盐酸齐拉西酮胶囊

本品主要成分为盐酸齐拉西酮。

本品为硬胶囊，内容物为类白色至微粉色粉末。

本品用于治疗精神分裂症。

1、初始治疗：1次20mg，1日2次，餐时口服。视病情可逐渐增加到1次80mg，1日2次。为了确保最低有效剂量，在调整剂量前应仔细观察患者用药后的反应。剂量调整间隔一般应不少于2天，因为口服本品在1-3天内血药浓度达到稳定状态。

2、维持治疗：应定期评估并确定患者是否需维持治疗。尽管齐拉西酮维持治疗的时间长短尚未确定，但在52周临床试验中，精神分裂症患者持续使用齐拉西酮的有效剂量为：1次20-80mg，1日2次。在维持治疗期间，应采用最低有效剂量，多数情况下，使用20mg齐拉西酮每日2次即足够。

3、特殊人群用药：不同年龄、性别、种族人群，以及肾功能或者肝功能损伤的患者，一般均无需调整剂量。

20mg（按齐拉西酮计）。

30°C以下室温保存。

国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH1572006-2014Z。

国外上市前临床试验报道了以下不良反应：

1、精神分裂症患者：齐拉西酮组和安慰剂组不良反应所致停药率分别为4.1％（29/702）和2.2％（6/273）。主要不良反应为皮疹，齐拉西酮组有7例患者因皮疹停药（1％），安慰剂组为0。短期安慰剂对照试验中，发生率大于5％的常见不良反应见下表。精神分裂症患者短期（4-6周）服用齐拉西酮（N＝702）的常见不良反应嗜睡：报告不良反应的患者百分率为14％，而安慰剂组（N＝273）的这一数字为7％；

2、呼吸道感染：报告不良反应的患者百分率为8％，而安慰剂组（N＝273）的这一数字为3％。以下列出了精神分裂症患者在急性期治疗（最长6周）时，不良反应的发生率，包括发生率超过2％的接受齐拉西酮治疗的患者发生的不良反应，和发生率大于安慰剂组患者的不良反应。

3、精神分裂症患者短期（最长6周）安慰剂对照试验中，口服齐拉西酮所发生的不良反应全身：虚弱-齐拉西酮组（n=702）5％，安慰剂组（n=273）3％；意外伤-齐拉西酮组4％，安慰剂组2％；胸痛-齐拉西酮组3％，安慰剂组2％。心血管系统-心动过速齐拉西酮组2％，安慰剂组1％。消化系统：恶心-齐拉西酮组10％，安慰剂组7％；便秘-齐拉西酮组9％，安慰剂组8％；消化不良-齐拉西酮组8％，安慰剂组7％；腹泻-齐拉西酮组5％，安慰剂组4％；口干-齐拉西酮组4％，安慰剂组2％；厌食-齐拉西酮组2％，安慰剂组1％。

4、神经系统：锥体外系症状（包括下列不良反应：锥体外系症状、肌张力亢进、肌张力障碍、运动障碍、运动功能减退、震颤、麻痹和搐颤。在精神分裂症临床试验中，这些不良反应均不是单独发生、且发生率≥(greaterthanorequalto)5％）-齐拉西酮组14％，安慰剂组8％；嗜睡-齐拉西酮组14％，安慰剂组7％；静坐不能-齐拉西酮组8％，安慰剂组7％；头晕和眩晕-齐拉西酮组8％，安慰剂组6％。

5、呼吸系统：呼吸道感染-齐拉西酮组8％，安慰剂组3％；鼻炎-齐拉西酮组4％，安慰剂组2％；咳嗽增加-齐拉西酮组3％，安慰剂组1％。皮肤及辅助器官：皮疹-齐拉西酮组4％，安慰剂组3％；真菌性皮炎-齐拉西酮组2％，安慰剂组1％。

6、特殊感觉-视觉异常：齐拉西酮组3％，安慰剂组2％。短期、固定剂量、安慰剂对照试验中，剂量依赖性不良反应：集合分析4个研究中剂量-反应关系表明，下列不良反应发生率与剂量明显相关：乏力、体位低血压、厌食、口干、流涎增加，关节痛、焦虑、头晕、肌张力障碍、肌张力亢进、嗜睡、震颤、鼻炎、皮疹和视觉异常。

7、锥体外系综合征（EPS）：短期，安慰剂对照试验中，治疗组和安慰剂组EPS的发生率分别为14％和8％。经Simpson-Angus测量表（主要评价EPS）和BarnesAkathisia表（主要评价静坐不能）评估，治疗组和安慰剂组间无差异。

