伏立康唑胶囊

本品主要成分为伏立康唑。

本品内容物为白色或类白色颗粒。

本品适用于治疗侵袭性曲霉病，非中性粒细胞减少患者中的念珠菌血症，对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染（包括克柔念珠菌），由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染，应主要用于治疗患有进展性、可能威胁生命的感染的患者。

1、伏立康唑胶囊应至少在饭前1小时或者饭后1小时后服用。使用伏立康唑治疗前或治疗期间应监测血电解质，如存在低钾血症、低镁血症和低钙血症等电解质紊乱应予以纠正（参见【注意事项】）。

2、成人用药：静脉滴注和口服的互换用法。无论是静脉滴注或是口服给药，首次给药时第一天均应给予首次负荷剂量，以使其血药浓度在给药笫一天即接近于稳态浓度。由于口服片剂和生物利用度很高（96%），所以在有临床指征时静脉滴注和口服两种给药途径可以互换。详细剂量见下表：负荷剂量（适用于第1个24小时）每12小时给药1次，每次6mg/kg（适用于第1个24小时），维持剂量（开始用药24小时以后）静脉滴注，口服，4mg/kg每12小时给药1次200mg每12小时给药1次。（注：口服维持剂量：体重≥40kg者，每12小时1次，每次200mg；体重＜40kg的成年患者，每12小时1次，每次100mg。）序贯疗法：静脉滴注和口服给药尚可以进行序贯治疗，此时口服给药无需给予负荷剂量，因为此前静脉滴注给药已经使伏立康唑血药浓度达稳态。推荐剂量如下：负荷剂量每12小时静脉滴注1次，每次6mg/kg（适用于第1个24小时），维持剂量静脉滴注口服4mg/kg每12小时给药1次200mg每12小时给药1次，注：口服维持剂量：体重≥40kg者，每12小时1次，每次200mg；体重＜40kg的成年患者，每12小时1次，每次100mg。疗程：疗程视患者用药后的临床和微生物学反应而定。静脉用药的疗程不宜超过6个月。剂量调整：在使用本品治疗过程中，医生应当严密监测其潜在的不良反应，并根据患者具体情况及时调整药物方案，参见【不良反应】和【注意事项】。

3、口服给药：如果患者治疗反应欠佳，口服给药的维持剂量可以增加到每日2次，每次300mg。体重小于40kg的患者口服剂量可增加至每日2次，每次150mg。如果患者不能耐受上述较高的剂量，口服给药的维持剂量可以每次减50mg，逐渐减到每日2次，每次200mg（体重小于40kg的患者减到每日2次，每次100mg）。与苯妥因合用时，伏立康唑的口服维持剂量应从200mg每日两次，增加到400mg每日两次（体重小于40kg的患者剂量应从100mg每日两次，增加到200mg每日两次）。参见【注意事项】和【药物相互作用】。与利福布汀合用时，伏立康唑的口服维持剂量应从200mg每日两次，增加到350mg每日两次（体重小于40kg的患者剂量应从100mg每日两次，增加到200mg每日两次）。参见【注意事项】和【药物相互作用】。静脉给药：如果患者不能耐受每日2次，每次4mg/kg静脉滴注，可减为每日2次，每次3mg/kg。与苯妥英或利福布汀合用时，建议伏立康唑的静脉维持剂量增加为每日静脉滴注2次，每次5mg/kg，参见【注意事项】和【药物相互作用】。

4、老年人用药：老年人应用本品时无需调整剂量。参见【药代动力学】。肾功能损害者用药肾功能障碍对本品口服给药的药代动力学没有影响。因此，肾功能轻度减退至重度减退的患者应用本品均无需调整剂量。参见【药理毒理】。中度到严重肾功能减退（肌酐清除率＜50ml/min）的患者应用本品时，可发生赋形剂磺丁倍他环糊精钠（SBECD）蓄积。此种患者宜选用口服给药。除非应用静脉制剂的利大于弊。这些患者静脉给药时必须密切监测血清肌酐水平，如有异常增高应考虑改为口服给药。伏立康唑可经血液透析清除，清除率为121ml/min。4小时血液透析清除的药量有限，不必因此调整剂量。静脉制剂的赋形剂磺丁倍他环糊精钠（SBECD）在血液透析中的清除率为55ml/min。

