二甲双胍格列本脲胶囊（Ⅰ）

本品为复方制剂，其组分为格列本脲和盐酸二甲双胍。

本品为硬胶囊，内容物为白色或类白色颗粒或粉末。

本品用于单纯饮食控制与运动疗法血糖水平未得到满意控制的2型糖尿病病人。可作为单用磺脲类或盐酸二甲双胍治疗，血糖水平未得到满意控制的2型糖尿病病人二线用药。

个性化给药：

1、对于饮食与运动疗法已不能满意控制血糖的2型糖尿病患者，推荐开始剂量为1日1次，1次1粒（格列本脲/二甲双胍：1.25mg/250mg），与饭同服。

2、对于基线HbAlc>9%或FPG>200mg/dl的初次治疗病人，开始剂量为1日2次，1次1粒（1.25mg/250mg），早晚饭时服。每隔两周，可增加本品的每日剂量，以达到最小的有效治疗剂量。

3、用于以前已服用过其它降糖药的病人，推荐开始剂量为1日2次，1次2粒（2.5mg/500mg）或1日2次，1次4粒（5mg/1000mg），与饭同服。对于单用磺脲类或盐酸二甲双胍已不能很好控制血糖的病人，推荐开始剂量为1日2次，1次2粒（2.5mg/500mg）或1日2次，1次4粒（5mg/1000mg），与早晚饭同服。为避免低血糖，开始剂量不应超过以前所服的磺脲类或盐酸二甲双胍的日剂量。日剂量逐步调整，每次增加量不超过2粒（2.5mg/500mg），直至达到最小的有效治疗剂量。

4、建议最大日剂量不超过8粒（10mg/2000mg）。

每粒含盐酸二甲双胍250mg与格列本脲1.25mg。

避光，密封保存。

中国药典2015版二部。

1、胃肠道反应可有腹泻、恶心、呕吐、胃痛不适、口中有金属味。

2、有时有乏力、疲倦、头晕、头痛、皮疹。

3、乳酸性酸中毒发生率很低，临床表现为呕吐、腹痛、过度换气、神志障碍，血液中乳酸浓度增加而不能用尿毒症、酮症酸中毒解释。

4、少见而严重的有黄疸、肝功能损害、骨髓抑制、粒细胞减少（表现为咽痛、发热、感染）、血小板减少症（表现为出血、紫癜）等。

5、可减少肠道吸收维生素B₁₂，使血红蛋白减少，产生巨红细胞贫血，也可引起吸收不良。

以下患者禁用：

1、肾脏疾病或肾功能不全（男性：血清肌酐≥1.5mg/dl；女性：血清肌酐≥1.4mg/dl。或肌酐清除率异常），由心源性休克、心肌梗塞、败血症引起的肾功能不全。

2、需药物治疗的充血性心衰。

3、对二甲双胍或格列本脲过敏者。

4、急慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病性的酮症酸中毒。

5、静脉肾盂造影或动脉造影前、重大手术以及临床有低血压和缺氧情况。

6、1型糖尿病患者。

1、噻嗪类和其他利尿药、皮质醇类、酚噻嗪类、甲状腺制剂、性激素类、口服避孕药、苯妥英钠、烟酸、拟交感神经药、钙离子通道阻滞剂，异烟肼可产生难以控制的高血糖，当病人同服本品和上述药物时，应注意观察病人血糖水平的变化。停止服用上述药物时，亦注意观察是否出现低血糖。某些蛋白抑制剂（如水杨酸盐、磺酰胺类、氯霉素、丙磺舒等）对二甲双胍的影响较小。而磺酰脲类与血清中蛋白结合率高，比二甲双胍更易于与这些药发生相互作用。

2、非甾体抗炎药、其他强蛋白抑制剂、水杨酸类、磺酰脲类可增强磺酰脲类的降血糖作用。有环丙沙星能增强格列本脲降糖作用的报道。有咪康唑与降糖药同服可引起更为强烈低血糖反应的报道。

3、二甲双胍和速尿可互相影响对方的药动学参数；呋喃苯胺酸和二甲双胍可相互升高C_max，AUC，对肾脏清除率影响不明显；硝苯地平可增强二甲双胍的吸收。二甲双胍对硝苯地平的影响较小。