8、生命体征变化：齐拉西酮与体位性低血压有关。体重增加：集合分析4周和6周安慰剂对照临床试验，结果显示齐拉西酮治疗组和安慰剂组体重超过初始体重7％的患者比例分别为10％和4％，两组比较差异有统计学意义。与安慰剂组相比，治疗组体重平均增加0.5kg。在这些临床试验中，齐拉西酮治疗组和安慰剂组出现体重增加的不良反应率分别为0.4％和0.4％。长期用齐拉西酮治疗期间，根据基线体重指数（BMI，bodymassindex）对患者进行分组，结果显示与体重正常（体重指数BMI=23-27）或体重过重（BMI>27）的患者相比，BMI较低（BMI500毫秒(511毫秒)，1例出现ECG的不完全右束枝传导阻滞，导致患者退出研究。2例患者均无临床症状，停药后恢复正常。

1、QT间期延长：

（1）齐拉西酮剂量依赖性延长QT间期，并且已经证实一些延长QT间期的药物与致死性心律不齐有关。具有QT间期延长病史的患者（包括先天性长QT间期综合征）、近期出现急性心肌梗塞的患者和非代偿性心衰的患者禁用齐拉西酮。

（2）齐拉西酮禁忌与在药效学方面能够延长QT间期的药物、或者在处方信息中禁忌用于QTc间期延长患者的药物、以及有黑框警告慎重用于QTc间期延长患者的药物合用。齐拉西酮不应与多非利特、索他洛尔、奎尼丁、其他Ia和III类抗心律失常药、美索达嗪、硫利达嗪、氯丙嗪、氟派利多、匹莫齐特、司帕沙星、加替沙星、莫西沙星、卤泛群、甲氟喹、喷他脒、三氧化砷、左醋美沙朵（levomethadylacetate）、甲磺酸多拉司琼、丙丁酚和他克莫司等合用。

2、对本品过敏的患者禁用。

1、齐拉西酮不应与延长QT间期的药物合用。齐拉西酮主要作用于中枢神经系统，与其他作用于中枢的药物合用时应十分谨慎。齐拉西酮可能诱发低血压，因此可能会增强某些抗高血压药物的疗效。齐拉西酮可能拮抗左旋多巴胺和多巴胺激动剂的作用。

2、其他药物对齐拉西酮的影响：

（1）卡马西平：卡马西平为CYP3A4诱导剂，每天2次连续21天服用200mg卡马西平，患者齐拉西酮的AUC降低约35％。卡马西平剂量越高，齐拉西酮的AUC降得越多。

酮康唑：酮康唑为强效CYP3A4抑制剂，患者每天服用400mg酮康唑，连续5天，齐拉西酮的AUC和Cmax增加约35-40％。其他CYP3A4抑制剂有相似的作用。

（2）西米替丁：800mg西米替丁，每日1次，服用2天，对齐拉西酮药代动力学无影响。

（3）制酸剂：合用30mL抗酸剂对齐拉西酮药代动力学无影响。此外，在对照临床试验中，对入组的精神分裂症患者进行的群体药代动力学分析表明，与苯扎托品、普萘洛尔和劳拉西泮合用，齐拉西酮的药代动力学无显著性改变。

（4）齐拉西酮对其他药物的影响：体外试验表明，与主要经CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4清除的药物合用，齐拉西酮不会干扰其代谢。几乎没有因为置换作用而造成齐拉西酮与其他药物间的相互作用。

（5）锂：齐拉西酮（40mgbid）、与锂（450mgbid）合用7天，不会影响锂的稳态血药浓度或肾清除率。

（6）口服避孕药：齐拉西酮（20mgbid）与口服避孕药炔雌醇（0.03mg）和左炔诺孕酮（0.15mg）合用，不会影响这2种口服避孕药的药代动力学。

（7）右美沙芬：与体外试验结果一致，1项在健康志愿者中进行的研究结果显示，齐拉西酮不会改变CYP2D6的底物-右美沙芬代谢生成其主要代谢产物右啡烷的过程。尿中右美沙芬/右啡烷的比值无显著性改变。

