达肝素钠注射液

本品主要成分为达肝素钠。

本品为无色或淡黄色的澄明液体。

1、本品为低分子肝素钠，用于治疗急性深静脉血栓。

2、用于预防急性肾功能衰竭或慢性肾功能不全者进行血液透析和血液过滤期间体外循环系统中的凝血。

3、治疗不稳定型冠状动脉疾病，如：不稳定型心绞痛和非Q波型心肌梗死。

4、预防与手术有关的血栓形成。

1、如果需要可通过测定抗Xa以监测本品的活性。

2、治疗急性深静脉血栓：

（1）达肝素钠可以皮下注射每日一次，也可每日二次。

（2）每日一次用法：200IU/kg体重，皮下注射每日一次。无需监测抗凝血活性。每日总量不可超过18000IU。

（3）每日二次用法：对于出血风险较高的患者，可采用100IU/kg体重，皮下注射每日二次。通常治疗中无需监测抗凝血活性，但可进行功能性抗Xa检测。皮下注射后3-4小时取血样，可测得最大血药浓度。推荐的血药浓度范围为0.5-1.0IU抗Xa/ml。

（4）持续静脉输注用法：推荐的初始剂量为100IU/kg体重，12小时后可重复给药。

（5）同时可立即开始口服维生素K的拮抗剂抗凝治疗。达肝素钠治疗应持续到凝血酶原复合物(因子II、VII、IX和X)降至治疗水平。联合治疗通常至少需要5天。

3、预防血液透析和血液过滤期间凝血：

（1）慢性肾功能衰竭，患者无已知出血风险：血液透析和血液过滤不超过4小时：剂量如下或静脉快速注射5000IU；血液透析和血液过滤超过4小时：静脉快速注射30-40IU/kg体重，继以每小时10-15IU/kg体重静脉输注；正常情况下，患者进行长期血液透析应用本品时，需要调整剂量的次数很少，因而检测抗Xa浓度的次数也很少。给予的剂量通常使血浆抗Xa浓度保持在0.5-1.0IU/ml范围内。

（2）急性肾功能衰竭，患者有高度出血风险：静脉快速注射5-10IU/kg体重，继以每小时4-5IU/kg体重静脉输注；进行急性血液透析的患者治疗间歇较短，应全面监测抗Xa水平；血浆抗Xa水平应介于0.2-0.4IU/ml之间。

4、不稳定型冠状动脉疾病，如：不稳定型心绞痛和非Q波型心肌梗死：皮下注射120IU/kg体重，每日二次。最大剂量为10000IU/12小时。至少治疗6天，如医生认为必要可以延长治疗。此后，推荐使用固定剂量进行延长期治疗，直至进行血管重建操作（例如经皮介入（PCI）或冠状动脉旁路搭桥（CABG）。除非有特别的禁忌，推荐使用低剂量乙酰水杨酸协同治疗。总疗程不超过45天，应根据患者的性别和体重来选择剂量：体重80kg以下的女性患者和体重70kg以下的男性患者：每12小时皮下注射5000IU。体重超过80kg（含80kg）的女性患者和体重超过70kg（含70kg）的男性患者：每12小时皮下注射7500IU。

5、预防与手术有关的血栓形成：中度血栓风险的患者：术前1-2小时皮下注射2500IU，术后每日早晨皮下注射2500IU直到患者可以活动，一般需5-7天或更长。持续性活动受限的患者皮下注射5000IU，每天一次，一般需12-14天，可更长。通常不需监测抗凝效果。

6、高度血栓风险的患者（患有某些肿瘤的特定患者和某些矫形手术）：术前晚间皮下注射5000IU，术后每晚皮下注射5000IU。治疗须持续到患者可以活动为止，一般需5-7天或更长。另外也可术前1-2小时皮下注射2500IU，术后8-12小时皮下注射2500IU。然后每日早晨皮下注射5000IU。即使患者已可活动，全髋关节置换手术后的治疗应持续最多至5周。与所有抗血栓剂一样，使用本品也存在出现全身性出血的风险。近期接受手术的患者使用大剂量本品治疗时应谨慎。治疗开始后，应密切监测患者的出血并发症。可以通过适当体检、密切观察手术引流以及定期测定血红蛋白和抗Xa进行监测。

（1）0.2ml：2500IU（抗Xa）注射液；（2）0.2ml：5000IU（抗Xa）注射液；（3）0.3ml：7500IU（抗Xa)注射液。

密闭，30℃以下保存。

进口药品注册标准JX20140212且符合中国药典2015年版要求。

1、接受预防治疗的患者大约3%报告有副作用。

2、所报告的可能与达肝素钠有关的不良反应列表如下，其依据为系统器官分类和频率组：非常常见（≥1/10），常见（≥1/100至<1/10），少见（≥1/1000至<1/100），罕见（≥1/10000至<1/1000），非常罕见（<1/10000）。具体见说明书。

