盐酸齐拉西酮片

本品主要成分为盐酸齐拉西酮。

本品为类白色至浅红色片或为薄膜衣片，除去包衣后显类白色至浅红色。

本品适用于治疗精神分裂症。

1、初始治疗：一次20mg（一片），一日二次，餐时口服。视病情可逐渐增加到一次80mg（四片）、一日二次。为了确保最低有效剂量，在调整剂量前应仔细观察患者用药后的反应。剂量调整间隔一般应不少于2天，因为口服本品在1-3天内血药浓度达到稳定状态。

2、维持治疗：应定期评估并确定患者是否需维持治疗。尽管齐拉西酮维持治疗的时间长短尚未确定，但在52周临床试验中，精神分裂症患者持续使用齐拉西酮的有效剂量为：一次20-80mg，一日二次。在维持治疗期间，应采用最低有效剂量，多数情况下，使用20mg齐拉西酮每日两次即足够。

3、特殊人群用药：不同年龄、性别、种族人群，以及肾功能或者肝功能损伤的患者，一般均无需调整剂量。

20mg。

密封保存。

国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH00872007。

国外上市前临床试验报道了以下不良反应：

1、精神分裂症患者：齐拉西酮组和安慰剂组不良反应所致停药率分别为4.1％（29/702）和2.2％（6/273）。主要不良反应为皮疹，齐拉西酮组有7例患者因皮疹停药（1％），安慰剂组为0。精神分裂症患者在急性期治疗（最长6周）时，不良反应的发生率，包括发生率超过2%的接受齐拉西酮治疗的患者发生的不良反应，和发生率大于安慰剂组忠者的不良反应。

锥体外系症状包括下列不良反应：锥体外系症状，肌张力亢进，肌张力障碍、运动障碍、运动功能减退、震颤、麻痹和搐颤。在精神分裂症临床试验中，这些不良反应均不是单独发生、且发生率≥5%。头晕包括眩晕和头晕两种。

2、短期、安慰剂对照试验中剂量依赖性不良反应：集合分析4个研究中剂量－反应关系表明。下列不良反应发生率与剂量明显相关：无力、体位低血压、厌食、口干、流涎增加，关节痛、焦虑、头晕、昏厥、张力过强、嗜眠、震颤、鼻炎、疹和视觉异常。

3、锥体外系综合症（EPS）：短期，安慰剂对照试验中，治疗组和安慰剂组EPS的发生率分别为14%和8%。经Simpson-Angus测量表（主要评价EPS）和BarnesAkathisia表（主要评价静坐不能）评估，治疗组和安慰剂组间无差异。

4、生命体征变化：齐拉西酮与体位性低血压有关。

5、体重增加：集合分析4周和6周安慰剂对照临床试验。结果显示齐拉西酮治疗组和安慰剂组体重超过初始体重7%的患者比例分别为10%和4%，两组比较差异有统计学意义。与安慰剂组相比，治疗组体重平均增加0.5kg。在这些临床试验中，给药组组和安慰剂组出现体重增加的不良反应率分别为0.4%和0.4%。长期用齐拉西酮治疗期间，与体重正常（体重指数BMI＝23－27）或体重过重（BMI>27）的患者相比，BMI较低（BMI发生率>  1/100；罕见不良反应：发生率<1/1000。

（1）全身：常见不良反应：腹痛、感冒样症状、发烧、意外跌倒、面部浮肿、寒战、光敏反应、肋痛、体温过低、驾驶机动车意外。

（2）心血管系统：常见：心动过速、高血压、立位性低血压；少见不良反应：心动过缓、心绞痛、心房颤动；罕见不良反应：1级AV传导阻滞、束支传导阻滞、静脉炎、肺栓子、心肥大、脑梗塞、脑血管意外、深度血栓性静脉炎、心肌炎、血栓性静脉炎。

（3）消化系统：常见不良反应：厌食、呕吐；少见不良反应：直肠出血、吞咽困难、舌水肿；罕见不良反应：牙龈出血、黄疸、粪便嵌塞、γ-谷氨酰转氨酶升高、呕血、胆汁阻塞性黄疸、肝炎、肝肿大、口粘膜白斑病、脂肪肝、黑吐症。

