盐酸罗格列酮胶囊

本品主要成份为盐酸罗格列酮。

本品内容物为白色或类白色颗粒或粉末。

本品仅适用于其他降糖药无法达到血糖控制目标的2型糖尿病患者。单一服用本品，并辅以饮食控制和运动，可控制2型糖尿病患者的血糖。对于饮食控制和运动加服本品或单一抗糖尿病药物，而血糖控制不佳的2型糖尿病患者，本品可与二甲双胍或磺酰脲类药物联合应用。对服用最大推荐剂量二甲双胍或磺酰脲类药物，且血糖控制不佳的患者，本品不可替代原抗糖尿病药物，则需在其基础上联合应用。饮食控制是2型糖尿病治疗的首选措施。限制热量、减轻体重和增加运动均有助于提高胰岛素的敏感性，因而其不仅是2型糖尿者的基础治疗，而且对有效保持药物疗效有重要的作用。在开始服用本品前，应控制影响血糖控制的病症，如感染。

糖尿病的治疗应个体化。

1、本品的起始用量为4mg/日，每日一次，每次一粒。经12周的治疗后，若空腹血糖控制不理想，可加量至8mg/日，每日一次或分两次服用（早、晚各一次）。

2、本品可于空腹或进餐时服用。

3、单药治疗：本品的起始用量4mg/日，每日一次，每次一粒。临床试验表明，服用4mg/次，每日2次可更明显降低患者的空腹血糖和HbA1c水平。

4、与磺酰脲类药物或二甲双胍合用：在使用抗糖尿并药物的同时加服本品，毋需改变原二甲双胍或磺酰脲类药物的治疗剂量。

（1）与磺酰脲类药物合用：与磺酰脲类药物合用时，本品的起始用量为4mg/日，每日一次，每次一粒。如患者出现低血糖，需减少磺酰脲类药物用量。

（2）与二甲双胍合用：与二甲双胍合用时，本品的起始用量通常为4mg/日，每日1次，每次一粒。在合并用药期间，不会发生因低血糖而需调整二甲双胍用量的情况。

5、最大推荐剂量：本品最大推荐剂量为8mg/日，可单次或分2次服用。临床研究表明，临床试验表明，此剂量单药服用或与二甲双胍合用均安全有效。目前尚无本品以4mg以上剂量与磺酰脲类药物合用的足够临床试验资料。临床实验表明，8mg/日剂量降低空腹血糖和HbA1c最明显。

6、老年患者服用本品时毋需因年龄而调整剂量。

7、肾损害患者单用本品毋需调整剂量；因肾损害患者禁用二甲双胍，故对此类患者，本品不可与二甲双胍合用。

8、若2型糖尿病患者有活动性肝脏的临床表现或血清转氨酶升高（ALT＞正常上限2.5倍），则不应服用本品（详见吸收、分布、排泄-肝损害患者章节）。在开始服用本品前应检测肝酶。之后需定期监测肝功（详见【注意事项】章节）。

9、本品单粒不可掰开服用。

4mg。

遮光，密闭保存。

国家食品药品监督管理局国家药品标准WS1-XG-025-2014。

1、据国外研究资料报道：在临床试验中，4600名2型糖尿病患者接受马来酸罗格列酮治疗，其中3300人治疗达6个月以上，2000人治疗达12个月以上。马来酸罗格列酮与本品具有相当的活性成分，人体生物等效性试验表明两者具有生物等效性。因此，本品的不良反应参照马来酸罗格列酮的资料。