3、出血风险取决于剂量。大多数出血为轻度。有严重出血的报告，且其中有些病例是致命性的。

4、肝素制品可引起醛固酮减少症，进而可导致血浆钾升高。

5、在罕见情况下，可能会出现具有临床意义的高钾血症，尤其是在慢性肾衰竭和糖尿病患者中（见[注意事项]）。

6、使用肝素进行长期治疗有患骨质疏松症的风险。尽管使用达肝素尚未观察到此类病例，但仍不能排除患骨质疏松症的风险。

以下情况禁用本品：

1、对达肝素钠、任一辅料、其它低分子肝素和/或肝素或猪肉制品过敏。

2、确定或怀疑患有肝素诱导的免疫介导型血小板减少（II型）病史。

3、急性胃十二指肠溃疡。

4、脑出血或其他活动性出血。

5、严重的凝血系统疾病。

6、脓毒性心内膜炎。

7、中枢神经系统、眼部及耳部的损伤和手术。

8、接受大剂量达肝素（例如治疗急性深静脉血栓、肺动脉栓塞以及不稳定性冠状动脉疾病）时，禁止实施脊椎或硬膜外麻醉或椎管穿刺（见[注意事项]）。

1、同时应用影响止血的药物，例如抗血小板药物、溶栓药物、乙酰水杨酸、非甾体类抗炎药、GPIIb/IIIa受体拮抗剂、维生素K拮抗剂和葡聚糖可能加强本品的抗凝血效果。

2、尽管如此，不稳定型冠状动脉疾病如：不稳定型心绞痛和非Q波型心肌梗死患者只要无特殊禁忌症，一般仍应口服低剂量的乙酰水杨酸。

3、由于使用非甾体类抗炎药和乙酰水杨酸类镇痛/抗炎药会减少血管扩张性前列腺素的产生，从而使肾血流量和肾排泄减少，因此肾衰竭患者同时使用达肝素与非甾体类抗炎药或大剂量乙酰水杨酸类药物时应特别注意。

4、由于肝素可与以下药物发生相互作用：静脉注射硝酸甘油、大剂量青霉素、磺吡酮、丙磺舒、依他尼酸、细胞生长抑制剂、奎宁、抗组胺药、洋地黄、四环素类药物、烟草和抗坏血酸，因此不能排除达肝素与这些物质存在相互作用。

1、禁止肌肉注射本品。由于存在血肿风险，当24小时达肝素钠剂量超过5000IU时，应避免肌肉注射其他药物制剂。

2、出血风险：本品慎用于血小板减少和血小板功能障碍、严重肝肾功能不全、未控制的高血压、高血压性或糖尿病性视网膜病以及已知对肝素制剂和/或低分子肝素制剂过敏的患者。近期接受手术的患者及存在疑似可增加出血风险的其他疾病的患者在使用大剂量达肝素钠时亦应慎重，比如那些需要进行急性深静脉血栓、肺动脉栓塞或者不稳定性冠状动脉疾病治疗的患者。

3、血液透析：一般情况下，长期接受血液透析的患者应用本品时，需要调整剂量的次数更少，因而监测抗Xa水平的次数也更少。接受急性血液透析的患者可能更不稳定，应对抗Xa水平进行更全面的监测。

4、血小板减少症：

（1）由于存在血小板减少的风险，建议在开始达肝素治疗前做血小板计数检查并在治疗期间定期复查。

（2）对于快速出现的血小板减少，或在使用本品或其它低分子肝素和/或肝素的体外实验中显示抗血小板抗体阳性或结果未知的严重血小板减少（<100000/µl），需特别注意。

（3）当出现上述血小板减少时应停止治疗（见[禁忌]）。只有在体外实验中显示普通肝素不会引起患者血小板聚合反应才可重新开始治疗。治疗开始后，每周至少做2次血小板计数检查，尤其是治疗初期的前三周。重要说明：肝素所引起的II型血小板减少症不应与早期术后血小板减少症混淆。

5、监测抗Xa水平：

（1）通常不需监测达肝素的抗凝效果，但对于特定患者人群，如儿童；肾衰竭患者；或极瘦或重度肥胖患者，孕妇，或出血或血栓再形成风险增高的患者，应考虑监测。

（2）本品对凝血时间测定（以活化部分凝血酶时间，APTT测量）只有中度延长作用。由于此项测定对达肝素的活性相对不敏感，因此不应使用。为延长APTT而增加剂量可能导致药物过量和出血。建议通过功能性抗Xa测定进行出血风险的实验室监测。