5、肝功能损害者用药：急性肝功能损害者（谷丙转氨酶ALT/GOT和谷草转氨酶AST/GST增高）无需调整剂量。但应继续监测肝功能以观察是否进一步升高。建议轻度到中度肝硬化患者（Child-PughA和B）伏立康唑的负荷剂量不变，但维持剂量减半。目前尚无重度肝硬化者（Child-PughC）应用本品的研究。有报道本品与肝功能化验异常增高和肝损害的体征（如黄疸）有关，因此严重肝功能损害的患者应用本品时必须权衡利弊。当利益大于风险时方可使用。肝功能损害的患者应用本品时必须密切监测药物毒性。参见【不良反应】。

6、儿童用药：伏立康唑在2岁以下儿童的安全性和有效性尚未建立。因此不推荐2岁以下的儿童使用伏立康唑。2岁到＜12岁的儿童中推荐的维持用药方案如下：基于对82例到2岁到＜12岁的免疫缺陷患者的群体药代动力学分析结果。基于对47例2岁到＜12岁的免疫缺陷患者的群体药代动力学分析结果。尚未对肝功能或肾功能不全的2岁到＜12岁的儿童患者应用本品还没有进行研究。对于儿童的这些推荐剂量是基于伏立康唑干混悬剂的研究结果。尚未在儿童人群中研究伏立康唑干混悬剂和胶囊剂的生物等效性。通常认为儿童胃肠转移时间有限，故胶囊剂在儿童人群中的吸收可能与成人不同。因此推荐2-＜12岁的儿童使用伏立康唑干混悬剂。如果儿童患者不能耐受7mg/kg每日2次的静脉用药，根据群体药代动力学分析和以往的临床经验，可以考虑从7mg/kg减量到4mg/kg每日2次。这个剂量相当于成年人中3mg/kg每日2次的暴露量。在治疗性研究中共入选年龄为12-18岁的侵袭性曲霉病患者22例，给予伏立康唑的维持剂量，即每12小时1次，每次4mg/kg，12例（55%）患者治疗有效。青少年（12岁到16岁）本品在青少年中的用药剂量应同成人。在治疗研究中，对伏立康唑在青少年中的药代动力学特性研究的很少。

50mg。

密封，在干燥处保存。

中国药典2015年版二部。

在治疗实验中最为常见的不良事件（所有原因）为视觉障碍、发热、皮疹、恶心、呕吐、腹泻、头痛、败血症、周围性水肿、腹痛以及呼吸功能紊乱。与治疗有关的，导致停药的最常见不良事件包括肝功能检验值增高、皮疹和视觉障碍。（其余详见说明书）

本品禁用与已知对伏立康唑或其辅料过敏者。伏立康唑与其他唑类抗真菌药间的交叉过敏情况目前尚无资料。对其他唑类药物过敏者，应慎用伏立康唑。本品禁止与CYP3A4底物，特非那定，阿司咪唑，西沙必利，匹莫齐特或奎尼丁合用，因为本品可使上述药物的血药浓度增高，从而导致Q-T间期延长，并且偶见尖端扭转型室性心动过速（参见【药物相互作用】）。因为在健康志愿者中，伏立康唑可显著增加西罗莫司的血药浓度，故禁止合用这两种药物（参见【药物相互作用】）。因利福平，卡马西平和长效巴比妥可以显著降低本品的血药浓度，故本品禁止与这些药物合用（参见【药物相互作用】）。本品禁止与高剂量的利托那韦（每次400mg，每12小时1次）合用。健康受试者同时应用利托那韦（每次400mg，每12小时1次）与伏立康唑，伏立康唑的血药浓度显著降低。对于低剂量请参见【注意事项】。本品在标准剂量下禁止与依非韦伦同时应用。二者同时应用时，伏立康唑血药浓度显著降低，依非韦伦的血药浓度则显著增高（参见【药物相互作用】）。伏立康唑与依非韦伦调整剂量后的应用参见【注意事项】和参见【药物相互作用】。本品禁与麦角生物碱类药物（麦角胺，二氢麦角胺）合用。二者合用后麦角类药物的血药浓度可能会增高而导致麦角中毒（参见【药物相互作用】）。