1、齐拉西酮治疗引起QTc延长，比4种对照药物（利培酮、奥氮平、喹硫平和氟哌啶醇）对QTc的影响长约9-14毫秒，但是比硫利哒嗪约短14毫秒。一些能延长QT/QTc间期的药物被认为与尖端扭转型室性心律失常（torsadedepointes）的发生及猝死有关。QT/QTc间期延长与尖端扭转型室性心律失常的关系在QT/QTc间期增加幅度较大时（增加幅度超过20毫秒）比较明确，但是QT/QTc间期延长幅度较小时，也会增加尖端扭转型室性心律失常的发生风险，或者在一些易感个体增强其发生的风险，比如有低钾血症、低镁血症或遗传易感个体。尽管在上市前临床研究中，患者服用推荐剂量齐拉西酮尚未出现尖端扭转型室性心律失常（torsadedepointes），但因经验太少，尚不能排除其潜在的风险。与其他几种抗精神病药相比，齐拉西酮延长QTc间期的作用较强，增加了治疗过程中猝死的风险。这种可能性在选择治疗药物时应予以高度重视。低血钾或低血镁能增加QT延长和心律不齐的风险。低血钾/镁的患者在治疗前应补充电解质。齐拉西酮治疗期间又服用利尿剂的患者，应定期监测血清电解质。有严重心血管疾病病史的患者，如QT间期延长、近期内的急性心肌梗塞、失代偿性心衰或者心律失常的患者，应避免接受齐拉西酮治疗。如果发现患者出现了持续性QTc>500毫秒，应停用齐拉西酮。服用齐拉西酮后出现了提示有尖端扭转型室性心律失常发生的症状（如头晕、心悸、昏厥等）的患者，医生应用Holter监测法对患者作进一步评价。

2、恶性综合征（NMS）：已经有报道抗精神病药治疗可以诱发一组致死性的复合症状群，统一命名为\"恶性综合征\"（NMS）。NMS的临床症状为：高热、肌僵、精神状态改变和植物神经系统功能紊乱（如脉博不规律和血压不稳、心动过速、出汗和心律失常）。

3、其他体征包括：肌酐磷酸酶升高、蛋白尿和急性肾衰。

4、应用齐拉西酮也有发生NMS的可能，NMS的处理包括：一旦发生应立即停止抗精神病药以及其他非必须使用的药物治疗；并进行相应对症支持治疗和密切监测；如果合并其他严重躯体疾病，应当采取特殊的治疗措施积极治疗。目前对于NMS尚无公认的特效治疗方法。如患者恢复后需要再次使用抗精神病药物，应慎重考虑选择适当的抗精神病药治疗。须对患者情况进行密切监测，因有报道有复发NMS的可能。

5、迟发性运动障碍（TD）：使用齐拉西酮时应采取尽可能减少TD发生的给药方式。如果用齐拉西酮治疗的患者出现迟发性运动障碍的症状或体征，应考虑停药；但有些患者即使出现该症状，仍需要继续服用齐拉西酮治疗。高血糖和II型糖尿病：服用非典型抗精神病药物的患者已报道出现高血糖症，使用齐拉西酮的患者尚无高血糖症和糖尿病的报道。但是尚不清楚齐拉西酮无此不良反应报道是否仅与临床使用尚少有关。

6、皮疹：在齐拉西酮的上市前试验中，约5％的患者出现皮疹/荨麻疹，因此停药的患者约为1/6。皮疹的发生率与齐拉西酮的剂量有关，但是也可能是因为患者较长时间接受高剂量药物治疗的缘故。几例皮疹患者出现了相关的全身症状和体征，如白细胞计数增加。绝大多数患者用抗组胺药、类固醇或停药等辅助措施就能迅速改善症状。出现不能确定病因的皮疹时，应停用齐拉西酮。

7、体位性低血压：齐拉西酮可能引起一些患者发生体位性低血压，出现头晕、心动过速、昏厥等，特别是在用药初期和剂量调整期。这可能与齐拉西酮的α1-肾上腺素拮抗剂特性有关。齐拉西酮诱发昏厥的发生率为0.6％。有心血管病史（心肌梗塞、缺血性心脏病、心衰或传导异常）、脑血管病史或易于出现低血压的躯体疾病病史（脱水、血容量不足和服用抗高血压药）的患者应慎用齐拉西酮。

8、癫痫：临床试验期间，齐拉西酮诱发癫痫的发生率为0.4％。造成癫痫的原因十分复杂，和其他抗精神病药一样，有癫痫病史或癫痫发生阈值降低（如阿尔茨海默病，即早老性痴呆）的患者应慎用齐拉西酮。在65岁以上的人群中，患有癫痫发生阈值降低的疾病比较普遍。

