异福酰胺胶囊

​本品为复方制剂，其组份为利福平、异烟肼和吡嗪酰胺。

本品为胶囊剂，内容物为砖红色、橙红色或红色粉末。

本品主要适用于结核病短程化疗的强化期。

1、口服，体重33-55kg的患者每日6粒（每粒装0.375g），饭前1小时或饭后2小时顿服。体重超过55kg患者，遵医嘱。

2、本品应用于抗结核短程疗法的强化治疗阶段，即疗程的起初2个月。据WHO建议，在疗程的起初阶段，要用乙胺丁醇或链霉素作为第4种治疗药物，该阶段之后用利福平和异烟肼继续治疗至少4个月。

（1）0.225g（C₄₃H₅₈N₄O₁₂120.06g，C₆H₇N₃O0.04g与C₅H₅N₃O0.125g）；（2）0.375g（C₄₃H₅₈N₄O₁₂120.075g，C₆H₇N₃O0.05g与C₅H₅N₃O0.25g）；（3）0.45g（C₄₃H₅₈N₄O₁₂120.12g，C₆H₇N₃O0.08g与C₅H₅N₃O0.25g）。

遮光，密封，在干燥处保存。

中国药典2015年版二部。

国外临床研究资料表明：

1、利福平：易耐受，很少发生严重的反应，每日或间歇方案出现的副反应如下：

（1）皮肤反应较轻并能自愈，典型的包括皮肤潮红，可伴有丘疹或不伴丘疹、较严重过敏反应极为罕见。

（2）胃肠反应包括恶心、呕吐、腹部不适和腹泻。伪膜性结肠炎曾有报告。

（3）可引起肝炎，应定期检查肝功能（见【注意事项】）。

（4）血小板减少伴或不伴紫癜，常发生于间歇方案。紫癜出现后立即停药常可恢复，紫癜出现后继续服用可发生脑出血致死已有报告。少数病人可出现嗜酸性粒细胞增多、嗜中性粒细胞减少、水肿、肌肉无力和肌病。

下列不良反应多发生于间歇方案，多与免疫方面有关：

（1）流感样综合症，包括发热、寒颤、头痛、眩晕和骨痛，多发生于治疗的第3至6个月，发生频率差异很大，应用利福平25毫克/公斤或以上，每周给药一次，50%的病人可发生该反应。

（2）气短和气喘。

（3）血压降低和休克

（4）急性溶血性贫血。

（5）由于急性肾小管坏死或急性间质性肾炎所致急性肾功能衰竭。

长期接受含利福平方案治疗的妇女，可出现月经不调。应事先告诉病人利福平使尿、大便、痰和汨液变成红色，隐性眼镜片可被着色。

2、异烟肼：异烟肼治疗可出现严重的有时为致死性的肝炎。异烟肼所致多发性神经炎，表现为麻木、肌肉无力、腱反射消失等，使用异福胶囊推荐剂量不出现多发性神经炎。异烟肼治疗时可发生多种血液系统异常，如嗜酸性粒细胞増多、嗜中性粒细胞缺乏症、血小板减少和贫血。胃肠系统反应包括恶心、呕吐和上腹不适。大剂量异烟肼可致惊厥。常规剂量不引起其它神经毒性反应如中毒性脑病、视神经炎和视神经萎缩、记忆丧失和毒物性神经病。异烟肼可使癲痫病人增加癲痫发生次数。

3、吡嗪酰胺：吡嗪酰胺引起的副反应除肝反应之外）活动性痛风（吡嗪酰胺可减少尿酸的排泄）、铁粒幼红细胞性贫血、关节痛、厌食。肝反应是最常见的副反应，可无症状只有肝功能异常或表现为轻度发热、乏力和肝区压痛、临床也可出现严重黄疸，罕见的个别病例发生急性黄疸性肝萎缩和死亡。

对利福平、异烟肼、吡嗪酰胺有过敏史者。

1、利福平：

（1）利福平具有诱导肝脏酶的特性，可以减少许多药物的作用。如抗凝药、肾上腺皮质激素、环孢霉素、洋地黄制剂、奎尼丁、口服避孕药、口服降糖药、氨苯砜、麻醉药和止痛药。据报道利福平与美沙酮、巴比妥酸盐、安定、戊脉定、β肾上腺阻断剂、祛脂乙酯、孕激素、双异丙吡胺、慢心律、茶碱、氯霉素和抗惊厥药同时服用，可减少其作用。如须同时服用应注意调整剂量。在应用利福平时，病人应改用非激素方法避孕。制酸药物可影响利福平的吸收。

（2）当利福平与氟烷同时使用时，增加对肝脏毒性作用。与酮康唑同时使用可减少两药血清浓度，故可按病人临床情况调整剂量。利福平可抑制标准微生物法对血清叶酸和维生素B的检测，可使磺胺肽钠（BSP)和血清胆红素暂时升高，因此上述试验应在早晨服利福平前进行。

