二甲双胍维格列汀片（II）

本品为复方制剂，其组分为盐酸二甲双胍和维格列汀。

本品为黄色薄膜衣片，除去包衣后显白色。

本品配合饮食和运动治疗，用于二甲双胍单药治疗达最大耐受剂量血糖仍控制不住或正在接受维格列汀与二甲双胍联合治疗的成人2型糖尿病患者。

1、成人：

（1）本品用于降糖治疗时，剂量应根据患者目前的治疗方案疗效和对药物的耐受程度个性化定制。但维格列汀最大日剂量不得超过推荐的100mg。通常的给药方案是，每日两次，早晚各一片。用餐时或饭后服用本品可减轻二甲双胍胃肠道症状（参见药代动力学）。

（2）对于二甲双胍单药治疗达最大耐受剂量血糖仍控制不佳患者本昌的起始剂量相当于维格列汀50mg每日两次（日总剂量100mg），再加上正在服用的二甲双胍的剂量。

（3）对于正同时接受维格列汀与二甲双肌联合治疗需要更换本品的患者，本品的起始剂量应根据正在服用的维格列汀和二甲双胍的剂量选择。

2、特殊人群

（1）肾功能不全患者：

对于肌酐清除率（使用Cockcroft-Gault公式,根据血清肌酐水平估算得出）处于60到90ml/min范围内的肾功能损伤的患者，需要调整本品的剂量。肌酐清除率<60ml/分钟的患者不能使用本品（参见禁忌、注意事项和药代动力学）。

（2）肝功能不全患者：

用药前，丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）＞正常值上限（ULN）2.5倍的肝功能不全患者不能使用本品（参见禁忌、注意事项和不良反应）。

850mg：50mg（每片含盐酸二甲双胍850mg和维格列汀50mg）。

密封，25℃以下干燥处保存。

进口药品注册标准JX20140026。

1、尚无本品的临床疗效试验数据，但试验表明本品与联合应用维格列汀和二甲双胍具有生物等效性，以下数据来源于联合应用维格列汀与二甲双胍片的研究，该研究中维格列汀片作为二甲双胍片的添加治疗药物。尚无维格列汀治疗中添加二甲双胍的研究。

2、国内临床试验报告的不良反应 国内进行的维格列汀和二甲双胍合用的临床试验报告了以下药物不良反应：多汗、心悸、皮肤及皮下组织异常。多汗的不良反应发生率分别为：维格列汀50mg每日一次组（0.7％）、维格列汀50mg每日两次组（3.4％）、安慰剂组（2.1％）；心悸的不良反应发生率分别为：维格列汀50mg每日一次组（2.7％）、维格列汀50mg每日两次组（2.7％）、安慰剂组（1.4％）；皮肤和皮下组织异常的不良反应发生率分别为：维格列汀50mg每日一次组（2.7％）、维格列汀50mg每日两次组（8.9％）、安慰剂组（4.2％）。（详见药品说明书）

1、已知对维格列汀、二甲双胍或本品中任一成份过敏者。

2、乳酸酸中毒、糖尿病酮症酸中毒或糖尿病昏迷前期患者。

3、重度肾功能不全患者，以及其他可改变肾功能的急性病症患者（如脱水、重度感染、休克或血管内注射碘对比剂）。

4、患有可引起组织缺氧的急性或慢性疾病的患者，如：心力衰竭或呼吸衰竭、近期心肌梗塞和休克。

5、丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）＞正常值上限（ULN）2.5倍的肝功能不全患者。

6、酒精中毒患者。

7、哺乳期妇女。

未对本品进行正式的药物相互作用研究。以下内容为本品中各有效成份的药物相互作用信息。

1、维格列汀：维格列汀与其他药物发生相互作用的几率较低。因为维格列汀不是细胞色素P（CYP）450酶系的底物，其对CYP450酶无诱导或抑制作用，所以本品不可能与活性成份为这些酶的底物、抑制剂或诱导剂的药物发生相互作用。

（1）与吡格列酮、二甲双胍和格列苯脲合用：临床试验的结果显示，将维格列汀与上述口服抗糖尿病药物同时使用时，未发现具有临床意义的药代动力学相互作用。

（2）地高辛（P-糖蛋白底物）和华法林（CYP2C9底物）：在健康受试者中进行的药物间相互作用研究的结果表明未出现有临床意义的药代动力学相互作用。但是，在目标人群尚不确定。

（3）与氨氯地平、雷米普利、缬沙坦和辛伐他汀合用：在健康受试者中还进行了维格列汀与氨氯地平、雷米普利、缬沙坦和辛伐他汀的药物间相互作用研究。在这些研究中，将上述药物与维格列汀同时使用后，未观察到有临床意义的药代动力学相互作用。