（3）不稳定型冠状动脉疾病，如：不稳定型心绞痛和非Q波型心肌梗死的患者若发生透壁性心肌梗死，可进行溶栓治疗。没有必要因进行溶栓而停用本品，但可能增加出血的危险。

6、高钾血症：肝素可抑制肾上腺分泌醛固酮，导致高血钾症，特别是患有糖尿病、慢性肾功能衰竭、已存在的代谢性酸中毒、血钾浓度上升或正在服用保钾药物的患者更需注意。高钾血症风险似乎会随治疗持续时间而增加，但通常是可逆的。肝素治疗开始前应对风险患者人群进行血钾测量，并在此后定期监测，特别是在治疗持续时间超过约7天时间。

7、硬膜外或脊椎麻醉：

（1）进行椎管内麻醉（硬膜外/脊椎麻醉）或椎管穿刺时使用低分子肝素的患者（包括计划接受抗凝治疗的患者），存在出现硬膜外或椎管内血肿的风险，从而引起不同程度的神经损伤，包括长期性或永久性麻痹。当术后留置硬膜外导管或联合使用影响止血的药物（如非甾体抗炎药、血小板抑制剂或其他抗凝剂）时，会使发生这些事件的风险升高。创伤性或反复性硬膜外或脊髓穿刺也会使风险升高。

（2）在脊椎或硬膜外麻醉期间使用达肝素钠注射液时，为降低出血风险，最好在达肝素钠注射液的抗凝血作用处于最小时插入或移去导管。当达肝素钠注射液用来预防深静脉血栓时，应在最后一次给药12小时后再插入或移去导管。若患者出血风险增高，则需在最后一次给药至少24小时后再插入或移去导管。使用本品根治性治疗急性深静脉血栓时严禁实施任何硬膜外或脊椎麻醉或穿刺（见[用法用量]和[禁忌]）。

（3）导管去除至少4小时后才可使用下一剂达肝素钠注射液。当医生决定在硬膜外/脊椎麻醉或椎管穿刺前使用抗凝剂时，需要特别小心并密切监控，以便及时发现任何神经体征或症状，比如背部疼痛、感觉或运动障碍（下肢麻木或无力，膀胱功能失调）。护士应接受特别培训以便及时识别神经功能失调的症状。应要求患者一旦出现神经异常症状要及时告知医生。如果怀疑出现脊柱内血肿的体征或症状，需要给予紧急诊断或治疗，包括脊髓减压。

8、与其它抗凝剂的可互换性：简单的剂量参比测试无法表征低分子肝素、普通肝素或合成多糖的不同制剂的生物活性。因为不同的低分子肝素制剂具有不同的特性，有必要调整剂量。因此，应特别注意并遵守相应产品的使用方法。达肝素钠注射液对驾驶或机械操作能力没有影响。

9、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）妊娠：现有经验未发现孕妇接受低分子肝素治疗会损害胚胎或胎儿的任何证据。到目前为止，有关在妊娠期使用低分子肝素的对照研究数量非常有限。达肝素不通过胎盘。正在使用大剂量抗凝剂治疗的妇女在分娩期间绝对禁止接受硬膜外麻醉（见[禁忌]）。在处于妊娠晚期的孕妇中测得达肝素抗Xa的半衰期为4至5小时。动物试验未发现达肝素具有任何致畸性或胚胎毒性（见[药理毒理]）。

（2）哺乳：少量达肝素钠会进入乳汁。到目前为止，研究表明乳汁中的抗凝血因子Xa浓度为血浆浓度的2%到8%（15名妇女，哺乳期第3至第5天，皮下注射达肝素后2至3小时）。对婴儿不大可能产生抗凝作用，尽管如此，只有当治疗对母亲的益处大于对婴儿的潜在风险时，才能在哺乳期使用达肝素。

10、儿童用药：尚未确定儿童使用达肝素钠的安全性和有效性。未推荐本品应用于该人群的剂量。

11、老年用药：老年患者（特别是80岁及以上的患者），在治疗剂量范围内患出血性并发症的风险可能增高。建议进行密切的临床监测。

12、药物过量：鱼精蛋白可抑制本品的抗凝作用。100抗XaIU达肝素所引起的凝血时间延长可被1mg鱼精蛋白中和，但抗Xa活性只能被中和约25-50%。鱼精蛋白本身对初期止血有抑制作用，所以只能在紧急情况下应用。

