阿舒瑞韦软胶囊

本品主要成分为阿舒瑞韦。

本品为白色至微黄色椭圆形不透明软胶囊，第一行印有“BMS”黑色字样，第二行印有“711”黑色字样，内容物为澄明溶液。

本品可与盐酸达拉他韦片联合，用于治疗成人基因1b型慢性丙型肝炎（非肝硬化或代偿期肝硬化）。

1、推荐剂量：口服给药，餐前或餐后服药均可。推荐剂量是100mg，每日两次，对于基因1b型慢性丙型肝炎的治疗，阿舒瑞韦软胶囊应与盐酸达拉他韦片联合给药24周。盐酸达他韦片的推荐剂量参考其说明书。

2、剂量调整和暂停给药：不建议调整阿舒瑞韦软胶囊或盐酸达拉他韦片的剂量，并应避免暂停给药。但如果因不良反应需要暂停给药，则阿舒瑞韦软胶囊或盐酸达拉他韦片均不应单

独给药。如果考虑重新开始治疗，则应该仔细评估风险与受益（见【注意事项】）。对于阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片的治疗方案，两种药物必须同时重新开始给药。

3、停止给药：治疗期间应该监测丙型肝炎病毒核糖核酸（HCVRNA）水平。治疗期间不完全病毒学应答的患者不太可能获得持续病毒学应答（SVR），并且可能出现耐药相关置换。一旦出现证实的病毒学突破（HCVRNA较最低点升高大于1log¹⁰IU/mL），建议患者停止治疗（见【注意事项】）。

4、漏服药：对于漏服一次阿舒瑞韦软胶囊的情况，应该指导患者，如果在计划给药时间的8小时之内，应尽快补服；如果超过8小时，则不再补服，按计划时间继续下一次服药。

5、肾损害：对于重度肾损害[肌酐清除率（CrCl）<30mL/min]且未接受血液透析的患者，阿舒瑞韦软胶囊的推荐剂量为100mg，每日一次。大多数肾损害患者不需要调整阿舒瑞韦软胶囊的剂量，包括接受血液透析或有轻度或中度肾损害（CrCl≥30mL/min）的患者（见【药代动力学】）。

6、肝损害：阿舒瑞韦软胶囊禁用于中度或重度肝损害患者（Child-PughB或C，评分7分或以上）以及失代偿性肝病患者。轻度肝损害/代偿期肝硬化患者（Child-PughA，评分5-6）不需要调整阿舒瑞韦软胶囊的剂量（见【禁忌】和【药代动力学】）。

100mg。

25℃以下避光保存于原包装中。

进口药品注册标准JX20160252。

1、临床研究经验

（1）中国的临床研究：

HALLMARKASIA（AI447036）研究在159名基因1b型慢性丙型肝炎亚洲患者中评价了阿舒瑞韦软胶囊100mg每日两次联合盐酸达拉他韦片方案，其中127名来自中国大陆。该研究中使用阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片治疗24周，其安全性与全球研究中观察到的结果相一致。最常见的不良反应（≥5%）见表1。有1例与治疗无关的死亡。发生严重不良事件的受试者为5例（3.1%），2例（1.3%）受试者因不良事件停止治疗。大多数事件严重程度为轻度至中度。阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片在代偿期肝硬化和非肝硬化患者中的安全性相似。

表1：阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片HALLMARKASIA（AI447036）研究中报告的不良反应系统器官分类/发生率不良反应（n=159）

血液和淋巴系统疾病：常见血小板减少症（5.0%）

实验室检查：常见单核细胞数减少（5.7%）

发生率分类为非常常见（≥1/10）以及常见（≥1/100到<1/10）。

HALLMARKASIA（AI447036）研究中，应用阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片治疗的159名患者中与研究药物可能相关（研究者判断）且发生率至少为5%的事件。：

（2）全球的临床研究：

在五项全球2/3期研究（见【临床试验】表7）的1059名慢性丙型肝炎患者中，评价了阿舒瑞韦软胶囊100mg每日两次联合盐酸达拉他韦片的安全性。

研究中治疗疗程为24周。最常见的不良反应（发生率≥10%）包括头痛（14%）和疲劳（12%）。多数不良反应的严重程度为轻度至中度。6%的患者出现了严重不良事件。3%的患者因不良事件停药；导致停药的最常见不良事件是丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高和天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高。HALLMARKDUAL（AI447028）中，初治患者在最初的12周治疗期间，安慰剂组与阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片治疗组之间的不良反应发生率相似。此外，阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片在肝硬化和非肝硬化患者中的安全性相似。

阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片治疗患者中报告的不良反应列于表2。

表2：阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片的全球临床试验中报告的不良反应

系统器官分类/发生率不良反应n=1059

血液和淋巴系统疾病：常见嗜酸性粒细胞增多（2%）

神经系统疾病：非常常见头痛（14%）

胃肠疾病：常见 腹泻（7%）、恶心（8%）

皮肤和皮下组织疾病：常见皮疹（3%）

全身性疾病和给药部位症状：非常常见 疲劳（11%）；常见 发热（4%）

实验室检查：常见 ALT升高（8%）、AST升高（6%）

发生率分类为非常常见（≥1/10）以及常见（≥1/100到<1/10）。

汇总数据来自于HALLMARKDUAL（AI447028）、HALLMARKNIPPON（AI447026）、AI447031、AI447017和AI447011研究。

HALLMARKDUAL（AI447028）、HALLMARKNIPPON（AI447026）、AI447031、AI447017和AI447011研究汇总数据中与研究药物可能相关（研究者判断）且发生率至少为5%的事件。根据严重性与给药方案的潜在因果关系评估，也列出了一些临床研究中发生率小于5%的其他不良反应。

（3）潜在的肝毒性：含阿舒瑞韦软胶囊方案的2期和3期临床研究中观察到ALT和AST升高（见表3）。某些情况下，ALT/AST升高伴有肝功能障碍，伴或不伴发热或嗜酸性粒细胞增多。应用含阿舒瑞韦软胶囊的方案治疗时，可能出现严重的药物诱导性肝损伤（见【注意事项】）。

2、上市后经验：在阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片上市后临床使用中有以下事件报告。由于为自发报告，人群数量未知，因此无法评估发生率。皮肤和皮下组织疾病：多形性红斑。

3、实验室检查结果：

（1）中国的临床研究：

HALLMARKASIA（AI447036）中阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片治：疗慢性丙型肝炎患者所观察到的特定3-4级实验室检查异常列于表3。

表3：阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片的HALLMARKASIA（AI447036）临床研究中特定的3-4级实验室检查异常：

参数异常发生率

阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片n=159

ALT升高（5.1×ULN）1%

AST升高（5.1×ULN）2%

总胆红素升高（2.6×ULN）<1%

13（8.2%）名受试者发生治疗期间3/4级血小板降低。但这些受试者中，基线时均有2级血小板降低。上述患者中无人出现伴发性临床症状且无人因血小板减少症终止研究治疗。本研究中观察到的血小板计数变化被视为不具有临床相关性，但与入组受试者的基线特征具有相关性。

（2）全球的临床研究：

阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片治疗慢性丙型肝炎患者所观察到的特:定3-4级实验室检查异常列于表4。

表4：阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片的全球临床研究中特定的3-4级实验室检查异常：

异常发生率

阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片n=1059

参数

ALT升高（≥5.1×ULN）5%

AST升高（≥5.1×ULN）3%

总胆红素升高（≥2.6×ULN）<1%

HALLMARKDUAL（AI447028）、HALLMARKNIPPON（AI447026）、AI447031、AI447017和AI447011研究的汇总数据。（见【临床试验】）

