达比加群酯胶囊

本品主要成分为达比加群酯。

本品为胶囊剂，内容物为黄色颗粒。

本品用于预防存在以下一个或多个危险因素的成人非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞（SEE）：

1、先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞。

2、左心室射血分数＜40%。

3、伴有症状的心力衰竭，纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥2级。

4、年龄≥75岁。

5、年龄≥65岁，且伴有以下任一疾病：糖尿病、冠心病或高血压。

1、口服，应用水整粒吞服，餐时或餐后服用均可。请勿打开胶囊。

2、成人的推荐剂量为每日口服300mg，即每次1粒150mg的胶囊，每日两次。应维持终生治疗。

3、特殊人群：

（1）存在出血风险的患者：

下面列出了增加出血风险的因素：如，年龄≥75岁、中度肾功能不全[肌酐清除率（CrCL）30-50ml/min]，或接受强效P-糖蛋白（P-gp）抑制剂联合治疗（参见【药代动力学】中的特殊人群），抗血小板药物联合治疗或之前曾发生胃肠道出血（参见【注意事项】）等。对于存在上述一种或多种风险因素的患者，医生可考虑将患者的每日剂量减少为220mg，即每次1粒110mg的胶囊，每日两次。

（2）肾功能损害患者：

①在开始本品治疗前应通过计算肌酐清除率对肾功能进行评估，并以此排除重度肾功能损害的患者（即CrCL＜30mL/min）。尚无数据支持在重度肾功能损害患者（CrCL＜30mL/min）中用药；不推荐在这些人群中给予本品治疗（参见【禁忌】）。

②轻、中度肾功能损害患者无需调整剂量，对于中度肾功能损害患者（肌酐清除率为30-50ml/min），应当每年至少进行一次肾功能评估。在治疗过程中，当存在肾功能可能出现下降或恶化的临床状况时（如血容量不足、脱水，以及有一些特定的合并用药），应当对肾功能进行评估。

③达比加群可经透析清除；临床试验中的该方法应用于临床的经验有限。

（3）老年患者：

①80岁及以上年龄的患者治疗剂量为每日220mg，即每次1粒110mg的胶囊，每日两次。

②在老年人中开展的药代动力学研究显示，年龄相关的肾功能下降的患者中，药物暴露会增加。

③由于肾功能损伤在老年患者（＞75岁）中很常见，在开始本品治疗前应通过计算肌酐清除率对肾功能进行评估，并以此排除重度肾功能损害的患者（即CrCL＜30mL/min）。参见肾功能损害患者的用法用量。

（4）与其他药物的转换治疗：

①从本品转换为肠道外抗凝治疗：从本品转换为肠道外抗凝治疗应在本品末次给药12小时之后进行。

②从肠道外抗凝治疗转换为本品治疗：应在下一次治疗时间前2小时内服用本品，如果患者正在接受维持治疗（如静脉给予普通肝素），则应在停药时服用本品。

③从维生素K拮抗剂转换为本品治疗：应停用维生素K拮抗剂。当INR（凝血酶原国际标准化比值）＜2.0时，可立即给予本品治疗。

④从本品转换为维生素K拮抗剂治疗：应当根据患者的肌酐清除率决定何时开始维生素K拮抗剂（VKA）治疗：

当CrCL≥50ml/min时，在达比加群酯停药前3天开始给予VKA治疗。

当30ml/min≤CrCL＜50ml/min时，在达比加群酯停药前2天给予VKA治疗。

（5）其他：

①心脏复律：心脏复律过程中，可维持本品治疗。

②遗漏服药：若距下次用药时间大于6小时，仍能服用本品漏服的剂量。如果距下次用药不足6小时，则应忽略漏服的剂量。不可为弥补漏服剂量而使用双倍剂量的药物。

以达比加群酯计（1）110mg；（2）150mg。

密封，在25℃以下干燥保存。

进口药品注册标准JX20110125（110mg），JX20140035（150mg）。

1、安全性总结：

（1）在观察达比加群酯在房颤患者中预防卒中和SEE的效果的关键研究中，共计12042例患者接受达比加群酯治疗，6059例患者接受达比加群酯每次150mg、每日两次的治疗，5983例患者接受每次110mg、每日两次的治疗。共有22%接受卒中或SEE预防的房颤患者（最长治疗时间为3年）出现不良反应。

