更昔洛韦分散片

本品主要成份为更昔洛韦。

本品为白色或类白色片。

本品为抗病毒药，用于免疫功能损伤引起巨细胞病毒感染的患者。

1、用于免疫功能损伤（包括艾滋病患者）发生的巨细胞病毒性视网膜炎的维持治疗。

2、预防可能发生于器官移植受者的巨细胞病毒感染。

3、预防晚期HIV感染患者的巨细胞病毒感染。

1、本品为分散片，可直接口服/吞服，或将本品投入约100ml水中，振摇分散后口服。

2、肾功能正常情况下：

（1）CMV视网膜炎的维持治疗：在诱导治疗后，推荐维持量为每次1000mg，一天3次，与食物同服。也可在非睡眠时每次服500mg，每3小时1次，每日6次，与食物同服。

（2）晚期HIV感染患者CMV病的预防：预防剂量为每次1000mg，一天3次，与食物同服。

（3）器官移植受者CMV病的预防：预防剂量为每次1000mg，一天3次，与食物同服。用药疗程根据免疫抑制时间和程度确定。

3、若患者肾功能减退，则应根据肌酐清除率酌情调整用量，具体见说明书。

0.25g。

遮光，密闭，在干燥处保存。

国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH02782011。

据资料介绍，接受静脉滴注更昔洛韦或口服更昔洛韦治疗的病人不良反应详细情况如下：

1、AIDS患者：

（1）3个对照、随机、Ⅲ期比较更昔洛韦注射制剂和口服制剂对CMV视网膜炎维持治疗的临床试验已经完成。在这些试验中，有9%的患者由于不良事件提前终止了更昔洛韦注射剂和口服制剂的治疗。在1项安慰剂对照、随机、Ⅲ期试验中，由于不良事件，并发疾病发生或恶化，或化验检查异常而提前终止治疗者在更昔洛韦口服制剂组为19.5%，安慰剂组为16%。这些对照临床试验中的化验检查和不良事件总结具体见说明书。

（2）不良事件：在3个接受更昔洛韦注射制剂和口服制剂的对照临床试验和一个使用更昔洛韦口服制剂与安慰剂对照预防CMV病的临床试验中，报告率大于或等于5%的不良事件。（详见说明书）

（3）以下事件在试验中出现频率高，但其在安慰剂治疗的个体发生率相同或更高腹痛、恶心、腹胀、肺炎、感觉异常、皮疹。

（4）视网膜剥离：视网膜剥离在CMV视网膜炎个体接受更昔洛韦治疗前和初始治疗后均有发生。与更昔洛韦治疗关系尚未知。视网膜剥离发生在11%的更昔洛韦静脉治疗的患者及8%更昔洛韦口服治疗的患者。CMV视网膜炎患者应经常进行眼科检查。以监测患者视网膜的状况并发现任何其他视网膜病变。

2、器官移植受体：

（1）有3个更昔洛韦注射制剂的对照临床试验和1个更昔洛韦口服制剂的对照临床试验评价其在器官移植受体预防CMV病。这些研究中的化验检查和不良事件报道总结见说明书。

（2）实验室检查：下表显示观察到的粒细胞减少症(中性粒细胞减少)和血小板减少症的发生率（具体见说明书）。

（3）在4个试验中的3个，患者接受更昔洛韦注射制剂或口服制剂比安慰剂组出现血清肌酐水平的升高。这些试验中的大多数患者同时接受环孢素治疗。对肾功能损害的机制尚不清楚。但是，在更昔洛韦注射制剂或口服制剂治疗中密切监测肾功能是必要的，特别是那些同时接受可能引起肾毒性药物的患者。