如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用，详情请咨询医师或药师。

1、过敏反应：已知对其他唑类药物过敏者慎用本品。心血管系统：包括伏立康唑在内的一些唑类药物与QT间期延长有关。已有报道极少数使用本品的患者发生了尖端扭转型室性心动过速。这些患者均伴有一些危险因素，例如曾经接受过的化疗具有心脏毒性、心肌病、低钾血症或同时使用其他可能会诱发尖端扭转型室性心动过速的药物。因此在伴有心律失常危险因素的患者中需慎用伏立康唑。例如：先天性或获得性QT间期延长心肌病，特别是存在心力衰竭者窦性心动过缓有症状的心律失常同时使用已知能延长QT间期的药物在使用伏立康唑治疗前或治疗期间应当监测血电解质，如存在低钾血症、低镁血症和低钙血症等电解质紊乱则应纠正（参见【用法用量】）。一项研究表明，单次给予健康志愿者相当于4倍常规剂量的伏立康唑，未发现有受试者Q-T间期超过500毫秒这一潜在临床相关的阈值（参见【药理毒理】）。

2、视觉障碍：疗程超过28天时伏立康唑对视觉功能的影响尚不淸楚。如果连续治疗超过28天，需监测视觉功能，包括视敏度、视力范围以及色觉。肝毒性：在临床试验中，伏立康唑治疗组中严重的肝脏不良反应并不常见（包括肝炎、胆汁瘀积和致死性的暴发性肝衰竭）。肝毒性反应的病例主要发生在伴有严重基础疾病（主要为恶性血液病）的患者中。肝脏反应。包括肝炎和黄疸，可以发生在无其它确定危险因素的患者中。通常停药后肝功能异常即能恢复。

3、监测肝功能：患者在伏立康唑治疗初以及治疗中发生肝功能异常时均必需常规监测肝功能，以防发生更严重的肝脏损害。监测应包括肝功能的实验室检查（特别是肝功能化验和胆红素）。如果临床症状体征与肝病发展相一致，应该考虑停药。在儿童和成年人中均需进行肝功能监测。肾脏的不良反应：有报道重症患者应用本品时可能发生急性肾衰竭。接受伏立康唑治疗的患者有可能也同时合用具有肾毒性的药物或合并肾功能减退的其它疾病。

