替加环素

本品的主要成分为替加环素。

注射用替加环素：橙色疏松块状物或粉末。

1、本品适用于18岁以上患者在下列情况下由特定细菌的敏感菌株所致感染的治疗：

（1）复杂性腹腔内感染：由弗劳地栒橼酸杄菌、阴沟肠杄菌、大肠埃希菌、产酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、粪肠球菌（仅限于万古霉素敏感菌株）、金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感菌株和甲氧西林耐药菌株）、咽峡炎链球菌族（包括咽峡炎链球菌、中间链球菌和星座链球菌）、脆弱拟杄菌、多形拟杄菌、单形拟杄菌、普通拟杆菌、产气荚膜梭菌和微小消化链球菌所致者。

（2）复杂皮肤及软组织感染：由大肠埃希菌、肠球菌（万古霉素敏感株）、金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感和耐药株）、无乳链球菌、咽峡炎链球菌属（包括咽峡炎链球菌、中间链球菌和星座链球菌），化脓性链球菌、阴沟肠杄菌、肺炎杆菌和脆弱拟杄菌所致者。

（3）社区获得性肺炎：由肺炎链球菌（青霉素敏感株），流感嗜血杄菌（β-内酰胺酶阴性株）和嗜肺性军团病杆菌等所致，包括并发菌血症。

2、为了分离、鉴定病原菌并明确其对替加环素的敏感性，应该留取合适标本进行细菌学检测。在尚未获知这些试验结果之前，可采用本品作为经验性单药治疗。

3、为了减少耐药细菌的出现并维持本品及其他抗菌药物的有效性，本品应该仅用于治疗确诊或高度怀疑细菌所致的感染。一旦获知培养及药敏试验结果，应该据之选择或调整抗菌药物治疗。缺乏此类资料时，可根据当地流行病学和敏感性模式选用经验性治疗药物。

4、仅在已知和怀疑不宜使用其他抗菌药物治疗时才使用本品治疗。

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。

注射用替加环素：

1、剂量和用法：

（1）成人用药：静脉滴注，推荐的给药方案为首剂100mg，然后，每12小时50mg。替加环素的静脉滴注时间应该每12小时给药一次，每次约30-60min。替加环素用于治疗复杂性腹腔内感染的推荐疗程为5-14天。治疗疗程应该根据感染的严重程度及部位、患者的临床和细菌学进展情况而定。轻至中度肝功能损害（ChildPugh分级A和B级）患者无需调整剂量。根据重度肝功能损害患者（ChildPugh分级C级）的药代动力学特征，替加环索的剂量应调整为100mg，然后每12小时25mg。重度肝功能损害患者（ChildPugh分级C级）应谨慎用药并监测治疗反应。肾功能损害或接受血液透析患者无需对替加环素进行剂量调整。

（2）儿童用药：8岁及以上儿童患者：替加环素仅限于治疗其它抗生素不适用的复杂感染，并需经过有经验的临床医生讨论后方可使用，建议参考以下剂量：

①8-11岁儿童患者应每12小时静脉输注1.2mg/kg替加环素，最大剂量为每12小时输注50mg替加环素。疗程5-14天。

②12-17岁儿童患者应每12小时输注50mg替加环素。疗程5-14天。推荐的儿童剂量是基于药代动力学研究中观察到的暴露量，该研究中纳入了少量儿童患者。在儿童患者中，替加环素输注时间至少60分钟。

（3）8岁以下儿童：尚未建立8岁以下儿童使用替加环素的安全性和有效性，目前缺乏数据。由于本品会造成牙齿变色，8岁以下儿童禁用替加环素。

2、药品配制与处理：

（1）本品每瓶应该以5.3ml0.9%氯化钠注射液（USP）、5%葡萄糖注射液（USP）或者乳酸林格氏注射液（USP）进行配制，配制的替加环素溶液浓度为10mg/ml。（注：每瓶超量6%，因此5ml的配制溶液相当于50mg药物。）轻晃药瓶直至药物溶解。复溶溶液必须转移并进一步稀释，以供静脉输注。从药瓶中抽取5ml溶液加入含100ml液体的静脉输液袋（100mg剂量配制2瓶，50mg剂量配制1瓶）。静脉输液袋中药物的最高浓度应为1mg/ml。配制的溶液颜色应呈黄色至橙色，如果不是，应将此溶液丢弃。注射用药物在给药之前应该肉眼检查是否存在不溶性微粒和变色（如绿色或黑色）。本品复溶后可在室温（不超过25ºC）下贮藏达24小时（包括在本品小瓶包装中贮藏达6小时后在静脉输液袋袋中贮藏可达18小时）。一旦复溶后贮藏温度超过25ºC，替加环素应立即被使用。相应地若以0.9%氯化钠注射液（USP）或5%葡萄糖注射液（USP）复溶后应立即转移至静脉输液袋，在2-8冷藏条件下可贮藏48小时。