3、一般反应：在对AIDS或器官移植受体的对照临床试验中，考虑“很可能”或“可能”与更昔洛韦注射制剂或口服制剂有关的其他不良事件如下：

（1）全身反应：腹部增大，衰弱，胸痛，水肿，注射部位炎症，不适，疼痛。

（2）消化系统：肝功能异常，溃疡性胃炎，便秘，消化不良，打嗝。

（3）血液和淋巴系统：全血细胞减少。

（4）呼吸系统：咳嗽增加，呼吸困难。

（5）神经系统：梦境异常，焦虑，神志错乱，抑郁，眩晕，口干，失眠．嗜睡，思维异常，震颤。

（6）皮肤和附属器：脱发，皮肤干燥。

（7）特殊感觉：视觉异常，味觉倒错，耳鸣，玻璃体病变。

（8）代谢和营养异常：肌酐增加，ATL增加，AST增加，体重减轻。

（9）心血管系统：高血压，静脉炎，血管张力下降。

（10）泌尿生殖系统：肌酐清除率降低，肾衰，肾功能异常，尿频。

（11）骨骼肌肉系统：关节痛，腿抽筋，肌痛，肌无力。

（12）接受更昔洛韦的患者出现以下不良事件可能是致命的：胃肠穿孔，多器官衰竭，胰腺炎和脓毒血症。

4、更昔洛韦注射制剂或口服制剂上市后临床应用中报道的不良事件：以下事件是在该药品批准后使用中确定的。由于它们是来自未知样本的人群的自发报告，因此无法预计其发生率。酸中毒，过敏反应，关节炎，支气管痉挛，心搏停止，心脏传导异常，白内障，胆石症，胆汁郁积，先天异常，眼干，感觉迟钝，言语障碍，甘油三脂水平增高，脑病，剥脱性皮炎，锥体外系反应，面瘫，幻觉，溶血性贫血，溶血性尿毒症，肝衰竭，肝炎，高血钙，低血钠，血清ADH异常，不育，肠道溃疡，颅内高压，易怒，记忆丧失，嗅觉丧失，骨髓病，动眼神经麻痹，外周组织缺血，肺纤维化，肾小管病变，横纹肌溶解，Stevens-Johnson综合征，卒中，睾丸发育不良，尖端扭转，脉管炎，室性心动过速。

对更昔洛韦或阿昔洛韦过敏者禁用。

1、去羟肌苷：在更昔洛韦口服制剂用药前2小时或同时服用去羟肌苷，稳态去羟肌苷AUC_0-12，将增加111±114%(范围：10%至493%）（n＝12）。更昔洛韦口服前2小时服用去羟肌苷，更昔洛韦的稳态AUC下降21±17%（范围：-44%至5%），但两药同时使用时更昔洛韦的AUC不受影响（n＝12)。两种药物肾清除率均没有显著改变。

2、齐多夫定：当更昔洛韦口服制剂剂量为1000mg每8小时1次，合并齐多夫定100mg每4小时1次时，平均稳态更昔洛韦AUC_0-8下降17±25%（范围：-52%至23%）（n＝12)。更昔洛韦存在时，齐多夫定稳态AUC_0-4增加19±27%（范围-11%至74%)。由于齐多夫定和更昔洛韦均有可能引起中性粒细胞减少和贫血，一些患者可能不能耐受两种药物在全量联合使用。

3、丙磺舒：当更昔洛韦口服制剂剂量1000mg每8小时1次，合并丙磺舒500mg，每6小时1次时，平均稳态更昔洛韦AUC_0-8增加53±91%（范围-14%至299%）（n＝10)。更昔洛韦肾清除率降低22±20%(范围：-54至-4%)，这种相互作用与竞争肾小管分泌有关。

4、亚胺培南-西司他丁：同时接受更昔洛韦和亚胺培南一西司他丁的患者有出现无显著特点的癫痫发作的报道，故除非潜在获益超过风险，这些药物不可同时使用。

5、其他药物抑制快速分裂细胞群，如骨髓，精原细胞和皮肤生发层和胃肠道粘膜细胞复制的药物与更昔洛韦合并使用均可增加毒性。因此，此类药物如氨苯砜，戊烷脒，5-氟胞嘧啶，长春新碱，长春碱，阿霉素，两性霉素B，甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲基异嗯唑复合物或其他核苷拮抗剂仅可在潜在获益超过风险时与更昔洛韦同时使用。