（1）单用罗格列酮治疗，不良反应的发生率及类型见表。

表：双盲试验中罗格列酮单药治疗的不良反应发生情况

           马来酸罗格列酮单药治疗安慰剂二甲双胍  磺酰脲类

分类        2526人              601人  225人     626人

上呼吸道感染9.9%                8.7%   8.9%       7.3%

外伤        7.6%                4.3%   7.6%       6.1%

头痛        5.9%                5.0%   8.9%       5.4%

背痛        4.0%                3.8%   4.0%       5.0%

高血糖      3.9%                5.7%   4.4%       8.1%

疲劳        3.6%                5.0%   4.0%       1.9%

鼻窦炎      3.2%                4.5%   5.3%       3.0%

腹泻        2.3%                3.3%   15.6%      3.0%

低血糖      0.6%                0.2%   1.3%       5.9%

少数患者服用本品后可出现贫血和水肿。总体来看，由于这些事件均为轻度至中度，因此通常毋需中断本品的治疗。在双盲临床试验中，贫血的发生率分别为：马来酸罗格列酮组1.9％，安慰剂组0.7％，磺酰脲类组0.6％，二甲双胍组2.2％；水肿的发生率分别为：马来酸罗格列酮组4.8％，安慰剂组1.3％，磺酰脲类组1.0％，二甲双胍组2.2％。本品与磺酰脲类药物或二甲双胍合用时，所发生的不良反应类型与单用本品相似。

（2）罗格列酮与二甲双胍合用，贫血的发生率为7.1％，明显高于单用本品或与磺酰脲类药物合用，这可能与该组病人基线血红蛋白I血球压积水平较低有关（参见实验室结果异常一血液学部分）。

2、实验室结果异常：

（1）血液学：本品可致患者的平均血红蛋白和红细胞压积下降，且与剂量相关（个别试验中，平均血红蛋白和血球压积的减少可分别达到1.0g/dL和3.3％）。单用罗格列酮或与二甲双胍或磺酰脲类药物合用时，血液学指标改变的时间和程度是相似的。罗格列酮与二甲双胍合用组患者贫血的发生率较高，可能与罗格列酮治疗前患者血红蛋白和血球压积水平较低有关。罗格列酮亦可致白细胞计数轻度下降。血液学指标降低可能与罗格列酮可增加血容量有关。

（2）血脂：罗格列酮可使患者血脂指标发生变化（见临床作用部分）。

（3）血清转氨酶：共有4598例患者接受本品治疗的多项临床试验中，服用时间约为3600病人年，无证据表明有药物所致的肝毒性反应或谷丙转氨酶水平升高发生。在安慰剂或阳性药物对照试验中，谷丙转氨酶水平超过正常上限3倍的可逆性升高的发生率分别为：马来酸罗格列酮组0.2％，安慰剂组0.2％，阳性对照组0.5％。高胆红素血症的发生率分别为：马来酸罗格列酮组0.3％，安慰剂组0.9％，阳性对照组1％。在长期开放的临床试验中，谷丙转氨酶的升高超过正常上限3倍的发生率分别为马来酸罗格列酮组0.35/100病人年，安慰剂组为0.59/100病人年，阳性对照组为0.78/100病人年。

3、罗格列酮上市前的临床试验中，无一例特发性药物反应性肝功能衰竭（详见【注意事项】章节）。

1、对罗格列酮过敏者，肝肾功能不全者禁用。

2、有心衰病史或有心衰危险因素的患者禁用。

3、有心脏病病史，尤其是缺血性心脏病病史的患者禁用。

4、骨质疏松症或发生过非外伤性骨折病史的患者禁用。

5、严重血脂紊乱的患者禁用。

与其他药物的相互作用及其形式的相互作用。

1、经细胞色素P₄₅₀代谢的药物：体外药物代谢试验表明，在临床使用剂量下，罗格列酮不抑制主要的P₄₅₀。体外试验资料证实罗格列酮主要通过CYP2C8代谢极少部分经CYP2C9代谢。

2、尼莫地平和口服避孕药（炔雌醇和炔诺酮）：主要经CYP3A4途径代谢因此与本品（4mg每日2次）合用不会对上述二药物产生具有临床意义的药代动力学影响。

3、格列本脲：对于服用格列本脲后病情稳定的糖尿病患者本品（2mg/次，每日2次）与格列本脲（3.75mg/日至10mg/日）合用7天不会改变其24小时的平均稳态血糖水平。

