奈韦拉平片

本品主要成份为奈韦拉平。

本品为类白色片。

本品适用于治疗HIV-1（人类免疫缺陷病毒）感染，单用易产生耐药性，应与其他抗HIV-1药物联合用药。

本品应同时使用一种或一种以上的其它抗HIV-1药物。

1、成人：口服，一次200mg，一日一次，连续14天（这一导入期的应用可以降低皮疹的发生率）；之后改为一日两次，一次200mg。

2、儿童患者：

（1）2个月至8岁（不含8岁）的儿童患者：推荐口服剂量是用药最初14天内一天一次，每次4mg/kg；之后改为一天两次，每次7mg/kg。

（2）8岁及8岁以上的儿童患者：推荐剂量为最初14天内，一天一次，每次4mg/kg；之后改为一天两次，每次4mg/kg。

3、任何患者每天的总用药量不能超过400mg。

4、应告知患者按照处方剂量每日服用奈韦拉平的必要性。如果漏服药物，患者应该尽快服用下一次药物，但不要加倍服用。

5、如果患者停用奈韦拉平超过七天，应按照给药的原则重新开始，即200mg药物，每日一次连续14天，之后每次200mg，每日二次；儿童则根据年龄4或7mg/kg。

0.2g。

密闭保存。

国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH10552006。

1、成年人：除皮疹和肝功能异常外，在所有临床研究中与奈韦拉平治疗有关的最常见的不良反应有恶心、疲劳、发热、头痛、嗜睡、呕吐、腹泻、腹痛和肌痛。

（1）临床研究的经验及临床实践显示最严重的不良反应为重症肝炎/肝衰竭，包括Stevens-Johnson综合征，中毒性表皮坏死溶解症及过敏反应。其特征为严重的皮疹，伴全身症状，如发热、不适、易疲劳、肌痛或关节痛，以及内脏损害，如肝炎、嗜酸性粒细胞增多、粒细胞缺乏症、肾功能损害。

（2）用奈韦拉平治疗的患者曾报道出现过肝炎、严重的危及生命的肝毒性及急性肝炎。在一大型临床试验中，有1121名患者接受平均超过一年奈韦拉平治疗，其发生严重肝脏事件的危险性是1.2%（安慰剂组为0.6%）。治疗的前12周是个临界期，但上述症状也会在以后出现。在用抗逆转录酶治疗前丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶指数偏高或有受乙型或丙型肝炎感染经历的患者出现肝脏事件的几率较高。

（3）奈韦拉平最普遍的临床毒性为皮疹，在Ⅱ/Ⅲ期对照研究使用联合用药方案的患者中出现与奈韦拉平有关的皮疹的患者占16%。在这些临床试验中，服用奈韦拉平的患者35%出现皮疹，而对照组中服用齐多夫定+去羟肌苷或单用齐多夫定的患者有19%出现皮疹。奈韦拉平组出现严重的危及生命的皮肤反应发生率为6.6%，对照组为1.3%。

（4）皮疹通常为轻度至中度的红斑样丘疹、丘斑疹，有或没有瘙痒，分布于躯干、面部或四肢。皮疹多数在服药最初6周内出现。严重的皮疹大多出现于服药的前28天；25%严重皮疹患者需住院治疗，有一名患者需进行外科治疗。总共有7%的患者由于皮疹而放弃奈韦拉平治疗。

2、儿童患者：儿童患者除了粒细胞减少更为常见外，其他与奈韦拉平相关的常见不良反应报道与成人中观察到的一致。奈韦拉平对出生不满一个月的婴儿的安全性尚未确定。

1、对奈韦拉平过敏者禁用。

2、对由于严重皮疹，皮疹伴全身症状，过敏反应和奈韦拉平引起的肝炎而中断奈韦拉平治疗的患者不能重新服用。

3、在服用奈韦拉平期间，曾出现AST或ALT>正常值上限5倍，重新服用奈韦拉平后迅速复发肝功能不正常的患者应禁用。

奈韦拉平是肝细胞色素P450代谢酶的诱导剂，可以降低主要由CYP3A、CYP2B代谢的药物的血浆浓度。因此如果患者正在接受由CYP3A或CYP2B代谢的药物的一个稳定剂量的治疗，若开始合用本品，前者剂量需要调整。

1、核苷类逆转录酶抑制剂：本品与齐多夫定、去羟肌苷、扎西他宾合用时无需调整这些药物的剂量。一项以齐多夫定治疗为背景的治疗研究，患者接受奈韦拉平+去羟肌苷或奈韦拉平+扎西他宾的治疗，研究表明奈韦拉平对齐多夫定及扎西他宾的稳态药代动力学均无影响。

2、利托那韦：本品与利托那韦合用时，不需调整剂量。一项为期49天的临床试验(n=14)表明HIV-1感染患者同时接受奈韦拉平与利托那韦（600mg，每日两次，采用剂量渐增的用药方案）的治疗，两者血浆浓度均无明显变化。

