异福胶囊

本品为复方制剂，其组份为利福平、异烟肼。

本品为胶囊剂，内容物为橙红色至暗红色的粉末。

本品​适用于结核病的初治和非多重性耐药的结核病患者的4个月维持期治疗。

饭前30分钟或饭后2小时服用，通常体重大于50公斤者，每次2粒，每日一次，连续用药到细菌阴转，临床症状获最大程度改善为止，或遵医嘱。

0.45g。

遮光、密封、在干燥处保存。

中国药典2015年版二部。

1、消化道反应：口服本品后可出现畏食、恶心、呕吐、上腹部不适、腹泻等胃肠道反应。

2、肝毒性：在疗程最初数周内，少数患者可出现血清氨基转移酶升高、肝肿大和黄疸。大多为无症状的血清氨基转移酶一过性升高，在疗程中可自行恢复，老年人、酗酒者、营养不良、原有肝病或其他因素造成肝功能异常者较易发生。不良反应表现为食欲不佳、异常乏力或软弱、恶心或呕吐（肝毒性的前驱症状）及深色尿、眼或皮肤黄染（肝毒性）。

3、变态反应：包括发热、多形性皮疹、淋巴结病、脉管炎、紫癜、哮喘、过敏性休克等。大剂量间歇疗法后偶可出现“流感样症候群”，表现为畏寒、寒战、发热、不适、呼吸困难、头昏、嗜睡及肌肉疼痛等，发生频率与剂量大小及间歇时间有明显关系。偶可发生急性溶血或肾功能衰竭，目前认为其产生机制属过敏反应。

4、神经系统毒性：周围神经炎多见于慢乙酰化者，并与剂量有明显关系。较多患者表现为步态不稳、麻木针刺感、烧灼感或手脚疼痛。此种反应在铅中毒、动脉硬化、甲亢、糖尿病、酒精中毒、营养不良及孕妇等较易发生。每日服用维生素B₆10-50mg可以预防或缓解症状。其他不良反应如兴奋、欣快感、失眠、丧失自主力、中毒性脑病或中毒性精神病则均属少见，视神经炎及萎缩等严重毒性反应偶有报道。

5、血液系统：可有粒细胞减少、嗜酸性粒细胞增多、血小板减少、高铁血红蛋白血症等。

6、其他：如凝血酶原时间缩短、头痛、眩晕、口干、高血压、维生素B₆缺乏症、高血糖症、代谢性酸中毒、内分泌功能障碍等偶有报道。

1、对异烟肼、利福平及利福霉素类抗菌药过敏者禁用。

2、肝功能严重不全、胆道阻塞者和3个月以内孕妇禁用。

1、饮酒可致本品肝毒性发生率增加，增加本品代谢，需调整剂量，并密切观察患者有无肝毒性出现。

2、对氨基水杨酸盐可影响本品的吸收，导致利福平血药浓度减低；如必须联合应用时，两者服用间隔至少6小时。

3、本品与乙硫异烟胺、吡嗪酰胺或其他抗结核药合用可加重其不良反应。与其他肝毒性药合用可增加本品的肝毒性，宜尽量避免。

4、氯苯酚嗪可减少利福平的吸收，达峰时间延迟且半衰期延长。

5、与咪康唑或酮康唑合用可使后两者血药浓度减低，故本品不宜与咪唑类合用。

6、肾上腺皮质激素（糖皮质激素、盐皮质激素）、抗凝药、氨茶碱、茶碱、氯霉素、氯贝丁酯、环孢素、维拉帕米（异搏定）、妥卡尼、普罗帕酮、甲氧苄啶、香豆素或茚满二酮衍生物、口服降血糖药、促皮质素、氨苯砜、洋地黄苷类、丙吡胺、奎尼丁等与本品合用时，由于利福平能诱导肝微粒体酶活性，可使上述药物的药效减弱，因此除地高辛和氨苯砜外，在用本品前和疗程中上述药物需调整剂量。本品与香豆素或茚满二酮类合用时应每日或定期测定凝血酶原时间，据以调整剂量。