4、二甲双胍：对于健康受试者本品（2mg/次每日2次）与二甲双胍（500mg/次每日2次）合用4天不会改变本品及二甲双胍的稳态药代动力学参数。

5、阿卡波糖：健康受试者服用阿卡波糖（100mg/次每日3次）7天对单剂口服本品的药代动力学参数无影响。

6、地高辛：健康受试者连服本品（8mg/次每日1次）14天对地高辛（0.375mg/次每日1次）的稳态药代动力学参数无影响。

7、华法林：连续服用本品对华法林对映体的稳态药代动力学参数无影响。

8、乙醇：服用本品的2型糖尿病患者单次饮用中等量的乙醇不会增加其急性低血糖发生的危险性。

9、雷尼替丁：健康受试者服用雷尼替丁（150mg/次每日2次）4天不会改变罗格列酮单剂口服或静脉给药的药代动力学参数该结果表明胃肠道pH值升高不影响本品的口服吸收。

10、配伍禁忌：无已知配伍禁忌。

1、鉴于罗格列酮仅在胰岛素存在的条件下才可发挥作用，故本品不宜用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒患者。

2、本品与胰岛素或其它降糖药合用时，患者有发生低血糖的危险，必要时可减少合用药物的剂量。

3、排卵：本品同其它噻唑烷二酮类药物一样，可使伴有胰岛素抵抗的绝经前期和无排卵型妇女恢复排卵。随着胰岛素敏感性改善。女性患者如不注意避孕，则有妊娠的可能。虽然在临床前研究中发现本品可致激素水平失调（致癌性、致突变性和对生育力的影响章节），但此改变的临床意义尚不清楚。一旦出现月经紊乱，则应权衡是否继续使用本品。

4、血液学：罗格列酮单药治疗或与其它降糖药合用对照临床试验中，可见血红蛋白和红细胞压积下降（个别试验中的平均血红蛋白和血球压积的减少可分别小于或等于1.0g/L和3.3%）。此改变主要出现于服药的前3个月或发生于剂量增加后。服用本品患者可见轻度白细胞计数诫少。上述改变可能与本品治疗后引起的血容量增加有关，也可能与用药剂量相关（详见【不良反应】实验室异常章节）。

5、水肿：水肿的患者应慎用本品。在健康志愿者参见的临床试验中，受试者服用本品8mg/日。一日一次，连续服用8周，结果表明，与安慰剂组相比，给药组平均血容量增加具有统计学意义。2型糖尿病患者参加的对照临床试验中，出现轻至中度水肿的报道。

鉴于噻唑烷二酮类药物引起液体潴留，有加重或导致充血性心衰的危险。有心衰危险的患者慎用本品（尤其是合用胰岛素治疗者）应严密监测思者的心衰症状和体征（见心功能不全部分）。

6、心功能不全：临床前研究表明噻唑烷二酮类药物（包括本品）可引起血容量增加，以及由于前负荷增加，以及玉玉前负荷增加所致的心脏肥大，两项超声心动图研究，以评估罗格列酮对2型糖尿病患者心脏的影响。结果表明患者捂心脏结构各功能的异常改变。其中一项试验为服用罗格列酮4mg/日，每日2次，连续服用52周（共86人），另一项试验为服用罗格列酮8mg/日，每日一次，连续服用26周（共90人）。试验的重点指标为左心室容积的改变是够等于或大于10%，心功能3级或4级（NYHA分级）患者为藏家该项试验，故罗格列酮不推荐用于这类病人，除非其服用本品的预期疗效超过其潜伏危险。罗格列酮上市初期，有与血容量增加的相关的不良反应报道（如充血性心衰和肺水肿）。

7、本品单用和与其它降糖多用可出现体重增加，且具有剂量相关性。体重增加的机制尚不清楚，但可能为体液潴留和脂肪重新分布的共同作用的结果。

8、肝脏反应：

（1）另一类噻唑烷二酮类化合物曲格列酮与特异性肝脏毒性有关，在其上市后临床使用中，曾有极少数病例出现肝功能衰竭、肝移植及死亡。在上市前对照临床试验中，与安慰剂相比，2型糖尿病患者再曲格列酮组出现有临床意义的肝酶升高ALT>正常上限3倍的发生率高。且有极少数出现可逆性黄疸。

（2）多项临床试验中，共有4598例患者接受罗格列酮治疗，服用时间约为3600病人年，无证据表明有药物所致的肝毒性反应或ALT水平升高发生。在罗格列酮上市初期。有极少数的肝功异常（主要肝酶升高）的报道。造成肝功能异常的原因尚不确定。