（4）与其它口服降糖药类似，维格列汀的降糖作用可能会受到某些特定药物的影响而减弱，这些药物包括噻嗪类利尿剂、皮质激素、甲状腺产物和拟交感神经药物。

2、二甲双胍

（1）不建议合用的药物：

①急性酒精中毒情况下（尤其是空腹、营养不良或肝功能不全患者中），本品二甲双胍成份使乳酸酸中毒风险增加。避免饮酒和含酒精的药品（参见注意事项）。

②经肾小管分泌作用消除的阳离子药物（如西咪替丁）可能与二甲双胍之间产生竞争共同肾小管转运系统的相互作用，导致二甲双胍消除延长，增加乳酸酸中毒风险。健康志愿者研究显示，西咪替丁400mg每日两次，二甲双胍全身暴露量（AUC）增加50％。因此，在糖尿病治疗期间，需联合经肾小管分泌作用消除的阳离子药物治疗时，密切监测血糖控制，按建议的方法调整剂量。

③血管内注射含碘造影剂的患者在检查时或开始前应暂停含二甲双胍产品（例如本品）至少48小时，在重新评估肾功能确定稳定的情况下可重新使用本品治疗（参见用法用量和注意事项）。

（2）需谨慎合用的药物

①某些药物对肾功能有不良影响，这可能增加乳酸酸中毒风险，例如NSAID，包括选择性环氧化酶（COX）II抑制剂、ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂和利尿剂，特别是髓袢利尿剂。当开始应用这类药物或这类药物合用含二甲双胍产品（例如本品）时，需要密切监测肾功能。某些药物治疗往往会产生高血糖和可能导致血糖控制失败。

②此类药物包括噻嗪类和其他利尿药、皮质类固醇类、吩噻嗪类、甲状腺药物、雌激素、口服避孕药、苯妥英、烟酸、肾上腺素受体激动药、钙通道阻滞药以及异烟肼。应告知患者，并定期监测血糖，尤其在开始治疗时。必要时，联合治疗时需调整本品剂量或中止治疗。血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂具有降血糖作用。必要时，与其他药物联合治疗期间，需调整抗高血糖药物剂量或中止治疗。

1、对需要胰岛素治疗的患者，本品不能替代胰岛素。

2、本品不适用于1型糖尿病患者。

（1）心力衰竭：

①尚无维格列汀用于NYHA心功能Ⅲ-Ⅳ级患者的临床试验，因此，不推荐此类患者使用。

②二甲双胍不得用于心力衰竭患者，因此，此类患者人群禁用本品。

3、维格列汀

（1）肝损伤

不推荐肝损伤患者（包括开始给药前ALT或AST＞正常值上限2.5倍的患者）使用维格列汀（参见[用法用量]、[禁忌]和[药物相互作用]）。

（2）肝酶监测

在使用维格列汀过程中，有极少数患者报告了肝功能障碍（包括肝炎）。在这些病例中，患者一般未出现临床症状且无后遗症，且停药后肝功能检测（LFT）结果均能够恢复正常。本品给药前应对患者进行肝功能检测，以了解患者的基线情况。在第一年使用本品时，需每三个月测定一次患者的肝功能，此后需定期检测。应对出现转氨酶升高的患者的肝功能进行复查，以确证检测结果，并在其后提高肝功能检测的频率，直至异常结果恢复正常为止。当患者的AST或ALT超过ULN的3倍或持续升高时，最好停止使用本品。出现黄疸或其他提示肝功能障碍症状的患者应停止使用本品。停止使用本品且LFT结果恢复正常后，患者仍不能重新开始使用本品。

（3）皮肤疾病

在猴的维格列汀非临床毒理研究中报告了皮肤损害，包括四肢起泡和溃疡（参见[药理毒理]）。但临床试验中未发现皮肤损害发生率增加，在糖尿病皮肤并发症患者中数据有限。另外，据报道，上市后有报告大疱性和剥脱性皮肤损害。因此，推荐糖尿病患者保持常规护理、监测皮肤疾病，如起泡或溃疡。

（4）胰腺炎：

①上市后有自发性报告急性胰腺炎不良反应病例。因此，需告知患者急性胰腺炎症状：持续、重度腹痛。

②据观察，停用维格列汀后胰腺炎恢复。疑似发生胰腺炎时，患者应中止维格列汀和其他可疑药品治疗。

（5）辅料：本品片剂含乳糖。因此，患有罕见半乳糖不耐症遗传病、Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者，不得服用本产品。

