注射用酒石酸长春瑞滨

本品主要成分为酒石酸长春瑞滨。

本品为白色或类白色疏松块状物或粉末，无臭；具有引湿性；在空气中或遇光，遇热易变质。

本品用于非小细胞肺癌、乳腺癌以及难治性淋巴瘤、卵巢癌等。

1、本品只能静脉给药。

2、单药治疗：推荐剂量为每次25-30mg/m²，21天为一周期，分别在第1，8天各给药一次，2-3周期为一疗程。

3、联合用药：用药剂量和给药时间随化疗方案而有所不同。

4、本品必须先用生理盐水稀释至50ml，于短时间（6-10分钟）内经静脉输入，然后用250-500ml生理盐水冲洗静脉。必须确认注射针头在静脉内方可开始注射，药物若渗出静脉将引起局部强烈刺激反应，一旦药液外漏应立即停止注药，余药另换静脉注入。如药物不慎进入眼睛应立即用大量清水或等渗液冲洗。

（1）10mg；（2）20mg。

遮光，密闭，在2-8℃保存。

国家食品药品监督管理局国家药品标准WS1-（X-034）-2007Z。

长春瑞滨单独使用或与其他药物合用的不良反应相似。

1、血液系统毒性：

（1）粒细胞减少是长春瑞滨主要的剂量依赖性毒性。粒细胞减少通常是可逆的且无蓄积毒性。粒细胞减少发生于给药后的第7-10天，而在之后的7-14天粒细胞计数恢复。因粒细胞减少导致发热和/或败血症而住院的病人约8%。败血病引起的死亡发生率约达1%；约有70%白细胞下降的病人需调整剂量。

（2）贫血常见，但多为中度，严重贫血（Ⅲ、Ⅳ度）为2%。血小板下降偶见于复治者，发生率为1.2%。

2、神经毒性反应：低于5%的患者发生深踺反射缺失。严重的外周神经病并不多发（1%）且为可逆性。

3、消化系统：恶心、呕吐发生率为3%，但很少超过Ⅲ度者，过去做过腹部放疗或用过催吐作用的药物时会增加。有报道一过性的肝酶增加，但没有临床症状。

4、呼吸系统：与其他长春花碱相似，本品可引起呼吸困难和支气管痉挛，这些反应可于注射后数分钟或数小时内发生。

5、心血管：5%的患者报导有胸痛。报导有胸痛的患者多数有心血管病史或肿瘤在胸部内。罕见有心肌梗死的报导。

6、皮肤：与其他长春花碱类药物相似，长春瑞滨是一个中度的发疱剂。三分之一的患者出现注射部位反应，包括红斑、注射部位疼痛和静脉变色，5%为严重反应。10%的患者报导有沿着注射部位的血管发生静脉炎。可见有中度进行性脱发。

7、其他：27%的患者发生疲劳。通常为轻度至中度，但随着剂量累积，程度有所增加。发生率低于5%的其他毒性包括颚痛、肌痛、关节痛和皮疹。出血性膀胱炎和ADH分泌异常的报导发生率<1%。

禁用于治疗前，粒细胞计数<1000细胞/mm³的患者。

1、有报道长春瑞滨或其他长春花碱与丝裂霉素配伍用药时发生急性肺反应。尽管长春瑞滨的药物动力学不受同时给予顺铂的影响，长春瑞滨与顺铂合用时的粒细胞减少的发病率比单独使用长春瑞滨显著增加。同时使用长春瑞滨和多烯紫杉醇的患者，同时使用或随后使用，应检测神经病症状。之前进行过放疗的患者给予长春瑞滨时可增加对放射作用的敏感性。

2、同时给予已知能通过CYP3A亚科的细胞色素P450同工酶，抑制药物代谢的药物时，或者肝功能异常的患者使用本品时应引起注意。长春瑞滨与这个代谢途径的抑制剂同时给药可能加快副作用的发生或增加副作用的强度。

1、本品必须在有癌症化疗经验的医生指导下仔细调整给药剂量和使用。

2、应采取措施，避免长春瑞滨接触眼部。有报道因事故性接触其他长春花碱引起眼部严重的刺激性反应。如眼部接触长春瑞滨，应对眼部用水进行彻底冲洗。

3、肝脏在长春瑞滨的代谢中起着重要的作用。因为严重肝脏疾病患者的临床经验有限，当给予严重肝损伤或肝损害患者时应特别注意。肾功能不全者应慎用。

4、本产品必须经静脉给药。在注射长春瑞滨前，注射针头或导管放于恰当位置极为重要。在静脉注射长春瑞滨给药时，渗漏至周围组织可引起相当的刺激性、局部组织坏死和/或血栓性静脉炎。如果发生外渗，应立即停止注射，剩余剂量的长春瑞滨应从其他静脉给药。

5、接受长春瑞滨治疗的患者应在治疗前或治疗后经常测定骨髓抑制发生情况。粒细胞减少症是剂量依赖性的。粒细胞减少发生于给药后的第7-10天，而在之后的7-14天粒细胞计数恢复。在每次给以长春瑞滨前应进行全面的血细胞计数检查。长春瑞滨不可给予粒细胞计数<3000细胞/mm3的患者。发生严重的粒细胞缺乏的患者有感染或发热症状时应仔细监护。粒细胞减少患者应减少给药剂量。