本品与盐酸达拉他韦片联合使用时，盐酸达拉他韦片的禁忌也同样适用于本品（见盐酸达拉他韦片说明书）。

1、本品禁用于既往对阿舒瑞韦或本品中任何成份过敏的患者。

2、本品禁用于中度或重度肝损害患者（Child-PughB或C，评分7或以上），及失代偿期肝病患者（见【药代动力学】）。

3、本品禁止合用以下药物：

（1）硫利达嗪，其清除高度依赖于细胞色素P450酶2D6（CYP2D6），血浆浓度升高与严重室性心律失常和猝死有关。

（2）强效或中效诱导细胞色素P450酶3A（CYP3A）的药物，可能导致本品暴露量降低和疗效缺失。

（3）强效或中效抑制CYP3A的药物，可能导致本品暴露量增加和毒性增加。

（4）强效抑制有机阴离子转运多肽（OATP）1B1的药物，可能导致本品肝脏浓度降低和疗效缺失。

4、禁忌药物包括但不限于表5中所列出的药物（见【药物相互作用】）。

阿舒瑞韦抑制CYP2D6浓度增加可能导致心律失常或猝死：

抗精神病药：硫利达嗪。

合用药物强效或中效诱导CYP3A可能导致阿舒瑞韦软胶囊的病 毒学应答缺失：

抗惊厥药：苯妥英钠、卡马西平、奥卡西平、苯巴比妥。

抗感染药：利福平、利福布汀、利福喷丁、奈夫西林。

内皮素受体拮抗剂：波生坦。

全身糖皮质激素：地塞米松。

中药：贯叶连翘（StJohn’swort）。

HIV非核苷逆转录酶抑制剂：依法韦仑、依曲韦林、奈韦拉平。

催醒药：莫达非尼。

合用药物强效或中效抑制CYP3A 阿舒瑞韦软胶囊的浓度升高，可能增加肝脏相关不良事件的可能性和严重程度：

抗真菌药：氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康唑。

抗感染剂：克拉霉素、红霉素、泰利霉素。

钙通道阻滞剂：地尔硫卓、维拉帕米。

HIV蛋白酶抑制剂：阿扎那韦、地瑞那韦/利托那韦、福沙那韦、茚地那韦、洛匹那韦/利托那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦。

药代动力学增强剂：Cobicistat或含Cobicistat的给药方案强效抑制OATP1B1可能导致阿舒瑞韦软胶囊的病毒学应答缺失：

抗结核分枝杆菌药：利福平。

免疫抑制剂：环孢霉素。

降脂药：吉非贝齐。

本表不是所有强效或中效CYP3A诱导剂/抑制剂或OATP1B1强效抑制剂的完整列表。

1、其它药物对本品的可能影响：CYP3A参与阿舒瑞韦的消除过程。因此，中效或强效CYP3A诱导剂可降低阿舒瑞韦的血浆浓度，且中效或强效CYP3A抑制剂可增加阿舒瑞韦的血浆浓度。

2、本品对其它药物的可能影响：阿舒瑞韦是一种中效CYP2D6抑制剂、一种OATP1B1/1B3-以及P-gp-介导转运的抑制剂、一种弱效CYP3A诱导剂。本品与这些酶或转运蛋白的底物合用时应谨慎，应对治疗效应和不良反应进行密切监测。

1、一般注意事项：阿舒瑞韦软胶囊不得作为单药治疗（见【适应症】和【用法用量】）。当阿舒瑞韦软胶囊与盐酸达拉他韦片联用时，盐酸达拉他韦片的警告和注意事项同样适用。

2、潜在的肝毒性：

（1）应用含阿舒瑞韦软胶囊方案治疗的患者，最初12周，应该至少每2周监测一次肝酶，之后每4周一次，直至治疗完成。出现任何ALT和AST水平升高的趋势都需要更频繁地监测。如果治疗中ALT水平升高≥10倍ULN，则应该立即终止治疗且不再使用。

（2）在含阿舒瑞韦软胶囊治疗方案的2期和3期临床研究中观察到了ALT和AST升高。某些情况下ALT/AST升高伴有肝功能损伤（通过伴随总胆红素增高提示），伴或不伴发热或嗜酸性粒细胞增多。应用含阿舒瑞韦软胶囊的方案治疗时，可能出现严重的药物诱导性肝损伤。在一项阿舒瑞韦、盐酸达拉他韦及Beclabuvir（一种非核苷类HCVNS5B抑制剂）联合用药的临床试验中，观察到1例肝硬化受试者在接受治疗第6周时出现4级ALT升高，胆红素升高，并伴发肝性脑病。

（3）阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片治疗的全球临床研究中，ALT和AST升高达至少5倍ULN的发生率分别为4%和3%，胆红素升高达至少2.6倍ULN的发生率为99%）且分子量高于700，因此透析不太可能显著地减少药物血浆浓度。

AI447-036：纳入中国大陆（n=127）、韩国（n=17）、台湾地区（n=15）的PR治疗不适合/不耐受的159名基因1b型慢性丙型肝炎亚洲患者，评估盐酸达拉他为60mg每日一次联合阿舒瑞韦软胶囊100mg每日两次治疗方案的有效性和安全性；研究结果显示SVR24高达91%-99%，其安全性与全球研究中观察到的结果一致。AI447-114：纳入来自中国大陆、俄罗斯、韩国，共计207名基因1b型慢性丙型肝炎初治患者，按照3：1随机接受初治盐酸达拉他为联合阿舒瑞韦软胶囊治疗24周（n=155）或先采用安慰剂，后采用盐酸达拉他为联合阿舒瑞韦软胶囊治疗24周；研究结果显示SVR12高达92%-96%，安全性及耐受性良好。