2、异烟肼：可减少苯妥英钠的排泄从而増强其作用。应适当调整抗惊厥的剂量，每日饮酒可使异烟肼肝炎发生增高、老年人和营养不良病人治疗时，异烟肼可和维生素B₆共服。

1、本品任一个组份可致肝功能损害，用药期间应注意检查肝功能。

（1）利福平：有肝功能损害的病人，只有必要时和在医务人员严密监督下使用。这些病人应在治疗前和治疗期每2-4周细致地检査肝功能，特别是SGF和SGOT，当发现有任何肝细胞损害倾向时应立即停药。一些病例，由于利福平和胆红素在肝细胞竞争排出，治疗早期可出现胆红素血症。个案报告胆红素可中度升高，此时转氨酶不能做为中断治疗的指征，应多次检查，注意其趋势，并结合临床表现考虑。由于间歇治疗有发生免疫反应的可能性，应密切监测，并告诉病人不要中断治疗，因中断治疗可发生该反应。利福平具有诱导酶的作用包括诱导r-氨基乙酰丙酸合成酶。个案报告使用利福平可使卟啉症恶化。

（2）异烟肼：慢性肝病和肾功能异常的病人应慎用异烟肼。严重的甚至致死性肝炎可发生在开始异烟肼治疗的病人，也可发生治疗数月后。发生肝炎与年龄有关。凡有肝炎的前驱症状如疲劳、无力、乏力、食欲不振、恶心和呕吐的病人均应细致检査随访，凡出现以上症状或有肝损害体征，异烟肼应立即停止使用。如继续使用可导致严重后果。

（3）吡嗪酰胺：有痛风病人要慎用本品，如岀现尿酸过多伴有急性痛风关节炎时，病人应使用不含吡嗪酰胺的治疗方案（如异福胶囊）。

2、有精神病或癫痫病史者慎用。

3、致癌作用、诱变、生育力的损害。

（1）利福平：迄今尚无关于对人的长期潜在致癌作用、诱变、生育力损害的资料，只有几例加速肺癌生长的病例报告，但并不能确定其因果关系。利福平以人日平均剂量2-10倍给予小白鼠60周，在其后4-6周观察中发现雌性小白鼠肝细胞癌发生增多。在同样实验条件下，未在雄性小白鼠或其它品种的小白鼠或兔中发现有致癌作用。利福平具有免疫抑制作用，在兔、鼠、豚鼠试验和人体均有报告，同样，利福平也有抗癌作用。未发现利福平在细菌、果蝇或鼠有诱变作用，也未发现利福平致试管内人淋巴细胞的染色体畸变。用利福平处理的全血细胞培养时发现染色体断裂增多。

（2）异烟肼：异烟肼可诱发许多株的小白鼠肺部肿瘤已有报告。

4、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）利福平：大剂量使用时，可致啮齿类动物畸形，对妊娠妇女未有对照研究报告。妊娠末期几周使用利福平，可引起产后母亲和婴儿出血，给予维生素K即可纠正。

（2）异烟肼：妊娠的小白鼠使用异烟肼可致胚胎死亡已有报告。但未见异烟肼所致先天异常的报告。

（3）吡嗪酰胺：未见妊娠妇女的对照研究报告。

在权衡受益大于对胎儿的潜在危险后可对妊娠妇女使用。由于利福平和异烟肼均能通过胎盘进入乳汁，故不应哺乳，除非医生认为受益大于对婴儿的潜在危险。

5、儿童用药：未进行该项实验且无可靠参考文献。

6、老年用药：未进行该项实验且无可靠参考文献。

7、药物过量：本品若过量服用，应立即停用药物、洗胃，注入活性炭并采用对症处理措施（包括血液透析等）。

1、取本品内容物适量（约相当于利福平5mg），加0.1mol/L盐酸溶液2ml，振摇使利福平溶解后，加0.1mol/L亚硝酸钠溶液2滴，溶液即由橙色变为暗红色。

2、取本品内容物适量（约相当于异烟肼0.1g），置试管中，加水10ml，振摇，滤过，滤液加氨制硝酸银试液1ml，即发生气泡与黑色浑浊，并在试管壁上生成银镜。

3、取本品内容物适量（约相当于吡嗪酰胺0.2g），置试管中，加氢氧化钠试液5ml，缓缓煮沸，即发生氨臭，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。