（2）最常报告的不良反应是出血，大约16.5%接受卒中和SEE预防治疗的房颤患者发生不同程度的出血。

（3）虽然临床试验中发生频率很低，但大出血或严重出血仍有可能发生，任何部位的出血有可能导致残疾、危及生命或致命性结果。

2、不良反应：

表1为预防房颤患者血栓栓塞性卒中和SEE研究中所观察到的不良反应，依据系统器官分类（SOC）列出并使用以下惯用发生频率定义进行分类：十分常见（≥1/10）；常见（≥1/100，＜1/10）：偶见（≥1/1000，＜1/100）：罕见（≥1/10000，＜1/1000）；十分罕见（＜1/10000）；不明确（从现有数据无法估计）。

表1：RE-LY试验中观察到的不良反应

（1）血液和淋巴系统异常：常见贫血；不常见血红蛋白减少、血小板减少症；罕见红细胞压积减少。

（2）免疫系统异常：不常见药物过敏、皮疹、瘙痒；罕见过敏性反应、血管性水肿、荨麻疹；未知支气管痉挛。

（3）神经系统异常：不常见颅内出血。

（4）血管异常：不常见血肿、出血。

（5）呼吸系统、胸部和纵膈异常：常见鼻出血；不常见咯血。

（6）胃肠道异常：常见胃肠道出血、腹痛、腹泻、消化不良、恶心；不常见直肠出血、痔疮出血、胃肠道溃疡（包括食管溃疡）、胃食管癌、胃食管返流性疾病、呕吐、吞咽困难。

（7）肝胆系统异常：不常见肝功能异常/肝功能检查异常、丙氨酸氨基转移酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高；罕见肝酶升高、高胆红素血症。

（8）皮肤和皮下组织异常：常见皮肤出血。

（9）肌肉骨骼和结缔组织异常：罕见关节积血。

（10）肾脏和泌尿系统异常：常见泌尿生殖系统出血，包括血尿症。

（11）全身和给药部位异常：罕见注射部位出血、导管部位出血。

（12）损伤、中毒和手术并发症：罕见创伤性出血、切口部位出血。

3、出血：表2列出了研究房颤患者血栓栓塞性卒中和SEE预防的关键研究中分类为大出血和任何出血的出血事件。

表2：RE-LY试验中的出血事件频率及年化事件率（%）（详见说明书）

出血事件包括大出血（颅内出血、胃肠道出血、致死性出血）；小出血；任何出血。

（1）满足以下一项或一项以上标准可称为大出血：

①出血伴有血红蛋白水平至少下降20g/L，或导致需输血或血细胞至少达2个单位的出血。

②在关键部位或器官发生症状性出血：眼内、颅内、椎管内或伴有骨筋膜室综合征的肌肉内出血、腹膜后出血、关节内出血或心包出血。

（2）满足以下一项或一项以上标准的大出血被称为危及生命的出血：

致死性出血、症状性颅内出血；伴有血红蛋白至少下降50g/L的出血；需要输血或血细胞至少达4个单位的出血，伴有低血压而需静脉使用升压药的出血；必须外科手术治疗的出血。

（3）与接受华法林治疗者相比，随机接受达比加群酯每次110mg、每日两次和每次150mg、每日两次的患者，总体出血、危及生命的出血和颅内出血风险呈显著下降（p＜0.05）。与华法林相比，随机接受达比加群酯每次110mg，每日两次的受试者的大出血风险显著降低（危险比0.80，[p=0.0026]）。

（4）与华法林相比，随机接受达比加群酯每次150mg、每日两次的受试者的胃肠道大出血风险显著增加（危险比1.47，[p=0.0008]），这种情况主要出现在≥75岁的患者中。

（5）各亚组（如：肾功能损害、年龄、抗血小板药物或P-gp抑制剂等联合用药）均表现出达比加群与华法林相比在预防卒中和SEE方面的益处，以及颅内出血（ICH）风险的下降。

（6）在使用抗凝血药治疗时大出血风险增加的特定患者亚组中，达比加群的过高出血风险是由胃肠道出血导致，一般出现在达比加群酯治疗开始后的前3-6个月。

4、心肌梗死：在RE-LY研究中，达比加群酯的年心肌梗死年化事件率为0.82%（达比加群酯110mg、每日两次）和0.81%（达比加群酯150mg、每日两次），华法林为0.64%（参见【临床试验】）。

1、已知对活性成分或本品任一辅料过敏者。

2、重度肾功能损害（CrCl＜30ml/min）患者（参见【用法用量】）。

3、临床上显著的活动性出血。

4、有大出血显著风险的病变或状况，如当前或近期消化道溃疡，高出血风险的恶性赘生物，近期脑或脊髓损伤，近期脑、脊髓或眼部手术，近期颅内出血，已知或可疑的食道静脉曲张，动静脉畸形，血管动脉瘤或主要脊柱内或脑内血管异常。