（4）内分泌系统：罕见不良反应：甲状腺机能减退，甲状腺机能亢进，甲状腺炎。

（5）血液淋巴系统：少见不良反应：贫血、淤血、白细胞增多、白细胞减少、嗜曙红细胞增多、淋巴结病；罕见不良反应：血小板减少、低色素性贫血、淋巴细胞增多、单核细胞增多、嗜碱粒细胞增多、淋巴水肿、红细胞增多症、血小板增多症。

（6）代谢和营养性疾病：少见不良反应：激越、锥体外系症状、震颤、张力障碍、张力亢进、运动障碍、敌意、颤搐、感觉异常、意识混乱、眩晕、运动功能减退、运动功能增加、步态异常、动眼神经危象、感觉迟钝、共济失调、健忘症、齿轮样强直、妄想、张力减退、运动不能、发音困难、戒断综合征、舞蹈症、复视、运动失调、神经病；少见不良反应：麻痹；罕见不良反应：肌阵挛、眼球震颤症、斜颈、口周感觉异常、角弓反张、反射增强、牙关紧闭症。

（7）呼吸系统：常见不良反应：呼吸困难；少见不良反应：肺炎；罕见不良反应：咳血、喉痉挛。

（8）皮肤及附属器官：不常见：斑丘疹、荨麻疹、秃顶、湿疹、表皮脱落性皮炎、接触性皮炎、水泡大疱疹。

（9）特殊感觉：常见不良反应：真菌性皮炎；少见不良反应：结膜炎、干眼、耳鸣、睑炎、白内障、畏光；罕见不良反应：眼出血、视野缺损、角膜炎、结膜炎。

（10）泌尿生殖系统：少见不良反应：阳痿、异常射精、闭经、血尿、月经过多、女性性泌乳、多尿症、尿潴留、子宫不规则出血、男性性功能障碍、性快感缺失、糖尿；罕见不良反应：男子女性型乳房、阴道出血、夜尿症、少尿、女性性功能障碍、子宫出血。

8、上市后的使用中观察到的其他不良反应：上市后报告的、未在上面介绍的不良反应包括下面这些不良反应。根据发生率的定义属于罕见不良反应（并且尚未确定与齐拉西酮治疗的因果关系）：心脏疾病：心动过速、尖端扭转型室性心律失常（同时有很多混杂因素一参见注意事项）。生殖系统和乳腺疾病：溢乳：神经系统疾病：精神抑制药恶性综合征：精神疾病：失眠：皮肤及皮下组织疾病：过敏性反应、皮疹：血管疾病：体位性低血压。在中国进行的验证性临床研究中，经判断与盐酸齐拉西酮片相关的不良事件共35例（77例次），主要为静坐不能、肌强直、震颤、口干、视力模糊、便秘、头昏、活动减少、失眠、嗜睡、唾液增多、恶心呕吐及食欲减退或厌食，少见头痛、出汗、鼻塞等。受试患者的呼吸、心率、血压等生命体征无明显变化，血、尿常规、肝功能、肾功能和心电图未见与用药有关的异常变化，但观察到部分患者血象、肝功能（转氨酶）、甘油三酯、乳酸脱氢酶表现出升高趋势，虽无临床意义，却提示广泛用药时应监测患者肝功变化，严重肝脏疾病者慎用。心电图异常改变盐酸齐拉西酮片组出现7例，大多为窦性心动过速或不齐，未发现Q-T间期延长病例。

1、QT间期延长：

（1）齐拉西酮剂量依赖性延长QT间期，并且已经证实一些延长QT间期的药物与致死性心律不齐有关。具有QT间期延长病史的患者（包括先天性长QT间期综合征）、近期出现急性心肌梗塞的患者和非代偿性心衰的患者禁用齐拉西酮。