（3）在对照试验中，ALT水平超过正常上限3倍的发生率分别为：马米酸罗格列酮组0.2%，安慰剂组0.2%，阳性对照组0.5%。服用罗格列酮患者的ALT升高均为可逆性，且与服用本品的因果关系尚不确定。

（4）罗格列酮在化学结构上与曲格列酮相关，而曲格列酮与特异性肝脏毒性有关，且有极少数肝功能衰竭、肝移植及死亡。鉴于尚无一些长期大规模的对照临床试验结果及上市后临床应用发热安全性资料以明确罗格列酮的肝脏安全性，故推荐服用本品的患者定期监测肝功。病人开始服用本品前应检测肝酶，若2型糖尿病患者血清转氨酶升高（ALT大于正常上限的2.5倍）时，则不应服用本品。对于肝酶基线正常的患者，建议在开始服用本品的12个月内，没两个月检测一次肝功，之后定期检查。对于本品治疗前或治疗中肝酶略高（ALT为正常上限的1-2.5倍）的患者，应分析其肝酶升高的原因。对肝酶轻度升高的患者，服用本品应慎重，适当缩短临床随访时间，增加肝酶检测频率，以确定肝酶升高是否缓解或加重。如果服用本品的患者ALT大于正常上限3倍时，尽快复查肝酶。若复查结果肝酶仍大于正常值3倍以上时，则应停止服用本品。尚无资料显示对于那些服用曲格列酮后出现肝脏病变、肝功能异常或黄疸的患者服用本品是否安全。服用曲格列酮后出现黄疸的患者不宜服用本品，对于服用曲格列酮后肝酶正常的患者改服本品时，建议在服用本品前有一周的清洗期。

如果患者出现肝功异常征兆（不明原因的恶心、呕吐、腹痛、乏力、厌食或尿色加深）时，应检测肝酶。患者是否继续用本品治疗取决于实验室检测结果。如出现黄疸，则应停止服药。

9、实验室测定：患者应定期检测空腹血糖及HbAlc。病人开始服用本品前，应检测肝酶，之后定期检测。

10、65岁以上老人患者慎用本品。

11、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）妊娠分类C：给与妊娠早期的大鼠罗格列酮对着床或胚胎无影响。但在妊娠中晚期给药，可引起大鼠和家兔胚胎死亡和生长迟滞，分别给与大鼠和家兔罗格列酮3mg/公斤和100mg/公斤（分别相当于人日服量最大推荐剂量AUC的20和75倍），未发现致畸作用。

（2）给予大鼠罗格列酮3mg/公斤/可引起其胎盘病变。大鼠妊娠和哺乳期间连续给药可引起窝仔数减少，新生鼠成活力下降和出生后生长迟滞。但生长迟滞可于青春期后改善，罗格列酶0.2mg/公斤/日和5mg/公斤/日分别为大鼠和家兔的胎盘、胚/胎仔及子代无影响剂量，该剂量约相当于人日服最大推荐剂量AUC的4倍。

（3）由于缺乏妊娠妇女用药资料，因此，除非所获利益大于对胎儿的潜在危险，否则妊娠妇女不应服用本品。

（4）现有资料表明：妊娠期间血糖水平异常可增加新生儿先天性确形的发生率、新生儿的发病率和死亡率，为此大多数专家推荐在妊期使用胰岛素，以尽可能保持血糖正常。

（5）对分娩的影响：尚无罗格列酮对人分娩影响的资料。

（6）对哺乳的影响；大鼠乳汁中可检离出药物相关物质，但本品是否经人乳汁排出尚不清楚。由于许多药物可经人乳汁排出，因此哺乳妇女不宜服用本品。

12、儿童用药：目前尚无18岁以下患者使用本品的有效性及安全性资料，故18岁以下患者不应服用本品。

13、老年用药：老年患者服用本品毋需因年龄而调整剂量。

14、药物过量：目前尚缺乏人体药物过量的资料。健康受试者单剂口服本品最高达20mg，仍可很好耐受。一旦发生药物过量，应根据病人的临床表现给予相应的支持治疗。