4、监测肾功能：应用本品时需要监测肾功能，其中包括实验室检査，特别是血肌酐值。

5、皮肤反应：在治疗中罕有发生严重皮肤反应者，如Stevens-Johnson综合征。如果患者出现皮疹需严密观察，若皮损加重，则必须停药。另外本品可导致光过敏皮肤反应，特别是在长期治疗时。建议吿知患者在应用本品治疗时应避免强烈的阳光照射。孕妇：伏立康唑应用于孕妇时可导致胎儿损害。生殖研究表明：在10mg/kg(按照mg/㎡计算，相当于0.3倍的推荐维持剂量)的剂量下，伏立康唑对大鼠有致畸作用（腭裂、肾积水/输尿管积水）。在100mg/kg(6倍维持剂量)的剂量下，伏立康唑对兔子具有胚胎毒性，对大鼠的其他影响包括骶尾骨、颅骨、耻骨、舌骨和多数肋骨的骨化减弱、胸骨节异常和输尿管/肾盂扩张。任何剂量的伏立康唑都可使怀孕大鼠血雌二醇水平降低。在10mg/kg剂量下，伏立康唑还可使大鼠妊娠时间延长，难产，导致围产期幼鼠死亡率增高。此外，伏立康唑可使兔子的胚胎死亡率增商，胎儿体重降低，骨骼变异率增高、颈肋和胸骨体外的骨化点增多。如在孕期使用伏立康唑，或在用药期间怀孕，应告知患者本品对胎儿的潜在危险。儿科用药：本品在2岁以下儿童中的安全性和有效性尚未建立（参见【不良反应】和【药代动力学】）。伏立康唑适用于年龄≥2岁的儿童患者。儿童和成年人均需监测肝功能。吸收不良和体重特别低的2岁到＜12岁儿童患者中，口服生物利用度有限。这种情况下，建议静脉应用伏立康唑。苯妥因（CYP2C9底物和强CYP450诱导剂）：本品应尽量避免与笨妥因合用，权衡利弊后必须同时应用时，建议密切监测苯妥因的浓度（参见【药物相互作用】）。美沙酮（CYP3A4底物）：当与伏立康唑合用时，需要密切监测美沙酮的不良事件和毒性，QT间期延长，因为与伏立康唑合用时，美沙酮的血药浓度会升高。可能需要降低美沙酮剂量（参见【药物相互作用】）。利福布汀（CYP450诱导剂）：两者合用时需密切监测全部的血细胞计数以及利福布汀的不良反应（如：葡萄膜炎）。除非临床必需且利大于弊，否则应避免同时应用这两种药物（参见【药物相互作用】）。伏立康唑应当避免与低剂量利托那韦（100mg毎日2次）合用，除非利益/风险评估证明应该使用伏立康唑（参见【药物相互作用】，与高剂量合用参见【禁忌】）。依非韦伦（CYP450诱导剂：CYP3A4抑制剂和底物）：伏立康唑与依非韦伦合用时，伏立康唑的剂量应当增加到400mg每12小时1次，依非韦伦的剂量应当减少到300mg每24小时1次（参见【药物相互作用】；标准剂量的伏立康唑和依非韦伦合用的禁忌症参见【禁忌】）。心律失常和QT间期延长：包括伏立康唑在内的许多唑类药物会引起QT间期延长。在临床研究和上市后监测中，有心律失常（包括室性心律失常，如：尖端扭转型室性心动过速）、心脏骤停和猝死的罕见报道。这些情况多出现于具有多种危险因素的重症患者，如：对心肌细胞有毒性的化疗、心肌病、低钾血症以及合并使用可能引起此类情况的药物。伏立康唑应慎用于上述具有潜在心律失常危险的患者。伏立康唑给药前，应严格纠正血钾、镁、钙等电解质异常。与静脉滴注有关的反应：健康受试者在静脉滴注过程中曾发生的与滴注相关的类过敏反应主要为脸红、发热、出汗、心动过速、胸闷、呼吸困难、晕厥、恶心、瘙痒以及皮疹，上述反应并不常见。症状多在开始静滴后即刻出现。一旦出现上述反应考虑停药。患者须知：应当告知患者：伏立康唑胶囊剂应至少在餐后1小时餐前1小时服用。•伏立康唑可能会引起视觉改变，包括视力模糊和畏光，因此使用伏立康唑期间不能在夜间驾驶。如果在用药过程中出现视觉改变，应避免从事有潜在危险性的工作，例如驾驶或操纵机器。•用药期间应避免强烈的、直接的阳光照射。使用伏立康唑前应纠正电解质紊乱，包括低钾血症、低镁血症和低钙血症。需要评估患者的肾功能（主要为血肌酐）和肝功能（主要为肝功能检查和胆红素）。

6、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）孕妇：目前伏立康唑在孕妇中的应用尚无足够资料。动物实验显示本品有生殖毒性（参见【药理毒理】），但对人体的潜在危险性尚未确定。伏立康唑不宜用于孕妇，除非对母亲的益处显著大于对胎儿的潜在毒性。

（2）育龄期妇女：育龄期妇女应用伏立康唑期间需采取有效的避孕措施。哺乳期妇女：尚无伏立康唑在乳汁中分泌的资料。除非明显的利大于弊，否则哺乳期妇女不宜使用伏立康唑。