警告：如果绝对中性粒细胞计数少于500个细胞/uL或血小板计数少于25000个细胞/uL不能使用本品。

1、给患者的信息：

（1）所有患者需被告知更昔洛韦的主要毒性为中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症，必要时需进行剂量调整包括停药。应强调在治疗中密切接受血细胞计数检查的重要性。更昔洛韦与肌酐升高有关。

（2）应警告患者更昔洛韦在动物引起精子生成减少并可能对人类造成生殖力损害。

（3）应警告可能妊娠的女性更昔洛韦可能造成胎儿损害，不建议妊娠期使用。建议育龄女性在使用本品治疗时需采取有效的避孕措施，男性在治疗期间和治疗后至少90天应避孕。

（4）应警告患者更昔洛韦在动物可以引起肿瘤。虽然没有对人类进行相关研究的资料，更昔洛韦应被认为是一种潜在的致癌物。

（5）所有HIV阳性患者：这些患者可能正在接受齐多夫定治疗。需警告患者同时使用更昔洛韦和齐多夫定在一些患者不耐受，可能引起严重的粒细胞减少症(中性粒细胞减少症)。AIDS患者可能正在接受去羟肌苷治疗。需警告患者同时使用更昔洛韦和去羟肌苷可能引起血清去羟肌苷浓度显著提高。

（6）HIV阳性伴CMV视网膜炎患者：更昔洛韦不是CMV视网膜炎的治疗药物，免疫损伤的患者在治疗中和治疗后可能持续经历视网膜炎的发展过程。建议患者在接受本品治疗期间最少4至6周进行1次眼科随访检查。有些患者可能需要更频繁的随访。

（7）器官移植受者：在对照临床试验中，接受本品的器官移植受者肾损害的发生率高，特别是合并使用肾毒性药物者，如环孢菌素和两性霉素B。虽然此毒性反应的特异性机制尚未确定，且大多数病例为可逆反应，但在同一试验中，接受本品的患者比接受安慰剂的患者肾损害的发生率高，提示本品起重要作用。

2、实验室检查：

（1）由于接受本品的患者出现中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少的频率高，推荐定期进行全血细胞计数和血小板计数，特别是以往使用更昔洛韦或其他核苷类似物出现白细胞减少或在治疗开始时中性粒细胞计数低于1000个/μl者，应每天进行血细胞计数检查，如中性粒细胞计数在500/μl以下或血小板计数在25000/μl以下时应当暂停用药，直至中性粒细胞增至750/μl以上时方可重新给药。

（2）在评价更昔洛韦的临床试验中均可观察到血清肌酐水平增加，在肾功能不全患者需密切监测血清肌酐的清除率以进行必要的剂量调整。

3、更昔洛韦不能治愈巨细胞病毒感染，因此用于艾滋病患者合并巨细胞病毒感染时往往需长期维持用药，防止复发。

4、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）更昔洛韦在人类用药的推荐剂量水平可能引起致畸和胚胎毒性。没有对妊娠妇女进行足够的、良好对照研究。故仅在充分显示治疗益处超过对胎儿的潜在危害的情况下，方可在妊娠期使用本品。

（2）对更昔洛韦是否分泌入人类乳汁的情况未知。由于许多药物可分泌入人乳，且更昔洛韦治疗可引起动物致癌和致畸效果，考虑更昔洛韦对乳儿可能有严重的不良反应，因此，哺乳期妇女慎用。如哺乳期必须接受本品，则应在治疗期停止授乳。使用最后一剂本品后至哺乳前最少的安全间隔尚未知。

5、儿童用药：

（1）本品对儿科患者的疗效和安全性尚未确定，由于潜在长期的致癌性和生殖毒性，故在儿科人群使用本品应特别谨慎。仅在仔细评价且认为潜在的获益超过风险时方可给儿科患者用药。