（2）本品可通过专用输液管或Y型管静脉给药。如果同一输液管连续用于输注多种药物，应该在输注本品前后应用0.9%氯化钠注射液（USP）或5%葡萄糖注射液（USP）冲洗管线。经共用管线给药应该使用与替加环素及其它任何药物相容的注射溶液。

3、相容性：

（1）相容的静脉输注溶液包括0.9%氯化钠注射液（USP）、5%葡萄糖注射液（USP）和乳酸林格氏注射液（USP）。

（2）当使用0.9%氯化钠注射液（USP）或5%葡萄糖注射液（USP）通过Y型管给药时，本品与下列药物或稀释液相容：阿米卡星、多巴酚丁胺、盐酸多巴胺、庆大霉素、氟哌啶醇、乳酸林格氏溶液、盐酸利多卡因、甲氧氯普胺、吗啡、去甲肾上腺素、哌拉西林/三唑巴坦（EDTA制剂）、氯化钾、异丙酚、盐酸雷尼替丁、茶碱和妥布霉素。

4、不相容性：下列药物不应通过同一Y型管与替加环素同时给药：两性霉素B、两性霉素B脂质体复合物、地西泮、艾美拉唑和奥美拉唑。

注射用替加环素：50mg。

在25℃以下保存。

注射用替加环素：国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH05212018。

文献资料介绍的注射用替加环素的不良反应如下：

1、临床试验经验由于临床研究是在各种条件下进行的，一种药物临床研究所观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物临床研究所观察到的不良反应发生率进行比较，而且也不能反映实际的不良反应发生率。在多个临床研究中，共有2514例患者接受了替加环素治疗，其中7%患者因治疗中出现不良反应而中止替加环素治疗，而所有对照组患者中6%因治疗中出现不良反应而中止治疗。

（1）万古霉素/氨曲南，亚胺培南/西司他丁，左氧氟沙星和利奈唑胺。

（2）替加环素治疗组患者的LFT异常情况更常见于治疗期后，而对照组患者更常见于治疗中。对全部13个设有对照组的III期和IV期临床研究进行分析，接受替加环素治疗的患者死亡率为4.0%（150/3788），接受对照抗生素的死亡率为3.0%（110/3646）。在对这些研究的汇总分析中，基于按研究权重分层的随机效应模型，替加环素和对照药物之间校正后的全因死亡率风险差异为0.6%（95%CI0.1，1.2）。导致这种不平衡的原因未明，一般而言，死亡是感染或基础疾病的恶化或并发症的结果。

（3）CAP=社区获得性肺炎；cIAI=复杂性腹腔内感染；cSSSI=复杂性皮肤和皮肤软组织感染；HAP=医院获得性肺炎；VAP=呼吸机相关性肺炎；RP=耐药菌；DFI=糖尿病足感染.

①替加环素治疗组和对照药治疗组中患者死亡百分比的差异。采用不伴有连续性校正的正态近似法计算各种感染类型的95%CI。

②校正的总体（基于按研究权重分层的随机效应模型）风险差异及相应的95%CI。

2、这些为医院获得性肺炎（HAP）人群中的亚组。

注：临床试验包括300、305、900（cSSSI），301、306、315、316、400（cIAI），308和313（CAP），311（HAP），307【在甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）或万古霉素耐药肠球菌（VRE）感染患者中进行的革兰氏阳性耐药菌试验】和319（伴或不伴骨髓炎的糖尿病足感染）。

（1）在对照临床研究中，替加环素治疗组患者感染相关严重不良事件的发生率较对照组高，分别为7%和6%。替加环素治疗组脓毒血症/感染性休克严重不良事件的发生率较对照组高，分别为2%和1%。因为治疗组间此亚组患者存在基线差异，所以结果与治疗的关系不能明确。

（2）治疗中出现的最常见不良反应为恶心、呕吐，通常发生于治疗的第1-2天。大多数与替加环素和对照药物相关的恶心及呕吐的严重程度为轻至中度。替加环素治疗组患者恶心的发生率为26%（轻度占17%，中度占8%，重度占1%），呕吐的发生率为18%（轻度占11%，中度占6%，重度占1%）。