3、茚地那韦：一项为期36天的临床试验（n=19）表明HIV-1感染患者同时接受奈韦拉平与茚地那韦（800mg，8小时一次）的治疗，茚地那韦AUC平均下降28%（95%CI-39，-16），Cmax平均下降11%（95%CI-49，+59）。对于奈韦拉平和茚地那韦合用的潜在影响，还没有肯定的临床结论。对比奈韦拉平在此次研究中与以往的药代动力学参数可知与茚地那韦联合使用对奈韦拉平的药代动力学无影响。

4、沙奎那韦：一项为期42天的临床试验（n=23）表明HIV-1感染患者同时接受奈韦拉平与沙奎那韦（硬胶囊，600mg，一天三次）的治疗，结果表明二者合用导致沙奎那韦AUC平均下降24%（95%CI-42，-1），Cmax平均下降8%（95%CI-47，-1）。由于相互作用，导致沙奎那韦硬胶囊AUC下降，可能进一步引起沙奎那韦血浆浓度下降，两者相互作用的临床意义尚不清楚。联合用药不影响奈韦拉平的药代动力学。

5、酮康唑：本品不能与酮康唑同时用药。HIV-1感染患者（n=22）服用奈韦拉平2周，每天一次，每次200mg；然后继续服用2周，每天2次，每次200mg，4周内同时酮康唑400mg/日，研究发现酮康唑的AUC和Cmax均下降。与以往资料相比，与酮康唑合用，奈韦拉平的血浆浓度增高15-30%。因此奈韦拉平与酮康唑不应合并用药。接受奈韦拉平长期治疗的患者如若服用过甲氰咪胍和大环内酯类药物，(CYP3A抑制剂)，奈韦拉平稳态血药浓度分别增高为+21%（n=11）和+12%（n=24）。奈韦拉平对CYP3A的影响会使其他主要依靠CYP3A代谢的药物的血浆浓度降低。如果患者以固定的剂量使用依靠CYP3A代谢的药物，在开始奈韦拉平治疗时，要注意剂量调节。

6、利福平/利福布汀：奈韦拉平与利福平治疗时是否需要进行剂量调节还没有很充足的数据。所以这些药物只能在有明显适应症及认真监测下联合使用。利福布汀可使奈韦拉平的系统清除率有明显增高(9%)，该变化无重要临床意义，同时服用奈韦拉平与利福布汀是安全的，不需要调整剂量。

8、口服避孕药：奈韦拉平对口服避孕药药代动力学影响的临床数据尚不健全。奈韦拉平会降低口服避孕药（包括一些激素类避孕品）的血浆浓度；因此这些药物不能与奈韦拉平合用。对正在服用奈韦拉平的有可能妊娠的妇女，建议使用其它方式避孕。患者口服避孕药用以调节激素水平时，若合服奈韦拉平，应对前者进行监测。

9、美沙酮：奈韦拉平会增加肝代谢而降低美沙酮的血浆浓度。据报道同时应用美沙酮和奈韦拉平的患者曾出现戒断综合症。因此，美沙酮维持给药的患者合用奈韦拉平时，建议仔细观察戒断综合症征象并对美沙酮的剂量进行相应的调整。

10、其他：利用人的肝细胞微粒体的体外研究表明奈韦拉平水解代谢不受氨苯砜、利福布汀、利福平、及甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲基噁唑的影响。酮康唑和红霉素可明显抑制奈韦拉平的羟化代谢。

1、本品治疗后的最初8周是很关键的阶段，对患者情况需进行严密的监测，及时发现潜在的严重和威胁生命的皮肤反应或严重的肝炎/肝衰竭。另外必须严格遵守剂量要求，尤其是在14天导入期时。对于监测的频率，有专家指出至少每月一次以上，特别在增加剂量之前及增加后2周。

2、对肝脏的影响：用奈韦拉平治疗的患者中曾出现严重的、致命的肝脏毒性，包括急性及胆汁淤积性肝炎、肝坏死。严重的肝脏疾病大多发生于治疗的前12周内，但有一些患者较迟出现。

通常，在抗病毒治疗开始时就出现ALT或AST水平升高，则抗病毒治疗期间肝脏发生不良事件的危险性就更高，应用奈韦拉平治疗亦如此。应告知患者奈韦拉平主要的毒性作用是对肝脏的作用，因此在最初用药的8周内应密切观察该作用，监测ALT和AST水平。在用药间歇期间，也应监测肝功能。应告知患者若出现肝炎的前驱症状，应立即就医。

3、皮肤反应：应用奈韦拉平治疗的患者中曾出现严重的及致命的皮肤反应，包括史蒂文斯－约翰逊综合征、表皮中毒性坏死溶解症及以皮疹、全身症状、器官功能紊乱为特征的高敏反应。如果患者出现单独的皮疹应严密观察。对于产生严重皮疹或伴随全身症状(如发烧、水肿、肌肉或关节痛、水泡、口腔损害、结膜炎或全身不适)的皮疹，包括史蒂文斯－约翰逊综合征、表皮中毒性坏死溶解症的患者应立即永久性停药并进行检查。对伴有全身症状的高敏反应的皮疹患者，包括肝炎、嗜酸性粒细胞增多、粒细胞缺乏、肾功能障碍或有其他内脏受损迹象患者，必须永久性停药。应告知皮疹是本品的主要毒性作用之一。因导入期可以降低皮疹的发生率，故此阶段是必要的。若患者在导入期十四天内出现皮疹，则患者的用药剂量不再增加，直至皮疹消失。在奈韦拉平治疗的前14天内同时服用强的松(40mg/天)不能降低与奈韦拉平相关的皮疹，并可增高在服用奈韦拉平最初6周内皮疹的发生率。