（2）接受本品治疗的所报道的儿童不良事件与成人报道的事件相似。粒细胞减少症（17%）和血小板减少症（10%）是最常报道的不良事件。

6、老年用药：

（1）本品在老年患者的药代动力学资料尚未确立。由于老年个体通常肾小球滤过率低，故在本品治疗前和治疗中应特别注意评价肾功能。

（2）对本品的临床研究中未包括足够的65岁或以上患者，不能确定他们的反应是否与年轻个体不同。其他的临床实践亦没有确定老年患者和年轻患者反应差异。一般来说，由于老年患者肝、肾或心脏功能降低，以及合并其他疾病或药物治疗，所以对老年患者选择剂量时应特别小心，通常从剂量范围的最低点开始。

7、药物过量：未见口服本品过量的报道。剂量高达6000mg/天时，一次1000mg，一天6次或一次2000mg，一天3次，除发生短暂性白细胞减少外，未见其他毒副作用。对于用药过量患者，透析和水化能降低药物血浆浓度。必要时可考虑使用造血生长因子。

孟芸通过保妇康栓联合更昔洛韦分散片治疗宫颈高危型人乳头瘤病毒感染的疗效分析，得出结论保妇康栓联合更昔洛韦分散片治疗宫颈高危型人乳头瘤病毒感染，能有效地促进HPV高危型转阴，具有重要的临床价值。 （中外女性健康研究，2016(14)：178+184）

1、取本品的细粉适量（约相当于更昔洛韦10mg），加水10ml，置水浴上温热使更昔洛韦溶解，滤过，取滤液加氨制硝酸银试液数滴，即产生白色沉淀。

2、在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

1、有关物质：精密称取含量测定项下的细粉适量（约相当于更昔洛韦15mg），置50ml量瓶中，加0.4%氢氧化钠溶液1ml使更昔洛韦溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取适量，用流动相稀释制成每1ml中分别含更昔洛韦1.5μg和0.15μg的溶液，作为对照溶液和灵敏度溶液；另精密称取鸟嘌呤对照品10mg，置100ml量瓶中，加0.4%氢氧化钠溶液1ml溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取3ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为鸟嘌呤对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件，取灵敏度溶液20μl注入液相色谱仪，主成份峰信噪比应大于10。精密量取供试品溶液、对照溶液与鸟嘌呤对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，按外标法以峰面积计算，含鸟嘌呤不得过更昔洛韦标示量的0.5%；其他各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积（0.5%）。供试品溶液色谱图中小于灵敏度溶液主峰面积的杂质峰忽略不计（0.05%）。

2、溶出度：取本品，照溶出度与释放度测定法（中国药典2015年版四部通则0931第二法），以水1000ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液10ml，滤过，精密量取续滤液2ml，置50ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法（中国药典2015年版四部通则0401），在255nm的波长处测定吸光度；另取更昔洛韦对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中含10μg的溶液，同法测定，计算每片的溶出量。限度为标示量的80%，应符合规定。

3、其他：应符合片剂项下有关的各项规定（中国药典2015年版四部通则0101）。

照高效液相色谱法（中国药典2015年版四部通则0512）测定。

1、色谱条件与系统适用性试验：用强酸性阳离子交换键合全多孔球形或不规则形硅胶为填充剂（SCX-UG80，4.6mm×250mm，5mm或其他适宜色谱柱）；以0.02mol/L磷酸二氢铵溶液（用磷酸调节pH值至2.5-2.7）-乙腈（90：10）为流动相；检测波长为254nm；柱温40℃。取更昔洛韦对照品约4mg，加甲酸溶液（1→2）1ml使溶解，水浴加热20分钟，放冷，加流动相20ml，摇匀，作为系统适用性溶液（临用新配）。取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，理论板数按更昔洛韦峰计算不低于4000，更昔洛韦峰与相邻杂质峰（相对保留时间约为0.95）的分离度应大于1.4。

2、测定法：取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于更昔洛韦20mg），置50ml量瓶中，加0.4%氢氧化钠溶液1ml使更昔洛韦溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取更昔洛韦对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。