（3）复杂性皮肤和皮肤软组织感染（cSSSI）患者中，替加环素治疗组和万古霉素/氨曲南治疗组恶心的发生率分别为35%和9%，呕吐的发生率分别为20%和4%。复杂性腹腔内感染（cIAI）患者中，替加环素治疗组和亚胺培南/西司他丁治疗组恶心的发生率分别为25%和21%，呕吐的发生率分别为20%和15%。社区获得性细菌性肺炎（CABP）患者中，替加环素治疗组和左氧氟沙星治疗组恶心的发生率分别为24%和8%，呕吐的发生率分别为16%和6%。

（4）替加环素治疗组与中止治疗相关的最常见原因为恶心（1%）和呕吐（1%）。对照组与中止治疗相关的最常见不良事件为恶心（＜1%）。

3、下列不良反应在接受替加环素治疗的临床试验患者中并不常见（＜2%）：

（1）全身性不良事件：注射部位炎症，注射部位疼痛，注射部位反应，感染性休克，过敏反应，寒战，注射部位水肿，注射部位静脉炎。

（2）心血管系统：血栓性静脉炎。

（3）消化系统：食欲减退，黄疸，排便异常。

（4）代谢/营养系统：肌酐水平升高，低钙血症，低血糖症，低钠血症，血清AST和ALT升高。

（5）神经系统：嗜睡。

（6）特殊感觉：味觉倒错。

（7）血液淋巴系统：部分凝血活酶时间（aPTT）延长，凝血酶原时间（PT）延长，嗜酸性粒细胞增多，国际标准化比率（INR）升高，血小板减少。

（8）皮肤及其附属结构：瘙痒。泌尿生殖系统：阴道念珠菌病，阴道炎，白带。

4、上市后经验：

下述为替加环素上市后使用过程中出现的不良反应，由于这些不良反应属于自发性报告，而且人群数量难以确定，所以不太可能可靠地评估它们的发生率，或者建立与药物暴露的因果关系。

（1）过敏反应/类过敏反应。

（2）急性胰腺炎。

（3）肝脏胆汁瘀积和黄疸。

禁用于已知对本品任何成分过敏的患者。

1、只对成年人进行了药物相互作用研究。

2、在药物相互作用研究中，同时给予健康受试者本品（首剂100mg，然后每12小时50mg）和地高辛（首剂0.5mg继之0.25mg口服，每24小时一次），替加环素能使地高辛的C_max轻度降低13%，但对地高辛的AUC或清除率并无影响。以ECG间期改变作为衡量标准，C_max的轻度改变并未影响地高辛的稳态药效学效应。另外，地高辛不影响替加环素的药代动力学特性。因此，本品与地高辛合用时两者均无需调整剂量。

3、健康受试者同时应用本品（首剂100mg，然后每12小时50mg）和华法令（单剂量25mg）可导致R-华法令和S-华法令的清除率分别减少40%和23%，C_max分别升高38%和43%，AUC分别增加68%和29%。替加环素未显著改变华法令对INR的影响。另外，华法令未对替加环素的药代动力学特性造成影响。然而，替加环素与华法令合并用药应该监测凝血酶原时间或其他合适的抗凝试验。

4、人肝微粒体体外研究结果提示，替加环素不抑制下列6种细胞色素P450（CYP）亚型所介导的代谢过程：1A2、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4。因此预期替加环素不会改变需经上述代谢酶代谢的药物的代谢过程。另外，因为替加环素的代谢并不广泛，预期那些抑制或诱导这些CYP450亚型活性的药物不会影响本品的清除率。

5、抗生素与口服避孕药同时使用可导致口服避孕药作用降低。

1、警告：

（1）全因死亡率：

①III期和IV期临床研究发现，与对照药组相比，替加环素组患者全因死亡率升高。在全部13个设有对照组的III期和IV期临床研究中，接受替加环素治疗的患者死亡率为4.0%（150/3788），对照组的死亡率为3.0%（110/3646）。

②在对这些研究的汇合分析中，基于按研究权重分层的随机效应模型，替加环素和对照药物之间校正后的全因死亡率风险差异为0.6%（95%CI0.1，1.2）。导致这种升高的原因不明。选择治疗药物时应考虑到这种全因死亡率的升高（见注意事项及不良反应）。

（2）过敏反应/类过敏反应：

几乎所有的抗菌药物（包括替加环素）都曾报道有过敏反应/类过敏反应，并且可危及生命。替加环素在结构上与四环素类抗生素相似，因此，四环素类抗生素过敏的患者应慎用替加环素。

（3）肝脏效应：

①在接受替加环素治疗的患者中，可观察到总胆红素浓度、凝血酶原时间及转氨酶类升高的情况。有发7生严重的肝功能不全和肝功能衰竭的个案报道。其中的一些患者同时服用了多种药物。