4、在含量测定利福平、异烟肼与吡嗪酰胺项下记录的色谱图中，供试品溶液各主峰的保留时间应分别与相应的对照品溶液主峰的保留时间一致。

1、有关物质：临用新制。取含量测定项下的内容物适量（约相当于利福平50mg），精密称定，加乙腈-水（1：1）使利福平溶解并定量稀释制成每1ml中约含利福平0.5mg的溶液，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；取利福平对照品适量，精密称定，加乙腈-水（1：1）溶解并定量稀释制成每1ml中约含利福平5μg的溶液，作为对照品溶液；另取醌式利福平对照品、N-氧化利福平对照品和3-甲酰利福素SV对照品各适量，精密称定，分别加乙腈-水（1：1）溶解并定量稀释制成每1ml中各约含5μg的溶液，分别作为杂质对照品溶液（1）、（2）、（3），照含量测定利福平项下的色谱条件，立即精密量取供试品溶液、对照品溶液与杂质对照品溶液（1）、（2）、（3）各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至利福平峰保留时间的4倍。供试品溶液的色谱图中，如有与醌式利福平峰、N-氧化利福平峰、3-甲酰利福霉素SV峰保留时间致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，分别不得过利福平标示量的2.0%、2.0%与0.5%；异烟肼利福霉素腙蜂面积不得大于对照品溶液中利福平峰面积的3倍（3.0%）；其他单个杂质峰面积不得大于对照品溶液中利福平峰面积的1.5倍（1.5%），其他各杂质峰面积的和不得大于对照品溶液中利福平峰面积的3倍（3.0%）。杂质含量小于0.1%或相对利福平保留时间小于0.23的峰忽略不计。

2、溶出度：取本品，照溶出度与释放度测定法〔通则0931第二法），以0.01mol/L磷酸盐缓冲液（取无水磷酸氢二钠7g，加水5000ml使溶解，用磷酸调节pH值至6.8）900ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经45分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，用溶出介质定量稀释制成每1ml中约含利福平60μg的溶液，作为供试品溶液；另取利福平对照品、异烟肼对照品和吡嗪酰胺对照品各适量，精密称定，分别加溶出介质溶解并定量稀释制成与供试品溶液中各组分浓度大致相同的溶液，分别作为利福平对照品溶液和其他两个组分的混合对照品溶液。照含量测定各自项下的方法测定，分别计算每粒中利福平、异烟肼与吡嗪酰胺的溶出量。利福平与吡嗪酰胺限度均为标示量的75%，异烟肼限度为标示量的80%，均应符合规定。

3、干燥失重：取本品的内容物，在60℃减压干燥3小时，减失重量不得过3.0%（通则0831）。

4、其他：应符合胶囊剂项下有关的各项规定（通则0103）。

1、利福平 照高效液相色谱法（通则0512）附测定。

（1）色谱条件与系统适用性试验：用辛烷基硅烷键合硅胶为异填充剂；以甲醇-乙腈-0.075mol/L磷酸二氢钾溶液1.0mol/L枸櫞酸溶液（30：30：36：4），并用10mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至7.0为流动相，检测波长为254nm。取利福平对照品约4mg和异烟肼对照品约2mg，加1mol/L乙酸溶液25ml使溶解，在室温下放置4小时，取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，出峰顺序依次为异烟肼、异烟肼利福霉素腙（最大杂质）和利福平。异烟肼利福霉素腙峰与利福平峰之间的分离度应大于4.0。:

（2）测定法：临用新制。取装量差异项下的内容物，混匀，取适量（约相当于利福平60mg），精密称定，加乙腈-水（1：1）溶液振摇使利福平溶解并定量稀释制成每1ml中约含利福平60μg的溶液，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液，立即精密量取20μl，注人液相色谱仪，记录色谱图。另精密称取利福平对照品适量，加乙腈-水（1：1）溶液适量振摇使溶解并定量稀释制成每1ml中约含60μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

2、异烟肼与吡嗪酰胺：照高效液相色谱法（通则0512）测定。

（1）色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以醋酸铵溶液（取醋酸铵50g，加水1000ml溶解，用冰醋酸调节pH值至5.0）-甲醇（94：6）为流动相；检测波长为270nm。取混合对照品溶液20μl，注人液相色谱仪，记录色谱图，出峰顺序依次为异烟肼和吡嗪酰胺；异烟肼峰与吡嗪酰胺峰之间分离度应符合要求。

（2）测定法：取装量差异项下的内容物，混匀，取适量（约相当于异烟肼30mg），精密称定，加水适量，超声使异烟肼和吡嗪酰胺溶解并定量稀释制成每1ml中约含异烟肼30μg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液，立即精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。另取异烟肼和吡嗪酰胺对照品各适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成与供试品溶液中各组分浓度相同的溶液，作为混合对照品溶液，同法测定。按外标法以峰面积分别计算异烟肼（C₆H₇N₃O）和吡嗪酰胺（C₅H₅N₃O）的含量，即得。

3、本品含利福平（C₄₃H₅₈N₄O₁₂）、异烟肼（C₆H₇N₃O）和吡嗪酰胺（C₅H₅N₃O）均应为标示量的90.0%-110.0%。