7、本品可促进雌激素的代谢或减少其肠肝循环，降低口服避孕药的作用，导致月经不规则，月经间期出血和计划外妊娠。所以，患者服用本品时，应改用其他避孕方法。

8、本品可诱导肝微粒体酶，增加抗肿瘤药达卡巴嗪（dacarbazine）、环磷酰胺的代谢，形成烷化代谢物，促使白细胞减低，因此需调整剂量。

9、与地西泮（安定）合用可增加后者的消除，使其血药浓度减低，故需调整剂量。

10、本品可增加苯妥英钠在肝脏中的代谢，故两者合用时应测定苯妥英钠血药浓度并调整用量。

11、本品可增加左旋甲状腺素在肝脏中的降解、因此两者合用时左旋甲状腺素剂量应增加。

12、本品亦可增加美沙酮、美西律在肝脏中的代谢，引起美沙酮撤药症状和美西律血药浓度减低，故合用时后两者需调整剂量。

13、丙磺舒可与利福平竞争被肝细胞的摄入，使利福平血药浓度增高并产生毒性反应。但该作用不稳定，故通常不宜加用丙磺舒以增高本品的血药浓度。

14、异烟肼为维生素B6的拮抗剂，可增加维生素B6经肾排出量，易致周围神经炎的发生。同时服用维生素B6者，需酌情增加用量。

15、本品不宜与其他神经毒药物合用，以免增加神经毒性。

16、与环丝氨酸合用时可增加中枢神经系统的不良反应（如头昏或嗜睡），需调整剂量，并密切观察中枢神经系统毒性征象，尤其对于从事需要灵敏度较高工作的患者。

17、本品可抑制卡马西平的代谢，使其血药浓度增高，引起毒性反应；卡马西平则可诱导异烟肼的微粒体代谢，使具有肝毒性的中间代谢物增加。

18、与对乙酰氨基酚合用时，由于异烟肼可诱导肝细胞色素P450，使前者形成毒性代谢物的量增加，可增加肝毒性及肾毒性。

19、与阿芬太尼合用时，由于异烟肼为肝药酶抑制剂，可延长阿芬太尼的作用；与双硫仑合用可增强其中枢神经系统作用，产生眩晕、动作不协调、易激惹、失眠等；与安氟醚合用可增加具有肾毒性的无机氟代谢物的形成。

20、不可与麻黄碱、颠茄同时服用，以免发生或增加不良反应。

21、含铝制酸药可延缓并减少异烟肼口服后的吸收，使血药浓度减低，应避免同时使用，或在口服制酸药前至少1小时服用本品。

1、酒精中毒、精神病、癫痫、肝功能损害者慎用。婴儿、3个月以上孕妇和哺乳期妇女慎用。

2、利福平可能引起白细胞和血小板减少，并导致齿龈出血和感染、伤口愈合延迟等。此时应避免拔牙等手术，并注意口腔卫生，刷牙及剔牙均需慎重，直至血象恢复正常。用药期间应定期检查周围血象。

3、高胆红素血症：系肝细胞性和胆汁潴留的混合型，轻症患者用药中自行消退，重者需停药观察。血胆红素升高也可能是利福平与胆红素竞争排泄的结果。治疗初期2-3个月应严密监测肝功能变化。

4、肝功能减退的患者需减少剂量，严重肾功能减退者需减量。

5、交叉过敏反应，对乙硫异烟胺、吡嗪酰胺、烟酸或其他化学结构有关药物过敏者也可能对本品过敏。

6、对诊断的干扰：可引起直接抗球蛋白试验（Coombs试验）阳性；干扰血清叶酸浓度测定和血清维生素B₁₂浓度测定结果；可使磺溴酞钠试验滞留出现假阳性；可干扰利用分光光度计或颜色改变而进行的各项尿液分析试验的结果；可使血液尿素氮、血清碱性磷酸酶、血清丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶、血清胆红素及血清尿酸浓度测定结果增高；用硫酸酮法进行尿糖测定可呈假阳性反应，但不影响酶法测定结果。