②应监测接受替加环素治疗的肝功能检查异常的患者，防止肝功能继续恶化并评价替加环素治疗的风险和利益。这些不良事件可能在停药后发生。

③治疗呼吸机相关性肺炎时出现死亡率不平衡及低治愈率。

④一项医院获得性肺炎患者的研究未能证明替加环素的有效性。该研究中，患者被随机分配进入替加环素组（首剂100mg，然后每12小时50mg）或对照药组。此外，患者被允许接受特定的辅助疗法。接受替加环素治疗的呼吸机相关性肺炎患者亚组与对照药组相比，治愈率较低（临床可评价人群47.9%比70.1%）而死亡率较高（25/131[19.1%]比15/122[12.3%]）。

⑤特别是呼吸机相关肺炎及基线有菌血症的患者接受替加环素治疗后死亡率高于对照组，分别为9/18（50.0%）及1/13（7.7%）。

（4）胰腺炎：

①已有与替加环素给药相关的急性胰腺炎，包括致死性病例的报道。对服用替加环素并出现提示急性胰腺炎的临床症状、指征或试验室检测指标异常的患者需考虑诊断为急性胰腺炎。

②在无已知胰腺炎危险因素的患者中已有相关病例报导。患者通常在停用替加环素后症状改善。对怀疑出现胰腺炎的患者应考虑停止替加环素治疗。

（5）怀孕期使用：

妊娠妇女应用本品时可导致胎儿受到伤害。如果患者在应用替加环素期间妊娠，应该告知患者其对胎儿的潜在危害。动物研究结果提示，替加环素可透过胎盘在胎儿组织中被发现。替加环素可致胎鼠和胎兔体重减轻（合并相应的骨化延迟）、家兔死胎。

（6）牙齿发育：

在牙齿发育期间（妊娠后半期、婴儿期以及8岁以下儿童期）使用本品可导致牙齿永久性变色（黄色-灰色-棕色）。大鼠研究结果显示替加环素可致骨骼变色。因此，在牙齿发育期间，除非其它药物无效或禁忌使用，否则不应使用本品。

（7）艰难梭菌相关性腹泻：

①几乎所有的抗生素使用中均有发生艰难梭菌相关性腹泻（CDAD）的报道，包括替加环素。严重程度从轻度腹泻到危及生命的结肠炎。抗生素治疗会改变肠道正常菌群，导致艰难梭菌的过度繁殖。艰难梭菌产生毒素A和B，这些毒素导致了CDAD的发生发展。

②艰难梭菌高产毒菌株导致发病率和病死率的升高，用抗生素治疗这些感染常常难以治愈，故可能需要接受结肠切除术。在接受抗生素治疗后发生腹泻的患者，应该考虑有CDAD的可能。因有报道CDAD发生在抗生素使用后两个多月，故应仔细了解病史。

③如果怀疑或确证是CDAD，正在使用的但不能直接抑制艰难梭菌的抗生素要停用。根据临床指征，适8当地补充液体、电解质和蛋白质，使用抗生素治疗艰难梭菌并且进行外科评估。

2、一般注意事项：

（1）肠穿孔：

①当考虑单用本品治疗临床明显可见的肠穿孔继发的复杂性腹腔内感染（cIAI）时，应该谨慎。在cIAI临床研究中（n=1642），6名接受替加环素治疗的患者和2名接受亚胺培南/西司他丁治疗的患者出现肠穿孔，并发生脓毒血症/感染性休克。

②6名接受替加环素的患者APACHEⅡ评分（中位数=13）较2名接受亚胺培南/西司他丁的患者（APACHEⅡ评分为4和6）高。由于两治疗组间基线APACHEⅡ评分存在差异，且总体病例数少，此结果与治疗的关系尚未确证。

（2）四环素类药物效应：

（3）替加环素在结构上与四环素类抗生素相似，可能存在相似的不良反应。此类不良反应包括：光敏感性、假性脑瘤、胰腺炎以及抑制蛋白合成作用（后者导致BUN升高、氮质血症、酸中毒和高磷酸盐血症）。和四环素类药物一样，替加环素使用中报道有胰腺炎的发生。