（2）齐拉西酮禁忌与在药效学方面能够延长QT间期的药物、或者在处方信息中禁忌用于QTc间期延长患者的药物、以及有黑框警告慎重用于QTc间期延长患者的药物合用。齐拉西酮不应与多非利特、索他洛尔、奎尼丁、其他Ia和III类抗心律失常药、美索达嗪、硫利达嗪、氯丙嗪、氟派利多、匹莫齐特、司帕沙星、加替沙星、莫西沙星、卤泛群、甲氟喹、喷他脒、三氧化砷、左醋美沙朵（levomethadylacetate）、甲磺酸多拉司琼、丙丁酚和他克莫司等合用。

2、对本品过敏的患者禁用。

1、齐拉西酮不能与延长QT间期的药物合用。

2、齐拉西酮主要为中枢神经系统药物，与其他中枢活性药物合用应十分谨慎。

3、齐拉西酮能诱发低血压，能增强抗高血压药物的疗效。

4、齐拉西酮拮抗左旋多巴胺和多巴胺激动剂。

5、其他药物对齐拉西酮的影响：

（1）卡马西平：卡马西平为CYP3A4诱导剂，每天2次连续21天服用20mg卡马西平，患者齐拉西酮的AUC降低约35%。卡马西平剂量越高，齐拉西酮的AUC降得越多。

（2）酮康唑：酮康唑为强效CYP3A4抑制剂，患者每天服用二次400mg酮康唑5天，齐拉西酮的AUC和Cmax增加35－40%。其他CYP3A4抑制剂有相似的作用。

（3）西米替丁：800mg西米替丁，每日一次，服用2天，对齐拉西酮药代动力学无影响。

（4）制酸剂：合用30ml抗酸剂（Maalox），对齐拉西酮药代动力学无影响。

此外，在对照临床试验中，对入组的精神分裂症患者进行的群体药代动力学分析表明，与苯扎托品、普萘洛尔和劳拉西泮合用，齐拉西酮的药代动力学无显著性改变。

（5）齐拉西酮对其他药物的影响：体外试验表明，与主要经CYPIA2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4清除的药物合用，齐拉西酮不会干扰其代谢。几乎没有因为置换作用而造成齐拉西酮与其他药物间的相互作用。

（6）锂：齐拉西酮（BID40mg）、与锂（BID450mg）合用7天，不会影响钾的稳态血药浓度或肾清除率。

（7）口服避孕药：齐拉西酮（20mg，BID）与口服避孕药炔雌醇（0.03mg）和左炔诺孕酮（0.15mg）合用，不会影响这两种口服避孕药的药代动力学。

（9）右美沙芬：与体外试验结果一致，一项在健康志愿者中进行的研究结果显示，齐拉西酮不会改变CYP2D6的底物一右美沙芬代谢生成其主要代谢产物右啡烷的过程。尿中右美沙芬/右啡烷的比值无显著性改变。

1、与痴呆有关的老年精神病患者死亡率增加：与安慰剂相比，与痴呆有关的老年精神病患者服用非典型抗精神病药物后死亡率有增加的风险。齐拉西酮未批准用于治疗痴呆相关的精神病。

2、齐拉西酮治疗引起QTc延长，比四种对照药物（利培酮、奥氮平、喹硫平和氟哌啶醇）对QTc的影响长约9-14ms，但是比硫利哒嗪约短14ms。一些能延长QT/QTc间期的药物被认为与尖端扭转型室性心律失常（torsade de pointes）的发生及猝死有关。QT/QTc间期延长与尖端扭转型室性心律失常的关系在QT/QTc间期增加幅度较大时（增加幅度超过20毫秒）比较明确，但是QT/QTc间期延长幅度较小时，也会增加尖端扭转型室性心律失常的发生风险，或者在一些易感个体增强其发生的风险，比如有低钾血症、低镁血症或遗传易感个体。尽管在上市前临床研究中，患者服用推荐剂量齐拉西酮尚未出现尖端扭转型室性心律失常（torsade de pointes），但因经验太少，尚不能排除其潜在的风险。与其他几种抗精神病药相比，齐拉西酮延长QTc间期的作用较强，增加了治疗过程中猝死的风险。这种可能性在选择治疗药物时应予以高度重视。