7、儿童用药：在245例2岁到＜12岁的儿童患者中研究了伏立康唑的安全性。这些患者在药代动力学试验（87例儿童患者）和同情性使用项目（158例儿童患者）中应用了伏立康唑。这245例患儿中的不良事件特征与成年人中的情况相似。22例年龄不足2岁的患者在同情性使用项目中接受了伏立康唑治疗，报告了下列不良事件（不能排除与伏立康唑有关）：光敏反应（1），心律失常（1），胰腺炎（1），胆红素血症（1），肝酶升高（1），皮疹（1）和视乳头水肿（1）。上市后报道中已有儿童患者胰腺炎的报道。

8、老年患者用药：在多剂量给药的治疗研究中，≥65岁的患者占9.2%，≥75岁的患者占1.8%。在一项健康志愿者中进行的研究显示，老年男性的总暴露量（AUC）和血药峰浓度（Cmax）较年轻男性为高。对10项伏立康唑治疗研究中552例患者的药代动力学资料进行分析，结果显示静脉滴注或口服伏立康唑后，老年患者的血药浓度较年轻患者大约高80%-90%。但是，总的安全性老年人与年轻人相仿，因此无需调整剂量。

9、药物过量：在临床试验中有3例儿科患者意外发生药物过量。这些患者接受了5倍于静脉推荐剂量的伏立康唑，其中有1例为持续10分钟的畏光不良事件。目前尚无已知的伏立康唑的解毒剂。伏立康唑已知的血药透析的消除率为121ml/min赋型剂SBECD的血液透析淸除率为55ml/min。所以当药物过量时血液透析有助于将伏立康唑和SBECD从体内淸除。

1、在右旋异构体项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与系统适用性溶液中伏立廉唑峰的保留时间一致。

2、取本品内容物适量，加乙醇溶解并稀释制成每1ml中约含伏立康唑25μg的溶液，滤过，取续滤液照紫外-可见分光光度法（通则0401）测定，在256nm波长处有最大吸收，在231nm波长处有最小吸收。

1、有关物质：取含量测定项下的细粉适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含伏立康唑1mg的溶液，作为供试品溶液，精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液，照含量测定项下的色谱条件，检测波长为251nm，精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl分别注人液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍（0.5%）,各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积（1.0%）。

2、右旋异构体：取本品内容物的细粉适量，精密称定，加无水乙醇溶解并稀释制成每1ml中约含伏立康唑0.5mg的溶液，作为供试品溶液：另精密称取伏立康唑右旋异构体对照品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含2μg的溶液，作为对照品溶液，照伏立康唑右旋异构体检查项下的方法测定，按外标法以峰面积计算，伏立康唑右旋异构体的含量不得过标示量的0.5%。

3、溶出度：取本品，照溶出度与释放度测定法（通则0931第一法），以0.1mol/L,盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每升钟100转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液10ml，置25ml量瓶中，用0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，照紫外可见分光光度法（通则0401），在256nm的波长处测定吸光度，另精密称取伏立康唑对照品约11mg，量100ml量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置25ml量瓶中，用0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，同法测定，计算每粒的溶出量，限度为标示量的75%，应符合规定。

4、其他：应符合胶囊剂项下有关的各项规定（通则0103）。

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

1、色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（4.6mm×250mm，5μm或效能相当的色谱柱），以0.02mol/L醋酸铵缓冲液（用醋酸调节pH值至4.0±0.3）-甲醇-乙腈（55：15：30）为流动相；柱温为35℃，检测波长为256nm，称取伏立康唑适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml，中约含0.5mg的溶液，于100℃水浴放置40分钟，冷却至室温，取10μl注人液相色谱仪，记录色谱图，相对保留时间约为0.2-0.4的两个杂质峰之间的分离度应大于1.5。

2、测定法：取装量差异项下的内容物，混合均匀，研细，精密称取适量，加流动相使伏立康唑溶解并定量稀释制成每1ml中约含伏立康唑0.1mg的溶液，精密量取10μl，注人液相色谱仪，记录色谱图；另取伏立康唑对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

3、本品含伏立康唑（C₁₆H₁₄F₃N₅O）应为标示量的95.0%-105.0%。