6、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）如果用于孕妇，长春瑞滨可以对胎儿形成伤害。在小鼠和家兔中，单剂量分别为9mg/m²和5.5mg/m²时（相当于人剂量的三分之一和六分之一），长春瑞滨表现出胚胎和胎儿毒性。在不影响受孕的剂量下，胎儿体重下降，骨化延迟。没有在妊娠妇女中进行相关研究。如果长春瑞滨在妊娠期内使用，或者病人在使用长春瑞滨期间怀孕，应告知病人对胎儿的危险。应建议有可能怀孕的妇女避免在长春瑞滨治疗期间怀孕。

（2）本品是否通过乳汁分泌尚未知。因为药物有可能通过人乳汁分泌及长春瑞滨可能对哺乳婴儿的严重不良反应，要求使用长春瑞滨治疗的哺乳妇女中止哺乳。

7、儿童用药：尚未经证实本品在儿科患者中的安全性和有效性。

8、老年用药：

（1）在老年患者和其他年轻些的成年患者间没有观察到有效性和安全性的差异，其他临床经验报道也没有证实老年和年轻成年人间的疗效差异，一些老年个体可能对本品较敏感。

（2）长春瑞滨在老年患者和年轻成年患者中的药物动力学相似。

9、药物过量：尚没有长春瑞滨的解毒剂。有报道超过常规剂量（30mg/m²）10倍剂量的过量。过量时的毒性与不良反应项下列出的一致，包括：瘫痪性肠梗阻、胃炎和食管炎。有骨髓再生障碍、败血症和局部麻痹的报道。曾有长春瑞滨过量时致死。如果发生长春瑞滨过量，根据医嘱给予一般性的支持性处理和适度输血、生长因子及抗生素。

1、取本品适量（约相当于长春瑞滨10mg），加水5ml溶解后，置洁净的试管中，加氨制硝酸银试液数滴，置水浴中加热，银即游离并附在管的内壁成银镜。

2、取本品，加水制成每1ml中约含10μg的溶液，照紫-可见分光光度法（中国药典2005年版二部附录ⅣA）测定，在214与268nm的波长处有最大吸收，在242nm的波长处有最小吸收。

3、在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

1、酸度：取本品，加水溶解后制成每1ml中含长春瑞滨10mg的溶液，依法测定（中国药典2005年版二部附录ⅥH），pH值应为30-4.5。

2、溶液的澄清与颜色：取本品5瓶，分别加0.9%氯化钠溶液溶解并制成每1ml中含长春瑞滨10mg的溶液，溶液应澄清；取上述溶液，依法检查（中国药典2005年版二部附录ⅣA），在420nm的波长处测定吸光度，不得过0.04。

3、有关物质：取本品，用流动相稀释制成每1ml中含长春瑞滨1.0mg的溶液作为供试品溶液；精密量取适量，用流动相稀释制成每1ml中含长春瑞滨10μg的溶液，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%；再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍，供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，光降解产物的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的2/5，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1/5，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积。

4、水分：取本品，照水分测定法（中国药典2005年版二部附录ⅧM第一法）测定，含水分不得过3.0%。

5、含量均匀度：取本品1瓶，加水溶解并定量稀释成每1ml中约含长春瑞滨0.1mg的溶液，照含量测定项下的方法，自“精密量取20注入液相色谱仪”起依法测定含量，应符合规定（中国药典2005年版二部附录ⅩE）（10mg规格）。

6、细菌内毒素：取本品，依法检查（中国药典2005年版二部附录ⅪE），每1mg长春瑞滨中含内毒素的量应小于6.0EU。

7、无菌：取本品，分别加0.9%无菌氯化钠溶液适量使溶解，再转移到100ml0.9%无菌氯化钠溶液中，用薄膜过滤法处理后，依法检查（中国药典2005年版二部附录ⅪH），应符合规定。

8、其他：应符合注射剂项下有关的各项规定（中国药典2005年版二部附录ⅠB）。

照高效液相色谱法（中国药典2005年版二部附录ⅤD）测定。

1、色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.05mol/L磷酸二氢钠溶液（用磷酸调节pH值至4.2）-0.2%癸烷磺酸钠的甲醇溶液（33∶67）为流动相；检测波长为26nm，柱温40℃。取杂质A与在日光下或照度为4500Lx的条件下照射3-5小时的酒石酸长春瑞滨各适量，加水溶解并稀释制成每1ml中含10μg与1.4mg的混合溶液，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，主要色谱峰的出峰顺序依次为光降解产物（相对保留时间约为0.8）、酒石酸长春瑞滨（相对保留时间为1.0）与杂质A（相对保留时间约为1.2）。理论板数按酒石酸长春瑞滨峰计算不低于1500。

2、测定法：取本品适量，分别加水溶解并定量稀释成每1ml中含0.1mg的溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取酒石酸长春瑞滨对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算，结果乘以0.7218，即得。

本品为酒石酸长春瑞滨与适量赋形剂制成的无菌冻干品。含酒石酸长春瑞滨按长春瑞滨（C₄₅H₅₄N₄O₈）计算，应为标示量的90.0%-110.0%。