3、低血钾或低血镁能增加QT延长和心律不齐的风险。低血钾/镁的患者在治疗前应补充电解质。齐拉西酮治疗期间又服用利尿剂的患者，应定期监测血清电解质。有严重心血管疾病痛史的患者，如QT间期延长、近期内的急性心肌梗塞、失代偿性心衰或者心律失常的患者，应避免接受齐拉两酮治疗。如果发现患者出现了持续性QTc>500毫秒，应停用齐拉西酮。

4、服用齐拉西酮后出现了提示有尖端扭转型室性心律失常发生的症状（如头晕、心悸、昏厥等）的患者，医生应用Holter监测法对患者作进一步评价。

5、恶性综合征（NMS）：已经有报道抗精神病药治疗可以诱发一组致死性的复合症状群，统一命名为“恶性综合征”（NMS）。NMS的临床症状为：高热、肌僵、精神状态改变和植物神经系统功能紊乱（如：脉搏不规律和血压不稳、心动过速、出汗和心律失常）；其他体征包括：肌酐磷酸酶升高、蛋白尿和急性肾衰。

应用齐拉西酮也有发生NMS的可能，NMS的处理包括：（1）一旦发生应立即停止抗精神病药以及其他非必须使用的药物治疗；（2）并进行相应对症支持治疗和密切监测；（3）如果合并其他严重躯体疾病，应当采取特殊的治疗措施积极治疗。目前对于NMS尚无公认的特效治疗方法。如患者恢复后需要再次使用抗精神病药物，应慎重考虑选择适当的抗精神病药治疗。须对患者情况进行密切监测，因有报道有复发NMS的可能。

6、迟发性运动障碍（TD）：使用齐拉西酮时应采取尽可能减少TD发生的给药方式。如果用齐拉西酮治疗的患者出现迟发性运动障碍的症状或体征，应考虑停药：但有些患者即使出现该症状，仍需要继续服用齐拉西酮治疗。

7、高血糖和儿型糖尿病：服用非典型抗精神病药物的患者已报道出现高血糖症，使用齐拉西酮的患者尚无高血糖症和糖尿病的报道。但是尚不清楚齐拉西酮无此不良反应报道是否仅与临床使用尚少有关。

8、皮疹：在齐拉两酮的上市前试验中，约596的患者出现皮疹／荨麻疹，因此停药的患者约为1/6。皮疹的发生率与齐拉西酮的剂量有关，但是也可能是因为患者较长时间接受高剂量药物治疗的缘故。几例皮疹患者，出现了相关的全身症状和体征，如WBCs计数增加。绝大多数患者用抗组胺药、类固醇或停药等辅助措施就能迅速改善症状。出现不能确定病因的皮疹时，应停用齐拉西酮。

9、体位性低血压：齐拉西酮可能引起一些患者发生体位性低血压，出现头晕、心动过速、昏厥等，特别是在用药初期和剂量调整期。这可能与齐拉西酮的Q1-肾上腺素拮抗剂特性有关。齐拉两酮诱发昏厥的发生率为0.6%。

有心血管病史（心肌梗塞、缺血性心脏病、心衰或传导异常）、脑血管病史或易于出现低血压的躯体疾病病史（脱水、血容量不足和服用抗高血压药）的患者应慎用齐拉西酮。

10、癫痫：临床试验期间，齐拉西酮诱发癫痫的发生率为0.4%。造成癫痫的原因十分复杂，和其他抗精神病药一样，有癫痫病史或癫痫发生阈值降低（如阿尔茨海默病，即早老性痴呆）的患者应慎用齐拉西酮。在65岁以上的人群中，息有癫痫发生阈值降低的疾病比较普遍。

11、吞咽困难：食管运动异常和误吸均可能与服用抗精神病药有关。有吸入性肺炎风险的患者，应慎用齐拉西酮和其他抗精神病药。

12、高催乳素血症：与其他多巴胺D2受体拮抗剂一样，齐拉西酮能升高人体内催乳素水平。约1/3的人患乳腺癌可能是催乳素依赖性的，确诊为乳腺癌的患者应慎重考虑是否服用齐拉西酮。截至目前的临床研究和流行病学研究表明，长期服用齐拉西酮与精神病人肿瘤的发生无关。现有的资料太少，还不适宜作出最后的结论。