4、二甲双胍

（1）乳酸酸中毒：

①乳酸酸中毒是一种极为罕见但非常严重的代谢并发症，最常伴发急性肾功能恶化或心肺疾病或脓毒症。二甲双胍蓄积可引起急性肾功能恶化和乳酸酸中毒风险增加。

②患者发生脱水时（例如，因重度腹泻或呕吐、发热或液体摄入减少），应停用含二甲双胍产品（例如本品）并立即就医。

③应用含二甲双胍产品（例如本品）治疗的患者应该慎用可能严重损害肾功能的药品（例如降压药、利尿剂和NSAIDs）。乳酸酸中毒的其他风险因素有过量饮酒、肝功能不全、没有得到有效控制的糖尿病、酮症、长时间禁食、任何可能导致缺氧的疾病、合用可能导致乳酸酸中毒的药品（参见[禁忌]和[药物相互作用]）。

（2）乳酸酸中毒的诊断：应该告知患者和/或看护人乳酸酸中毒的风险。乳酸酸中毒的主要症状为酸中毒性呼吸困难、腹痛、肌肉痉挛、无力和体温降低，进而出现昏迷。如果发生疑似症状，患者应停用含二甲双胍产品（例如本品）并立即就医。化验结果的诊断标准为：血液pH值（＜7.35）下降、增加的血浆中乳酸水平（＞5mmol/L）、阴离子隙增加和乳酸/丙酮酸的比值升高。当怀疑患者出现代谢性酸中毒时，应立即停止使用含二甲双胍产品（例如本品），同时将患者收治入院（参见[药物过量]）。

（3）肾功能监测：

①应该在开始治疗之前及开始治疗之后（定期）评估eGFR（参见用法用量）。

②eGFR＜45ml/(min/1.73m²)的患者不能使用含二甲双胍产品（例如本品），患有改变肾功能疾病的患者应该暂时停用含二甲双胍产品（参见[禁忌]）。

5、目前已知二甲双胍主要通过肾脏排泄。

（1）二甲双胍在患者体内的蓄积程度和出现乳酸酸中毒的风险与其肾功能损伤程度成正比。因为随着年龄的增长，肾功能将逐渐减弱，老年患者在使用含二甲双胍产品（例如本品）时，应谨慎摸索给药剂量，以求找到能够有效控制血糖的最低用药剂量，同时还须定期对老年患者的肾功能进行监测。当患者的肾功能可能受损时，如患者开始使用抗高血压药物或利尿剂，或开始接受NSAID（非甾体抗炎药物）治疗时，此时使用本品应特别谨慎。在本品给药前应对患者的肾功能进行评估，此后肾功能正常的患者应至少每年检查一次，肌酐清除率处于正常清除率下限的患者和老年患者至少每年检查2-4次。此外，当患者预期肾功能不全使用本品时，应对其肾功能进行更加频繁的检查。如果有迹象表明患者出现肾损伤，则应立即停药。

可能影响肾功能或二甲双胍体内清除的合并用药

（2）合并用药可能会影响患者的肾功能，结果导致明显的血液动力学改变或影响二甲双胍的体内清除，如合并使用以阳离子的形式通过肾小管分泌排出的药物就应特别慎重（参见[药物相互作用]）。

6、含碘造影剂的血管内给药：血管内注射含碘造影剂可能导致造影剂诱导的肾病，继而导致二甲双胍蓄积，增加乳酸酸中毒风险。在进行放射性检查前、检查过程中和检查结束后48小时内不能使用含二甲双胍产品（例如本品），仅当对患者的肾功能进行再次评估确定一切稳定后才能恢复用药（参见[用法用量]和[药物相互作用]）。

7、低氧状况：心血管虚脱（休克）、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死和其他与缺氧相关的疾病均可能引起乳酸酸中毒，还可能导致肾前性氮质血症。如果正在接受含二甲双胍产品（例如本品）治疗的患者出现上述情况，应立即停药。外科手术于全麻、腰麻和硬膜外麻醉下进行手术时，必须停用含二甲双胍产品（例如本品）（不限制食物和液体摄入的小手术除外），术后48小时之后或直到患者重新开始口服营养补充剂之后且肾功能重新评价结果显示稳定才能恢复用药。

8、乙醇摄入：

①已知乙醇能够增强二甲双胍对乳酸代谢的作用。应警告患者在服用含二甲双胍产品（例如本品）的同时不能过量摄入乙醇。

②乙醇中毒可导致乳酸酸中毒风险增加，尤其是在空腹、营养不良或肝功能不全情况下。

肝功能不全由于在某些乳酸酸中毒的病例中也同时伴有肝功能不全，且二甲双胍具有诱发患者出现乳酸酸中毒的风险，因此，在一般情况下，临床或实验室检查结果提示患有肝脏疾病的患者应避免使用含二甲双胍产品（例如本品）。