周腊，梁琴通过达肝素钠联合阿替普酶治疗产后下肢深静脉血栓形成的临床研究，得出结论达肝素钠联合阿替普酶治疗下肢深静脉血栓形成可显著改善患者临床症状，降低机体血液粘稠度，下调机体炎症反应和血管细胞黏附分子水平。（现代药物与临床，2018，33（07）：1798-1802）

1、取本品，照效价测定项下方法试验，抗Xa因子效价与抗IIa因子效价之比应为1.9-3.2。

2、本品显钠盐的鉴别反应（中国药典2015年版四部通则0301）。

1、pH值：应为5.0-7.5（中国药典2015年版四部通则0631）。

2、澄清度与颜色：取本品，依法检查（中国药典2015年版四部通则0902第一法与通则0901第一法），应澄清无色；如显色，与黄色2号标准比色液比较，不得更深。

3、分子量与分子量分布：取本品适量，加流动相稀释制成每1ml中含1500IU的溶液，作为供试品溶液；另取低分子肝素分子量对照品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含10mg的溶液，作为对照品溶液。照分子排阻色谱法（中国药典2015年版四部通则0514）测定，以适合分离分子量为15000-100000蛋白的亲水性键合硅胶为填充剂；以0.1mol/L醋酸铵溶液为流动相；流速为每分钟0.5ml；柱温30℃；示差折光检测器。取达肝素钠对照品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含10mg的溶液，取25μl，注入液相色谱仪，调整色谱系统，使主峰与溶剂峰能够完全洗脱，重均分子量应在标示值的±200范围内。取对照品溶液25μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。准确计算色谱图中达肝素钠峰的总面积（不包括盐峰）及每个点的累积峰面积百分比，确定与低分子肝素分子量对照品附带的宽分布标样表中累积峰面积百分比最接近点的保留时间及对应的分子量，以保留时间为横坐标，分子量的对数值为纵坐标，使用GPC软件，拟合三次方程，建立校正曲线，相关系数应不小于0.990。再取供试品溶液25μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按下式计算本品的重均分子量，应为5600-6400，分子量小于3000的级分不得过总量的13.0％，分子量大于8000的级分应为总量的15.0%-25.0%。

4、游离硫酸盐：精密量取本品适量，加流动相稀释制成每1ml中含100IU的溶液作为供试品溶液；精密量取硫酸根标准液[国家标准物质GBW（E）080267，标准值：100μg/ml适量，用流动相稀释制成每1ml中各含硫酸根1μg、2μg、5μg、10μg和20μg的溶液，作为系列浓度对照品溶液。照离子色谱法（中国药典2015年版四部通则0513）测定。以烷醇季铵的乙基乙烯基苯－二乙烯基苯树脂为填充剂（如AS11阴离子交换柱，4mm×250mm，或性能相当的色谱柱），连接与分析柱填料相同的保护柱（4mm×50mm）；以3.0mmol/L碳酸钠溶液为流动相；流速为每分钟2.0ml；采用配备有阴离子自动再生抑制器或适宜的化学抑制器的电导检测器。取草酸钠适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含50μg的溶液，取1ml与每1ml中含硫酸根10μg的对照品溶液3ml，置同一10ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，取25μl注入液相色谱仪，调整色谱系统，硫酸根峰与草酸根峰的分离度应大于1.0；精密量取上述5种浓度的对照品溶液各25μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，以对照品溶液的浓度与相应的峰面积计算线性回归方程，相关系数（r）应不小于0.995；再精密量取供试品溶液25μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，用线性回归方程计算供试品中含的量。本品每1ml中含硫酸根离子的量，不得过1.2mg。

5、装量：取供试品1支，用于清洗注射器及针头（选用的注射器体积应不大于供试品标示装量2倍）；另取供试品5支，分别用注射器将内容物尽量抽尽，再缓慢注入干燥的已称重的适宜容器中（若为预灌装注射器，取5支，将内容物分别注入干燥的已称重的适宜容器中），精密称定内容物重量。在相同温度下测定内容物的相对密度，计算本品每支的装量，均不得少于标示装量。

6、无菌：取本品，经薄膜过滤法处理，以0.1％无菌蛋白胨溶液为冲洗液，每次每膜冲洗50ml，每膜冲洗2次，以金黄色葡萄球菌为阳性对照菌，依法检查（中国药典2015年版四部通则1101），应符合规定。

