险（见[不良反应]）。

3、肾功能损害：

（1）重度肾功能损害（肌酐清除率<30mLJmin）或终末期肾病患者不应使用注射用艾塞那肽微球，在肾移植患者中应谨慎使用。接受透析的终末期肾病患者，由于发生胃肠道不良反应，不能很好地耐受单剂量5μg艾塞那肽注射液。由于注射用艾塞那肽微球可能引起恶心、呕吐伴一过性低血容量，故治疗可能造成肾功能损害加重。中度肾功能损害患者（肌酐清除率30至50mL/min）使用注射用艾塞那肽微球时应谨慎，尚未在终末期肾病或重度肾动能损害患者中研究注射液艾塞那肽微球。

（2）已有使用艾塞那肽出现肾功能改变的上市后报告（包括血清肌酐升高、肾功能损害、慢性肾衰加重和急性肾衰），有时需要进行血液透析或肾移植。其中有些事件发生在接受一种或多种己知会影咱肾功能或脱水状态的药物（例血管紧张素转化酶抑制剂、非甾体抗炎药和利尿剂）的患者中。有些事件发生在出现恶心、呕吐或腹泻（伴或不伴脱水）的患者中。在给予支持治疗并停用可能为诱因的药物（包括艾塞那肽）后，观察到许多病例的肾功能改变是可逆的。在临床前或临床研究中未发现艾塞那肽具有直接肾毒性。

4、肠道疾病：尚未在严重肖肠道疾病（包括轻瘫）患者中进行艾搴那舦研究“患者在使用艾塞那肽时通常可出现胃肠道不良反应，包括恶心、岖吐和腹泻不推荐有严重胃肠道疾病的患者使用注用艾塞那肽微球。

5、免疫原性：患者在接受注射用艾塞那肽微球治疗后可能出现艾塞那肽抗体在6项为期240周的注射用艾塞那肽微球对照药物研究中，有5项测定了注射用艾塞那肽微球治疗患者的抗艾塞那肽抗体。在6％接受注射用艾塞那肽微球治疗的患者中，抗体形成与血糖反应减弱有关如血糖控制疗效降低或未能达到血糖控制目标，应考虑其它降糖治疗（见[不良反应]）。

6、超敏反应：

已有接受艾塞那肽治疗患者发生严重超敏反应（如过敏反应和血管水肿）的上节后报告。如果发生超敏反应，患者应停用注射用艾塞那肽微球和其他可疑药物并立即就医（见（不良反应]）。

7、注射部位反应：

（1）上市后安全监测数据已报告使用注射用艾塞那肽微球时会出伴或不伴皮下结节的严重注射部位反应（如脓肿、蜂窝织炎、坏死)。个别、患者需进行手术干预治疗。（见[不良反应])。

（2）大血管事件风险尚没有临床研究结论显示使用注射用艾塞那肽微球可以降低发生大血管病变的风险。

8、中止治疗：中止治疗后，注射用艾塞那肽微球的作用可继续，因为血浆艾塞那肽水平下降需10周。因此应考虑选择其他药物并进行剂量选择，因为不良反应可能继续，有效性可能至少部分持续直到艾塞那肽水平下降。

9、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）注射用艾塞那肽微球尚无妊娠妇女的足够资料和良好的对照临床研究。大鼠主要器官的形成期给予母体射用艾塞那肽微球，出现胎鼠生长迟滞和与母体效应有关的骨骼骨化缺陷；注射用艾塞那肽微球在大鼠中没有致畸性。在动物发育研究中，注射用艾塞那肽微球的活性成分艾塞那肽引腭裂、不规则骨骼骨化和新生鼠死亡数增加。因此，只有当注射用艾塞那肽微球对胎儿的潜在益处大于潜在风险时，才考虑妊娠期间使用。

（2）哺乳母亲：皮下给药后在哺乳小鼠的乳汁中存在艾塞那肽，其浓度小于或相当于母体血浆浓度的25。尚不清楚艾塞那肽是否在人乳中分泌。由于许多药物都在人乳中分泌，而且动物研究中注射用艾塞那肚微球显示潜在致肿瘤性，因此需要根据药物对哺乳妇女的重要性，以决定是否停止哺乳或停用注射用艾塞那肽微球。

（3）有生育能力的妇女：注射用艾塞那肽微球的清洗期较长，因此有生育能力的妇女在接受注射用艾塞那肽微球治疗期间应采取避孕措施。少应在计划怀孕前3个月停用注射用艾塞那肽微球。

（4）生育能力：尚未在人体中进行对生育能力影响的研究。

10、儿童用药：尚未确定注射用艾塞那肽微球在儿童患者中的安全性和有效性。小推荐儿童患者使用。

11、老年用药：

（1）在5项24-30周药物对照研究中，已在132例（16.6％）≥65岁的患者和20例≥75岁的患者中对注射用艾塞那肽微球进行研究，这些老年患者和年轻患者间没有观察到安全性（N=152）和疗效（N=52）的差异，但是由于过75岁的患者样本量较小，因此尚未得出其它结论。

（2）由于老年患者的肾功能下降更常见，所以在老年患者中开始注射用艾塞那肽微球治疗时应谨慎。

12、药物过量：在注射用艾塞那肽微球的5项230周药物对照研究中没有报告药物过量。在临床研究中，艾塞那肽注射液过量的影晌有重度恶心、重度呕吐和血糖浓度快速下降，包括需要给予肠外葡萄糖治疗的重度低血糖。如果发生药物过量，应根据患者的临床体征和症状给予适当的支持治疗。