9、维生素B12含量：

①二甲双胍可能会导致约7％的患者血清中维生素B12的含量降低而无任何临床症状。上述改变在极罕见的情况下可能会导致贫血，二甲双胍停止给药和/或补充维生素B12后，患者出现的贫血即可迅速恢复正常。患者在开始接受含二甲双胍产品（例如本品）治疗后，应至少每年检测一次血常规，当检查结果异常时，应及时评估和处理。某些患者（如，维生素B12或钙摄取或吸收不足）可能较易于出现维生素B12缺乏。针对这些患者，应至少每年对其血清中维生素B12的含量进行2-3次检测。

②此前病情已经得到控制的2型糖尿病患者的临床状况改变当此前使用本品能够较好控制病情的2型糖尿病患者出现实验室检查结果异常或临床疾病（特别是含糊不清或无法确定的疾病）时，应迅速评估其是否出现酮症酸中毒和/或乳酸酸中毒。如果患者出现上述情况，则需立即停止本品给药，同时应给予其适当的治疗。

10、低血糖：本品单独给药后，患者一般不会出现低血糖症状，但是当其热量摄入不足、过度运动后没有及时补充能量或饮酒后，可能会出现这一情况。老年人、过度疲劳或营养不良、肾上腺或垂体腺功能不全以及乙醇中毒的患者容易出现低血糖症状。老年患者和使用β-肾上腺素受体阻断剂的患者出现的低血糖症状可能较难分辨。

11、血糖控制无效：当采用某种糖尿病治疗方案使血糖维持在稳定状态的患者暴露于应激状态时，如发热、外伤、感染、手术等，可能出现暂时性的血糖控制无效。在这种情况下，如有必要可以暂时使用胰岛素代替本品。当患者从应激状态恢复后再重新使用本品。

12、对驾驶和机械操作能力的影响：尚无对驾驶和机械操作能力影响研究。患者可能出现头晕不良反应，因此，应避免驾驶机动车或操作机械。

13、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）妊娠：本品用于妊娠妇女的数据较少。动物实验的结果显示，高剂量维格列汀具有生殖毒性，而二甲双胍无生殖毒性。在对维格列汀和二甲双弧进行的动物实验中发现，这两种药物均不具有致畸性，但是在对亲代动物没有毒性的剂量水平即可观察到药物对胎仔的毒性（参见[药理毒理]）。本品对人类的潜在风险目前尚不知晓。妊娠期间禁用本品。

（2）哺乳期：动物实验的结果显示，二甲双弧和维格列汀能够通过乳汁分泌。目前尚不知晓维格列汀在人类中是否通过乳汁分泌：二甲双胍能够通过乳汁分泌，但分泌量较低。由于二甲双胍存在导致新生儿低血糖的风险.且维格列汀在，人类中应用的数据积累有限.因此在哺乳期不可使用本品（参见[禁忌]）。

（3）生育力：尚未进行该项研究且无可靠参考文献。

14、儿童用药：不推荐儿童和青少年（＜18岁）使用本品。尚未确定1本品在18岁以下青少年和儿童中的安全性和有效性，尚无可靠参考文献。

15、老年用药：老年人（≥65岁）亲由于二甲双胍通过肾脏排泄，而老年人可能肾功能减弱.因此老年患者在使用本品时应定期进行肾功能监测。应根据老年患者的肾功能调整本品的剂量（参见[禁忌]和[药代动力学]）。

16、药物过量：

目前尚无本品药物过量的数据。

（1）维格列汀：维格列汀药物过量的资料有限。

症状：一项在健康受试者中进行的维格列汀渐增剂量耐受性研究中，连续10天给予受试者维格列汀，该项研究结果能够提示维格列汀药物过量后可能出现的症状。在400mg剂量组中，有3例患者出现肌肉痛，个别患者出现轻度和暂时性的感觉异常、发热、水肿和暂时性的脂酶水平升高。在600mg剂量组中，有1名受试者出现手部和足部水肿、肌酸磷酸激酶（CPK）AST，C-反应蛋白（CRP）和肌红蛋白水平升高。另有3名受试者出现足部水肿，其中有2名受试者还同时出现了感觉异常。在试验药物停药后，所有受试者出现的症状和化验结果异常均不需要治疗，能够自行恢复。

（2）二甲双胍

①曾出现过二甲双胍用药过量，包括摄入50g以上用量。约10％病例报告低血糖，但未发现与二甲双胍存在关联性。二甲双胍用药过量后，约32％病例报告乳酸性酸中毒。二甲双胍具有可透析性，良好血液动力学条件下清除率达170mL/min。因此，二甲双胍用药过量患者可采用血液透析清除药物蓄积。

②用药过量时，应根据患者临床体征和症状采取适当的支持性治疗。

③处置：除去二甲双胍最有效的方法为血液透析。尽管维格列汀的主要水解代谢产物（LAY151）能够通过血液透析去除，但是无法通过血液透析除去维格列汀。针对维格列汀过量，推荐采用支持性疗法。