（4）二重感染：

与其他抗生素类制剂相似，本品的使用可导致不敏感微生物的过度生长，包括真菌。治疗期间应该密切监测患者病情变化。如果出现二重感染，则应该采取适当措施。

（5）耐药菌的发展：

在未确诊或高度怀疑细菌感染情况下，处方本品不仅不会使患者获益，还会增加耐药菌出现的危险性。

3、患者须知：

（1）应该告知患者，包括本品在内的抗菌药物应该仅用于治疗细菌感染。不能用于治疗病毒感染（如普通感冒）。当采用本品治疗细菌感染时，应该告知患者，尽管疗程早期通常可感觉病情好转，但药物应该继续使用。遗漏给药或未完成全部治疗过程可导致：

①降低及时治疗的有效性。

②增加细菌出现耐药的可能性，使得将来不能应用本品或其他抗菌药物治疗。

（2）腹泻是由抗生素引起的常见问题，通常在停用抗生素后中止。有时在开始接受抗生素治疗后，甚至在最后一剂抗生素后的两个月或数月，患者会有水样便和血便（有或没有胃痛和发热）。如果发生，患者应该尽快告知医生。

4、替加环素在有严重基础疾病的感染患者中的治疗经验有限。

5、本品在临床使用时请参考国外临床试验数据。

6、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）妊娠期妇女

（2）致畸效应

①妊娠妇女服用替加环素可能引起胎儿毒性。替加环素对大鼠或家兔无致畸作用。临床前安全性研究发现，¹⁴C标记的替加环素能通过胎盘进入胎儿组织，包括胎儿骨骼结构。以AUC计算，大鼠和家兔的替加环素暴露量分别处于5倍和1倍于人每日剂量与胎鼠或胎兔体重的轻度减轻以及未成年动物骨骼异常（骨化延迟）相关。家兔暴露于等同于人类剂量的母体毒性剂量时，死胎的发生率增加。

②尚未有在妊娠妇女中进行关于替加环素的、足够的、对照良好的研究。本品只有在对胎儿的潜在利益超过潜在风险时才可考虑在妊娠期间使用。

（3）哺乳期妇女：

①应用14C标记的替加环素进行动物研究，结果提示替加环素易于经泌乳大鼠的乳汁分泌。替加环素口服生物利用度有限，与此一致的是，哺乳小狗经母乳喂养获得的替加环素全身暴露量微乎其微。

②尚不清楚本品是否经人乳分泌。因为许多药物经人乳分泌，所以本品应用于乳母时应谨慎。

7、儿童用药：

（1）18岁以下患者的疗效及安全性尚不明确。因此，不推荐用于18岁以下患者。

（2）牙齿发育阶段（怀孕后半期、婴儿期和8岁前儿童期）使用治疗可能造成永久性的牙齿变色（棕黄色）。因此，不推荐8岁以下儿童使用本品。

8、老年用药：

（1）在III期临床试验共2514名接受本品治疗的患者中，65岁及以上共664名，75岁及以上共288名。这些老年患者在总体安全性或疗效上与年轻患者相比无意料之外的差异，但不能除外一些老年患者更容易出现不良事件。

（2）健康老年受试者和年轻受试者给予单剂量100mg的替加环素后，试验结果显示替加环素暴露量没有显著性差异。

9、药物过量：

（1）替加环素过量尚无特殊治疗措施。

（2）单剂量静脉给予健康志愿者替加环素300mg（60min以上）可导致恶心和呕吐的发生率增加。

（3）在小鼠中进行的单剂量静脉给药毒性研究结果显示，雄性小鼠的估计半数致死量（LD₅₀）为124mg/kg，雌性小鼠的LD₅₀为98mg/kg。两种性别大鼠的LD₅₀均为106mg/kg。

（4）血液透析不能显著清除替加环素。

1、王桂凤，刘锐锋等，通过研究基于加权TOPSIS法的注射用替加环素药物利用评价，得出结论基于加权TOPSIS法的替加环素药物利用评价方法可用于替加环素药物利用评价。（中国医院药学杂志,2019,39(04):381-384+389.）

2、王燕清，陈嘉璐等，通过研究pH值反调技术在注射用替加环素生产工艺中的应用，得出结论在注射用替加环素的生产过程中采用pH值回调技术，在提高产品质量的同时使生产更具有可控性。（中国医药指南,2018,16(10):6-7.）

3、吴淑娟，黄春燕等，通过对光照强度对注射用替加环素稳定性的研究，得出结论替加环素与3种输液配伍置于不同光照强度（14W日光灯、避光）下，替加环素（1.0mg·mL^-1）在24h内稳定；替加环素（0.5mg·mL^-1）在8h内稳定。同条件下高浓度较低浓度稳定。相同条件下，替加环素8h内的稳定性为5%葡萄糖注射液＞果糖注射液＞0.9%氯化钠注射液。替加环素的稳定性受光线的影响不显著。（海峡药学,2018,30(02):63-65.）