4、阿米洛利、地高辛、吗啡、普鲁卡因胺、奎尼丁、奎尼、雷尼替丁、三胺苯喋啶、TMP、万古霉素因竞争肾小管转换系统而增强二甲双胍的药理作用；口服西咪替丁可使二甲双胍血浆浓度和峰值及整个血药浓度都增加60%，血浆和全血AUC增加40%。单剂量的消除相半衰期没有变化。病人服用从近曲小管分泌的阳离子药物时，应密切监测并调整本品的剂量。

1、低血糖：本品可能引起低血糖，当热量摄取不足、剧烈运动没有及时补充热量，同时使用其他降糖药或乙醇时发生低血糖的危险增加。肾或肝功能不全可升高格列本脲和盐酸二甲双胍的血药浓度，而肝肾功能不全可能减弱糖异生作用。所有这些都增加低血糖的危险性。

2、服药期间患者应经常检查肾功能、肝功能、血糖，并进行眼科检查等。盐酸二甲双胍主要经肾脏排出，盐酸二甲双胍积聚和乳酸酸中毒的危险性随着肾功能损害的程度而增加。

3、慎用影响肾功能或二甲双胍消除的药物。

4、避免过量饮酒。

5、肝功能不全者不宜用。

6、适量补充体内维生素B₁₂。

7、2型糖尿病患者在服用期间发现一些临床疾病（特别是迷走神经疾病）应立即检查是否是酮症酸中毒或乳酸酸中毒，此时应评估血浆电解质酮类，血糖水平是否正常，若出现血浆PH值下降或血中乳酸盐、丙酮酸盐和二甲双胍水平升高，立即停止服用，并采用其它手段进行纠正。

8、孕妇及哺乳期妇女用药：孕期及哺乳期妇女禁用。

9、儿童用药：儿童禁用本品。

10、老年用药：肾功能随着年龄的增加而减退，高龄病人使用本品时应随时对肾功能进行监视，一般地，高龄病人不可服用最高剂量的本品。

11、药物过量：

（1）格列本脲：包括格列本脲片在内的磺酰脲类药物一旦过量服用会产生低血糖，对于中度低血糖患者（意识尚清楚）应及时口服葡萄糖并及时调节给药剂量和饮食方式，密切监视患者直到医生确定已经脱离危险为止。重度低血糖症时常伴有昏迷、抽搐、神经受损等，需立即送医院急救。若确诊为低血糖昏迷应立即给病人静注50%葡萄糖溶液，然后在保证患者的血糖≥100mg/dl前提下，不断静注梯度稀释后的葡萄糖溶液（10%），由于病人恢复知觉后仍有复发低血糖的可能，所以患者须至少监护24-48小时。

（2）盐酸二甲双胍：当口服盐酸二甲双胍85g尚未发生过低血糖症，但会产生乳酸酸中毒，二甲双胍在透析条件下，透析率170ml/min，因此透析可以有助于清除蓄积在体内的过量二甲双胍。

1、取本品的内容物适量（约相当于盐酸二甲双胍50mg），加水10ml，振摇使盐酸二甲双胍溶解，滤过，取续滤液2ml，加10%亚硝基铁氰化钠溶液-铁氰化钾试液-10%氢氧化钠溶液（等体积混合，放置20分钟使用）10ml，3分钟内溶液呈红色。

2、取含量测定盐酸二甲双胍项下的供试品溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401）测定，在233nm的波长处有最大吸收。

3、在含量测定格列本脲项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

4、取鉴别（1）项下的滤液显氯化物鉴别（1）的反应（通则0301）。

1、有关物质：取本品30粒的内容物，研细，精密称取适量（约相当于盐酸二甲双胍50mg），置100ml量瓶中，加流动相适量，超声约5分钟使盐酸二甲双胍溶解，放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；取双氰胺对照品适量，精密称定，用流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液，作为双氯胺对照品溶液；另取三聚氰胺适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含0.2mg的溶液，作为三聚氰胺溶液。分别精密量取上述三种溶液各1ml置同一200ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法（通用0512）试验，用磺酸基阳离子交换键合硅胶为填充剂，以磷酸二氢胺液（取磷酸二氢铵17g，加水1000ml溶解，用磷酸调节pH值至3.0）为流动相，检测波长为218nm，理论板数按双氰胺峰计算不低于5000，二甲双胍峰与三聚氰胺峰的分离度应大于10.0。精密量取对照溶液与供试品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至二甲双胍峰保留时间的2倍，供试品溶液的色谱图中如有双氯胺峰，按外标法以峰面积计算不得过盐酸二甲双胍标示量的0.04%，如有其他杂质峰，单个杂质峰（保留时间在双氰胺峰之后）的峰面积不得大于对照溶液中二甲双胍峰面积的0.4倍（0.2%），其他各杂质峰（保留时间在双氰胺峰之后）峰面积的和不得大于对照溶液中二甲双胍峰面积的2倍（1.0%）。