7、利福平可致肝功能不全，在原有肝病患者或本品与其他肝毒性药物同服时有伴发黄疸死亡病例的报道；因此原有肝病患者，仅在有明确指征情况下方可慎用，治疗开始前、治疗中严密观察肝功能变化，肝损害一旦出现，立即停药。

8、异烟肼结构与维生素B₆相似，大剂量应用时，可使维生素B₆大量随尿排出，抑制脑内谷氨酸脱羧变成γ-氨酪酸而导致惊厥，同时也可引起周围神经系统的多发性病变。因此每日同时口服维生素B650-100mg有助于防止或减轻周围神经炎及（或）维生素B6缺乏症状。如出现轻度手脚发麻、头晕，可服用维生素_B1或_B6，若重度者或有呕血现象，应立即停药。

9、本品为抗结核化疗继续期治疗应用药物，一般应用4个月，治疗应坚持到痰结核菌阴转、临床症状获最大程度改善为止。

10、如疗程中出现视神经炎症状，需立即进行眼部检查，并定期复查。

11、慢乙酰化患者较易产生不良反应，故宜用较低剂量。

12、服药后大小便、唾液、痰液、泪液、汗液等排泄物均可显桔红色。

13、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）利福平和异烟肼都可透过胎盘，动物实验证实可引起畸胎和死胎。人类中虽未证实有问题，但孕妇应避免应用，如确有指征应用时，必须充分权衡利弊。

（2）利福平和异烟肼均可通过乳汁分泌，虽然在人类中尚未证实有问题，哺乳期间应用仍应充分权衡利弊，如果用药则宜暂停哺乳。

14、儿童用药：本品在5岁以下小儿应用的安全性尚未确定。

15、老年用药：老年患者肝功能有所减退，用药量应酌减。

16、药物过量的表现为眼周或面部水肿、全身瘙痒、红人综合征（皮肤粘膜及巩膜呈红色或橙色）、抽搐、神志不清、昏迷等。有原发肝病者、酗酒者或同服其他肝毒性药物者可能引起死亡。药物过量的处理方法：

（1）停药。

（2）保持呼吸道通畅。

（3）采用短效巴比妥制剂和维生素_B6静脉内给药。维生素_B6剂量为每1mg异烟肼用1mg维生素_B6，如服用异烟肼的剂量不明，可给予维生素_B65g，每30分钟一次，直至抽搐停止，患者恢复清醒。继以洗胃，洗胃应在服用本品后的2-3小时内进行，洗胃后给予活性炭糊，以吸收胃肠道内残余的本品；有严重恶心呕吐者给予止吐剂。

（4）立即抽血测定血气、电解质、尿素氮、血糖等。

（5）立即静脉给予碳酸氢钠，纠正代谢性酸中毒，需要时重复给予。

（6）采用渗透性利尿药，并在临床症状已改善后继续应用，促进本品排泄，预防中毒症状复发。

（7）严重中毒患者应及早配血，做好血液透析的准备，不能进行血液透析时，可进行腹膜透析，同时合用利尿药。

（8）严重肝功能损害达24-48小时以上者，可考虑进行胆汁引流，以切断利福平的肝肠循环。

1、取本品内容物适量（约相当于利福平5mg），加0.1mol/L盐酸溶液2ml，振摇使利福平溶解后，加0.1mol/L亚硝酸钠溶液2滴，溶液即由橙红色变为暗红色。