7、细菌内毒素：取本品，依法检查（中国药典2015年版四部通则1143），以抗Xa因子效价计算，每1IU中含内毒素的量应小于0.010EU。

8、其他：应符合注射剂项下有关的各项规定（中国药典2015年版四部通则0102）。

照生物检定统计法（中国药典2015年版四部通则1431）中的量反应平行线测定法，采用4×4法进行实验设计与统计计算。

1、抗Xa因子效价：三羟甲基氨基甲烷-聚乙二醇6000缓冲液（pH8.4）取三羟甲基氨基甲烷6.06g，氯化钠10.23g，乙二胺四醋酸二钠2.8g，聚乙二醇60001.0g，加水800ml使溶解，用盐酸调节pH值至8.4，加水稀释至1000ml。

（1）标准品溶液（S）与供试品溶液（T）：取低分子肝素标准品，按说明书方法溶解，再用上述缓冲液（pH8.4）分别定量稀释制成4种浓度的溶液，作为标准品溶液。溶液的浓度应在log剂量-反应的线性范围内（一般为每1ml中含0.01-0.1IU）。取本品5支，混匀，用上述缓冲液（pH8.4）分别稀释制成与4种标准品溶液浓度相当的溶液，作为供试品溶液。

（2）抗凝血酶溶液：取抗凝血酶适量，加上述缓冲液（pH8.4）制成每1ml中含抗凝血酶1IU的溶液。

2、Xa因子溶液：取Xa因子适量，加上述缓冲液（pH8.4）溶解并稀释制成每1ml中约含0.4IU（7.1nkat）的溶液，必要时可调整其浓度，使按下述测定法测定时，B1、B2两管在405nm波长处的吸光度值在0.6-1.0范围内。（1）发色底物溶液：取发色底物S-2765，加水制成3mmol/L的溶液，临用前用水稀释至1mmol/L。

（2）测定法：按B1、S1、S2、S3、S4、T1、T2、T3、T4、T1、T2、T3、T4、S1、S2、S3、S4、B2的顺序依次向小管中分别精密加入20-50μl相同体积（V）的上述缓冲液（pH8.4）、标准品溶液或供试品溶液，再向每管精密加入相同体积的抗凝血酶溶液，混匀，37℃平衡2分钟，然后再精密加入Xa因子溶液40-100μl（2V），混匀，37℃平衡2分钟，按2V体积精密加入发色底物溶液，混匀，37℃准确保温2分钟后，各精密加入2V体积的50％醋酸溶液终止反应。用适宜设备在405nm的波长处测定各管的吸光度。空白缓冲液B1、B2两管的吸光度相差不得过0.05。以吸光度为纵坐标，标准品溶液（或供试品溶液）浓度的对数值为横坐标分别作线性回归，计算效价及实验误差。平均可信限率（FL%）不得大于10％。

3、抗IIa因子效价：三羟甲基氨基甲烷-聚乙二醇6000缓冲液（pH8.4）照抗Xa因子效价项下的方法制备。

（1）标准品溶液（S）与供试品溶液（T）：照抗Xa因子效价项下的方法制备，溶液的浓度一般为每1ml中含0.005-0.05IU。

（2）抗凝血酶溶液：照抗Xa因子效价项下的方法制备，溶液的浓度为每1ml中含抗凝血酶0.25IU。

（3）凝血酶溶液：取凝血酶适量，加上述缓冲液（pH8.4）溶解并稀释成每1ml中约含5IU的溶液，必要时可调整其浓度，使按下述测定法测定时，B1、B2两管在405nm波长处的吸光度值在0.6-1.0范围内。

（4）发色底物溶液：取发色底物S-2238，加水制成3mmol/L的溶液，临用前用水稀释至0.625mmol/L。

（5）测定法：按B1、S1、S2、S3、S4、T1、T2、T3、T4、T1、T2、T3、T4、S1、S2、S3、S4、B2的顺序依次向小管中分别精密加入20-50μl相同体积（V）的上述缓冲液（pH8.4）、标准品溶液或供试品溶液，再向每管中精密加入相同体积的抗凝血酶溶液，混匀，37℃平衡2分钟，然后再精密加入凝血酶溶液40-100μl（2V），混匀，37℃平衡2分钟，按2V体积精密加入发色底物溶液，混匀，37℃准确保温2分钟后，各精密加入2V体积的50％醋酸溶液终止反应。用适宜设备在405nm的波长处测定各管吸光度。空白缓冲液B1、B2两管的吸光度相差不得过0.05。以吸光度为纵坐标，标准品溶液（或供试品溶液）浓度的对数值为横坐标分别作线性回归，计算效价及实验误差。平均可信限率（FL%）不得大于10％。