13、潜在损害认知和运动功能：齐拉西酮最常见的不良反应为嗜睡。在4-6周安慰剂对照试验中，齐拉西酮和安慰剂组嗜睡的发生率分别为14%和7%。在短期临床试验中，因嗜睡导致脱落的患者比例为0.3%。服药期间患者应谨慎从事需要精神支配的活动，如驾驶机动运输工具或驾驶具有危险性的机械，直到有理由确认，齐拉西酮治疗不会对上述活动产生不良影响为止。

14、阴茎异常勃起：上市前的资料中仅1例患者出现阴茎异常勃起。阴茎异常勃起与齐拉西酮之间的关系尚未确定。具有a-肾上腺素能受体阻断作用的药物能诱发阴茎异常勃起，本品可能具有诱发阴茎异常勃起的作用。

15、体温调节：尽管上市前没有齐拉西酮影响体温调节功能的报道，但由于抗精神病药具有干扰体温调节中枢的能力，建议如果患者忠有导致体温升高的状况时，如过度运动、暴蹭在极热环境中、服用抗胆碱能的药物或处于脱水状态时，应慎用齐拉西酮。

16、自杀：精神疾病患者均具有潜在的自杀意图，药物治疗期间应密切监测高风险患者。处方齐拉西酮的药量应为有效控制症状的最小剂量，以降低药物过盈风险。

17、合并其他疾病患者的用药：齐拉西酮用于治疗伴某些其他全身性疾病患者的临床经验十分有限，还未系统评价在近期患有心肌梗塞或不稳定性心脏病患者中使用齐拉西酮的疗效。心脏病患者应慎用齐拉西酮。

18、孕妇及哺乳期妇女用药：只有当孕妇服药的益处大于药物对胎儿的潜在风险时，齐拉西酮才可用于妊娠女性。目前尚不清楚齐拉西酮是否分泌入母乳中，服用齐拉西酮的妇女不应哺乳。

19、老年用药：应降低起始剂量、缓慢调整剂量，并密切监测患者。

20、人体药物过量经验：在5400例患者或正常受试者参加的上市前的临床试验中。偶然或有意过量使用齐拉西酮共10人，所有这些患者均完全恢复正常，未出现后遗症。服最大剂量3240mg的患者仅出现如下不良反应：轻度镇静、言语不清和一过性高血压（200/95）。

上市后的使用中，报告的与齐拉西酮过最相关的不良反应主要包括：锥体外系症状、嗜睡、震颤和焦虑，经证实上市后服用最大剂量的过量患者有一例病例报告，剂量达12800mg，出现了锥体外系症状和QTc间期延长达446毫秒，但未发生心脏方面后遗症。

过量处理：一旦出现急性过量，建立并保持通风，确保氧气充足。可以静脉输液或洗胃如果患者不清醒，可捅管，捅管后洗胃），考虑泻药与活性炭一起使用。过量用药后可能出现头颈部感觉迟钝、癫痫发作或张力障碍反应，这可能导致吸入风险，诱发呕吐。立即监测心血管功能并持续监测心电图，以发现可能出现的心律失常。如果服药治疗心律失常，需谨慎应用丙吡胺、盐酸普鲁卡因胺和奎尼丁，因为理论上这些药物可能增加齐拉西酮致QT间期延长的风险。采取适当的措施，如静脉输液的方式处理低血压和循环衰竭，如果使用拟交感神经药物改善血管功能，就不能使用肾上腺素和多巴胺，因为β1激动作用加上齐拉西酮的Qt拮抗作用可能加剧低血压。同样地，溴苄胺（抗心律失常药）的α肾上腺紊阻断特性可能会协同齐拉西酮的这方面作用，也可能加重低血压，使问题复杂化。对严重的锥体外系症状，可用抗胆碱能药物处理。齐拉西酮过量时，无特殊的解毒药，也不能透析。可以考虑使用多种药物进行对症处理。应密切进行医学观察和监测，直到患者康复。