9、吞咽困难：食管运动异常和误吸均可能与服用抗精神病药有关。有吸入性肺炎风险的患者应慎用齐拉西酮和其他抗精神病药。

10、高催乳素血症：与其他多巴胺D2受体拮抗剂一样，齐拉西酮能升高人体内催乳素水平。约1/3的人患乳腺癌可能是催乳素依赖性的，确诊为乳腺癌的患者应慎重考虑是否服用齐拉西酮。截至目前的临床研究和流行病学研究表明，长期服用齐拉西酮与精神病人肿瘤的发生无关。现有的资料太少，还不适宜作出最后的结论。

11、潜在损害认知和运动功能：齐拉西酮最常见的不良反应为嗜睡。在4-6周安慰剂对照试验中，齐拉西酮和安慰剂组嗜睡的发生率分别为14％和7％。在短期临床试验中，因嗜睡导致脱落的患者比例为0.3％。服药期间患者应谨慎从事需要精神支配的活动，如驾驶机动运输工具或驾驶具有危险性的机械，直到有理由确认，齐拉西酮治疗不会对上述活动产生不良影响为止。

12、阴茎异常勃起：上市前的资料中仅1例患者出现阴茎异常勃起。阴茎异常勃起与齐拉西酮之间的关系尚未确定。具有α-肾上腺素能受体阻断作用的药物能诱发阴茎异常勃起，本品可能具有诱发阴茎异常勃起的作用。

13、体温调节：尽管上市前没有齐拉西酮影响体温调节功能的报道，但由于抗精神病药具有干扰体温调节中枢的能力，建议如果患者患有导致体温升高的状况时，如过度运动、暴露在极热环境中、服用抗胆碱能的药物或处于脱水状态时，应慎用齐拉西酮。

14、自杀：精神疾病患者均具有潜在的自杀意图，药物治疗期间应密切监测高风险患者。处方齐拉西酮的药量应为有效控制症状的最小剂量，以降低药物过量风险。

15、合并其他疾病患者的用药：齐拉西酮用于治疗伴某些其他全身性疾病患者的临床经验十分有限，还未系统评价在近期患有心肌梗塞或不稳定性心脏病患者中使用齐拉西酮的疗效。心脏病患者应慎用齐拉西酮。

16、卓乐定孕妇及哺乳期妇女用药：只有当孕妇服药的益处大于药物对胎儿的潜在风险时，齐拉西酮才可用于妊娠女性。目前尚不清楚齐拉西酮是否分泌入母乳中，服用齐拉西酮的妇女不应哺乳。

17、卓乐定儿童用药：儿童患者使用齐拉西酮的安全性和疗效尚未评估。

18、卓乐定老年患者用药：应降低起始剂量、缓慢调整剂量，并密切监测患者。

19、药物过量：

（1）人体药物过量经验：在5400例患者或正常受试者参加的上市前的临床试验中，偶然或有意过量使用齐拉西酮共10人，所有这些患者均完全恢复正常，未出现后遗症。服最大剂量3240mg的患者仅出现如下不良反应：轻度镇静、言语不清和一过性高血压（200/95）。上市后的使用中，报告的与齐拉西酮过量相关的不良反应主要包括：锥体外系症状、嗜睡、震颤和焦虑，经证实上市后服用最大剂量的过量患者有一例病例报告，剂量达12800mg，出现了锥体外系症状和QTc间期延长达446毫秒，但未发生心脏方面后遗症。

（2）过量处理：一旦出现急性过量，建立并保持通风，确保氧气充足。可以静脉输液或洗胃（如果患者不清醒，可插管，插管后洗胃），考虑泻药与活性炭一起使用。过量用药后可能出现头颈部感觉迟钝、癫痫发作或张力障碍反应，这可能导致吸入风险，诱发呕吐。立即监测心血管功能并持续监测心电图，以发现可能出现的心律失常。如果服药治疗心律失常，需谨慎应用丙吡胺、盐酸普鲁卡因胺和奎尼丁，因为理论上这些药物可能增加齐拉西酮致QT间期延长的风险。采取适当的措施，如静脉输液的方式处理低血压和循环衰竭，如果使用拟交感神经药物改善血管功能，就不能使用肾上腺素和多巴胺，因为β₁激动作用加上齐拉西酮的α₁拮抗作用可能加剧低血压。同样地，溴苄胺（抗心律失常药）的肾上腺素阻断特性可能会协同齐拉西酮的这方面作用，也可能加重低血压，使问题复杂化。对严重的锥体外系症状，可用抗胆碱能药物处理。齐拉西酮过量时，无特殊的解毒药，也不能透析。可以考虑使用多种药物进行对症处理。应密切进行医学观察和监测，直到患者康复。