（1）妇女服用奈韦拉平不能再采用口服避孕药及其他激素法进行避孕。

（2）患者应知本品治疗未显示可减少HIV-1传染给他人的危险性。

（3）品不能治愈HIV-1感染；患者可能继续出现艾滋病并发症包括机会性感染，因此，患者仍需在医生监护下治疗。

（4）患者一定要按处方每天服药，未经医生允许不能擅自调整剂量。若漏服药物，应尽快服用下一次药物，无须加倍服用。奈韦拉平主要由肝脏代谢，由肾进行代谢物的消除。因此肝、肾功能衰竭患者用药时要特别注意。

（5）当奈韦拉平作为抗逆转录酶体系的一部分时，在开始用药前应对每一成分了解。

4、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）孕妇：受孕大鼠和兔的生殖研究中未发现明显致畸作用。当大鼠在给药剂量所产生的系统暴露量（以AUC计）高出临床推荐剂量下人体系统暴露量的50％时，可见胎仔体重明显下降，但对母体及胎仔发育无影响。对妊娠妇女缺乏合适的、对照的治疗HIV-1的感染的研究。仅在用药潜在益处大于用药可能造成的胎儿危害时，才考虑孕妇使用本品。

（2）哺乳：从一项正在进行中的药代动力学研究（ACTG250）的初步结果看，对于10位HIV-1感染的孕妇在分娩前平均5.8小时开始单次服用本品100mg或200mg，奈韦拉平能够通过胎盘并存在于乳汁中。建议HIV感染母亲不要给她们的婴儿哺乳，以免产后传染给婴儿HIV。

5、儿童用药：儿童的清除率比成人快，且随年龄的增大而清除率降低。副作用与成人类似。

6、老年用药：对55岁以上的HIV-1患者，奈韦拉平的药代动力学尚未评估。

7、药物过量：奈韦拉平过量尚无已知解毒药。有报道过量使用奈韦拉平剂量每日800-1800mg，连续15天。患者会出现浮肿、红斑、乏力、发热、头痛、失眠、恶心、浸润性肺炎、皮疹、眩晕、呕吐及体重减轻等症状。停药后所有症状均好转。

1、在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间致。

2、取本品的细粉适量（约相当于奈韦拉平25mg），加二氯甲烷10ml，振摇1分钟，用滤纸滤过，取滤液再用0.45μm聚四氟乙烯滤膜滤过，滤液置蒸发皿中，80℃蒸干，残渣在105℃干燥1小时后测定，本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集1159图）一致。

1、有关物质：取含量测定项下的供试品贮备溶液，作为供试品溶液，精密量取1ml，置100ml量瓶中，用50%乙醇溶液稀释至刻度，摇匀，,再精密量取5ml，置50ml量瓶中用50%乙醇溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件,精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的2倍（0.2%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的5倍（0.5%），供试品溶液色谱图中小于对照溶液主峰面积0.05倍的峰忽略不计。

2、溶出度：取本品，照溶出度与释放度测定法（通则0931第二法），以磷酸盐缓冲液（取磷酸3.9ml，磷酸二氢钠5.73g，加水稀释至1000ml，用磷酸调节pH值至2.0土0.02）900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经60分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液5ml，置50ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另精密称取奈韦拉平对照品20mg，置50ml量瓶中，加乙醇5ml，加溶出介质30ml，超声处理20分钟，放冷后用溶出介质稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置100ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取供试品溶液与对照品溶液，照紫外-可见光光度法（通则0401），在313nm的波长处分别测定吸光度,计算每片的溶出量。限度为标示量的80%，应符合规定。

3、其他应符合片剂项下有关的各项规定（通则0101）。

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

1、色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-水（23：77）为流动相;柱温30℃，检测波长为220nm，取奈韦拉平杂质I对照品和奈韦拉平对照品适量，加50%乙醇溶液适量，超声使溶解，放冷，加50%乙醇溶液稀释制成每1ml中各约含2.4μg的溶液，作为系统适用性溶液，取20μl注人液相色谱仪，记录色谱图。理论板数按韦拉平峰计算不低于5000，杂质I峰和奈韦拉平峰之间的分离度应不小于3.0。

2、测定法：取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于奈韦拉平50mg），置100ml量瓶中，加50%乙醇溶液40ml，超声10分钟使奈韦拉平溶解，用50%乙醇溶液稀释至刻度摇匀，滤过，取续滤液作为供试品贮备溶液。精密量取5ml，置50ml量瓶中，用50%乙醇溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，精密量取20μl注人液相色谱仪，记录色谱图另取奈韦拉平对照品适量，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。