1、桑俊飞通过进行盐酸齐拉西酮与帕罗西汀治疗精神分裂症伴抑郁症患者的临床效果分析，得出结论盐酸齐拉西酮与帕罗西汀均能较好治疗精神分裂症，但盐酸齐拉西酮起效更快更明显，且在治疗抑郁症方面，盐酸齐拉西酮明显优于帕罗西汀，且不良反应较少，值得临床上推广应用。（医药论坛杂志，2018，39(09):30-32.）

2、侯志增通过进行盐酸齐拉西酮联合rTMS治疗老年重症精神分裂症的效果分析，得出结论采用盐酸齐拉西酮联合rTMS治疗老年重症精神分裂症可明显提高患者血清NGF水平，提高治疗效果。（河南医学研究，2017，26(23):4331-4332.）

1、取本品（薄膜衣片除去包衣）的细粉适量（约相当于盐酸齐拉西酮10mg），置50ml量瓶中，加溶出度项下的溶出介质溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液5ml，用上述溶剂稀释至25ml，摇匀，照紫外-可见分光光度法（通则0401）测定，在316nm的波长处有最大吸收。

2、在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

3、取本品细粉适量，加乙醇振摇使盐酸齐拉西酮溶解，滤过，滤液显氯化物鉴别1的反应（通则0301）。

1、有关物质Ⅰ：取本品细粉适量，加甲醇-水-盐酸（20：5：0.01）溶解并稀释制成每1ml中约含盐酸齐拉西酮0.5mg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取适量，加上述溶剂定量稀释制成每1ml中约含盐酸齐拉西酮2.5μg的溶液，作为对照溶液。照盐酸齐拉西酮有关物质Ⅰ项下方法测定。供试品溶液色谱图中齐拉西酮峰前如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的2倍（1.0%）。

2、有关物质Ⅱ：分别取有关物质Ⅰ项下的供试品溶液与对照溶液作为供试品溶液与对照溶液，照盐酸齐拉西酮有关物质Ⅱ项下方法测定。供试品溶液色谱图中齐拉西酮峰后如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的2倍（1.0%）。有关物质Ⅰ与有关物质Ⅱ项下各杂质的总量不得过2.0%。

3、含量均匀度：取本品1片，置50ml量瓶中，加60%甲醇溶液适量，超声（约15分钟）使盐酸齐拉西酮溶解，放冷，用60%甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液，照含量测定项下的方法测定含量，应符合规定（通则0941）。

4、溶出度：取本品，照溶出度与释放度测定法（通则0931第二法），以醋酸-醋酸钠缓冲液（取醋酸钠4.0g，加冰醋酸16ml，加水溶解并稀释至1000ml，pH值为3.6）500ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经45分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液照紫外-可见分光光度法（通则0401），在316nm的波长处测定吸光度；另精密量取含量测定项下对照品溶液适量，用溶出介质定量稀释制成每1ml中约含40μg的溶液，同法测定，计算每片的溶出量。限度为标示量的75%，应符合规定。

5、其他：应符合片剂项下有关的各项规定（通则0101）。

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

1、色谱条件与系统适用性试验：用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾6.8g，加水900ml溶解后，用磷酸调节pH值至3.0，加水至1000ml）-甲醇（3：2）为流动相；检测波长为229nm。理论板数按齐拉西酮峰计算不低于2000。

2、测定法：取本品20片（薄膜衣片除去包衣），精密称定，研细，精密称取适量（约相当于盐酸齐拉西酮20mg），置50ml量瓶中，加60%甲醇溶液适量，超声使盐酸齐拉西酮溶解，用60%甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液，精密量取20μl，注人液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸齐拉西酮对照品约20mg，精密称定，置50ml量瓶中，加60%甲醇溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

3、本品含盐酸齐拉西酮（C₂₁H₂₁ClN₄OS▪HCl）应为标示量的90.0%-110.0%。