2、取本品内容物适量（约相当于异烟肼0.1g），置试管中，加水10ml，振摇，滤过，滤液加氨制硝酸银试液1ml，即发生气泡与黑色浑浊，并在试管壁上生成银镜。

3、在含量测定利福平、异烟肼项下记录的色谱图中供试品溶液主峰的保留时间应分别与相应对照品溶液主峰的保留时间一致。

1、有关物质：临用新制。取利福平含量测定项下的内容物适量（约相当于利福平50mg），精密称定，加乙腈-水（1：1）使利福平溶解并定量稀释制成每1ml中约含利福平0.5mg的溶液，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；取利福平对照品适量，精密称定，加乙腈-水（1：1）溶解并定量稀释制成每1ml中约含利福平5μg的溶液，作为对照品溶液；另取醌式利福平对照品、N-氧化利福平对照品和3-甲酰利福霉素SV对照品各适量，精密称定，分別加乙腈-水（1：1）溶解并定量稀释制成每1ml中各约含5μg的溶液，分别作为杂质对照品溶液（1）、（2）、（3），照利福平含量测定项下的色谱条件，立即精密量取供试品溶液、对照品溶液与杂质对照品溶液（1）、（2）、（3）各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至利福平峰保留时间的4倍。供试品溶液的色谱图中，如有与醌式利福平峰、N氧化利福平峰和3-甲酰利福霉素SⅤ峰保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，分别不得过利福平标示量的2.0%、2.0%、0.5%；异烟肼利福霉素腙峰面积不得大于对照品溶液中利福平峰面积的3倍（3.0%）；其他单个杂质峰面积不得大于对照品溶液中利福平峰面积的1.5倍（1.5%），其他各杂质峰面积的和不得大于对照品溶液中利福平峰面积的3倍（3.0%）。杂质含量小于0.1%或相对利福平保留时间小于0.23的色谱峰忽略不计。

2、溶出度：取本品，照溶出度与释放度测定法（通则0931第二法），以0.1mol/L磷酸盐缓冲液（取无水磷酸氢二钠7g，加水5000ml使溶解，用磷酸调节pH值至6.8）900ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经45分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，用溶出介质定量稀释制成每1ml中约含利福平60μg的溶液，作为供试品溶液；另取利福平对照品和异烟肼对照品各适量，精密称定，分别加溶出介质溶解并定量稀释制成与供试品溶液中各组分浓度相同的溶液，分别作为利福平对照品溶液和异烟肼对照品溶液。照各自含量测定项下的方法测定，分别计算每片中利福平与异烟肼的溶出量。利福平限度为标示量的75%，异烟肼限度为标示量的80%，均应符合规定。

3、干燥失重：取本品内容物，在60℃减压十燥3小时，减失重量不得过3.0%（通则0831）。

4、其他：应符合胶囊剂项下有关的各项规定（通则0103）。

1、利福平：照高效液相色谱法（通则0512）测定。

（1）色谱条件与系统适用性试验：用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-乙腈-0.075mol/L磷酸二氢钾溶液-1.0mol/L枸櫞酸溶液（30：30：36：4），并用10mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至7.0为流动相，检测波长为254nm。取利福平对照品约4mg和异烟肼对照品约2mg，加1mol/L乙酸溶液25ml使溶解，在室温下放置4小时，取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，出峰顺序依次为异烟肼峰、异烟肼利福霉素腙峰（最大杂质）和利福平峰。异烟肼利福霉素腙峰与利福平峰之间的分离度应大于4.0。

（2）测定法：临用新制。取装量差异项下内容物，混匀，取适量（约相当于利福60mg），精密称定，加乙腈-水（1：1）溶液振摇使利福平溶解并定量稀释制成每1ml中约含利福平60μg的溶液，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液，立即精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。另精密称取利福平对照品适量，加乙腈水（1：1）溶液适量振摇使溶解并定量稀释制成每1ml中约含60μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

2、异烟肼：照高效液相色谱法（通则0512）测定。

（1）色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以醋酸铵溶液（取醋酸铵50g，加水1000ml溶解，用冰醋酸调节pH值至5.0）-甲醇（94：6）为流动相；检测波长为270nm。

（2）测定法：取装量差异项下内容物，混匀，取适量（约相当于异烟肼30mg），精密称定，加水适量，超声使异烟肼溶解并定量稀释制成每1ml屮约含异烟肼30μg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液，立即精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。另精密称取异烟肼对照品适量，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含30μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

3、本品含利福平（C₄₃H₅₈N₄O₁₂）和异烟肼（C₆H₇N₃O）均应为标示量的90.0%-110.0%。