2、杂质I与杂质II：精密称取有关物质项下的细粉适量（约相当于格列本脲12.5mg），置25ml量瓶中，加甲醇16ml，超声约20分钟并振摇使格列本脲溶解，放冷，用磷酸二氢铵溶液（取磷酸二氢铵1.725g，加水300ml溶解，用磷酸调节pH值至3.5±0.05）稀释至刻度，摇匀，离心，取上清液滤过，续滤液作为供试品溶液；另取4-[2-（5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺）-乙基]-苯磺酰胺（杂质I）对照品与4-[2-（5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺）-乙基]-苯磺酰氨基-甲酸乙酯（杂质II）对照品各适量，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含杂质I与杂质II各0.3mg的溶液，精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照含量测定格列本脲项下的色谱条件，精密量取对照品溶液与供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至格列本脲峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如有与对照品溶液中杂质I和杂质II相应的色谱峰，按外标法以峰面积计算，均不得过0.6%。

3、含量均匀度：格列本脲取本品1粒，置25ml量瓶中，加甲醇适量，超声约20分钟使格列本脲溶解，放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。照含量测定格列本脲项下的方法测定格列本脲的含量，应符合规定（通则0941）。

4、溶出度：取本品，照溶出度与释放度测定法（通则0931第三法），以0.02%三羟甲基氨基甲烷溶液250ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经45分钟时，取溶液10ml，滤过，滤液备用。

（1）盐酸二甲双胍：精密量取上述滤液适量，用溶出介质定量稀释制成每1ml中含盐酸二甲双胍5μg（按盐酸二甲双胍标示量计算）的溶液，作为供试品溶液，照紫外-可见分光度法（通用0401），在233nm的波长处测定分光度，另精密量取盐酸二甲双胍对照品适量，加溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml中约含5μg的溶液，作为对照品溶滚，同法测定，计算出每粒中盐酸二甲双胍的溶出量，限度为标示量的80%，应符合规定。

（2）格列本脲：取上述溶液作为供试品溶液，另精密称取对照品约12.5mg，置25ml量瓶中，加甲醇适量，超声约20分钟使格列本脲溶解，放冷，用甲醇稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置100ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照含量测定格列本脲项下的色谱条件，检测波长改为225nm，精密量取供试品溶液和对照品溶液各2μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算出每粒中格列本脲的溶出量，限度为标示量的75%，应符合规定。

5、其他：应符合胶囊剂下有关的各项规定（通则0103）。

1、盐酸二甲双胍：取本品20粒的内容物，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于盐酸二甲双胍50mg），置100ml量瓶中，加水适量，超声约5分钟使盐酸二甲双胍溶解，放冷，加水稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取滤液1ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度（通则0401），在233nm的波长处测定吸光度。另精密称取盐酸二甲双胍对照品适量，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含5μg的溶液，作为对照品溶液，同法测定，计算，即得。

2、格列本脲：照高效液相色谱法（通则051）测定。

（1）色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-磷酸二氢铵溶液（取磷酸二氢铵1.725g，加水300ml溶解，用磷酸调节pH值至3.5±0.05）（50：30）为流动相；检测波长为300nm。取杂质I与杂质II检查项下的对照品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，杂质I峰与杂质II峰的分离度应符合要求。

（2）测定法：精密称取盐酸二甲双胍含量测定项下的细粉适量（约相当于格列本脲5mg），置100ml量瓶中，加甲醇适量，超声约20分钟使格列本脲溶解，放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取格列本脲对照品适量，精密称定，加甲醇适量使溶解，并用流动相定量稀释制成每1ml中含50μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

3、本品含盐酸二甲双服（C₄H₁₁N·HCl）应为标示量的95.0%-105.0%；含格列本脲（C₂₃H₂₈ClN₃O₅S）应为标示量的90.0%-110.0%。