5、联合应用任何其他抗凝药物，如普通肝素（UFH），低分子肝素（依诺肝素、达肝素等），肝素衍生物（磺达肝癸钠等），口服抗凝药（华法林、利伐沙班、阿哌沙班等），除非在由该种治疗转换至本品或反之（参见【用法用量】），以及UFH用于维持中心静脉或动脉置管通畅的必要剂量（参见【药物相互作用】）的这些情况下。

6、有预期会影响存活时间的肝功能不全或肝病。

7、联合使用环孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑、他克莫司和决奈达隆（参见【药物相互作用】）。

8、机械人工瓣膜（参见【注意事项】）。

1、抗凝血药和抗血小板聚集药：

（1）以下与本品联合使用时可能会增加出血风险的治疗缺乏经验或经验有限：抗凝药物如普通肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH）、和肝素衍生物（磺达肝癸钠、地西卢定）、溶栓药物、维生素K拮抗剂、利伐沙班或其他口服抗凝药（参见【禁忌】），以及抗血小板聚集药物如GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂、噻氯匹定、普拉格雷、替格瑞洛、右旋糖苷、磺吡酮（参见【注意事项】）。

（2）从Ⅲ期研究RE-LY收集的房颤患者的有限数据观察到，无论达比加群酯还是华法林，联合使用其他口服或注射用抗凝药物均增加大出血发生率约2.5倍，主要存在于从一种抗凝药物换至另一种的情况（参见【禁忌】和【注意事项】）。

（3）保持中央静脉或动脉导管通畅所需剂量的UFH可使用（参见【禁忌】）。

（4）从Ⅲ期研究RE-LY收集的房颤患者的数据（参见【临床试验】）观察到，无论达比加群酯还是华法林，联合使用抗血小板药物ASA或氯吡格雷均可导致大出血发生率加倍（参见【注意事项】）。

①氯吡格雷：在一项纳入健康年青男性志愿者的临床Ⅰ期研究中，与氯吡格雷单药治疗相比，联合使用达比加群酯和氯吡格雷并未导致毛细血管出血时间的进一步延长。此外，与两者的单药治疗相比，在联合用药时，达比加群AUCτ，ss和C_max，ss、用于评估达比加群效应的凝血指标、或用于评估氯吡格雷效应的指标血小板聚集抑制作用等指标基本保持不变。在使用300mg或600mg氯吡格雷负荷剂量时，达比加群AUCτ，ss和C_max，ss出现30%至40%的增加（参见【注意事项】）（参下面ASA的段落）。

②ASA：曾有一项临床Ⅱ期研究在房颤患者中考察了达比加群酯和ASA联合使用对患者出血风险的影响，在此项研究中随机联合使用ASA。基于Logistic回归分析，81mg或325mgASA和达比加群酯150mg每日两次联合使用，可能会使出血风险从12%分别增至18%和24%（参见【注意事项】）。

③NSAIDs：用于围手术期间短期镇痛治疗的NSAIDs与达比加群酯联合给药，已显示与出血风险增高无关。在RE-LY研究中，长期使用NSAIDs会使达比加群酯和华法林的出血风险增加约50%。因此，由于出血的风险，尤其是使用消除半衰期＞12小时的NSAIDs时，建议对出血的体征进行密切观察（参见【注意事项】）。

④LMWH：未对LMWH（如依诺肝素）和达比加群酯的联合使用进行专门研究。从每日一次40mg依诺肝素皮下给药3天转为达比加群酯，依诺肝素最后一次给药24小时后的达比加群暴露量稍微低于达比加群酯单独给药后（单次剂量220mg）。依诺肝素预治疗后给予达比加群酯后观察到的抗FⅩa/FⅡa活性高于达比加群酯单独给药后。这可能是由于依诺肝素治疗的后遗作用，被认为无临床相关性。依诺肝素预治疗未使其他达比加群相关抗凝血检查产生显著变化。

2、达比加群酯和达比加群代谢特性相关的相互作用：达比加群酯和达比加群不通过细胞色素P450系统代谢，而且对人细胞色素P450酶无体外作用。因此，预期不会发生与达比加群相关的药物相互作用。

3、转运蛋白相互作用：

（1）P-gp抑制剂：

①达比加群酯是外流转运体P-gp的底物。预计与强效P-gp抑制剂（如：胺碘酮、维拉帕米、奎尼丁、酮康唑、决奈达隆、克拉霉素和替格瑞洛等）的联合使用会导致达比加群血药浓度升高。

②如果另外没有专门描述，当达比加群与强效P-gp抑制剂联合使用时，要求进行密切的临床监测（监测出血或贫血的体征）。

③凝血检查有助于发现因达比加群暴露量增加而导致出血风险增加的患者（参见【用法用量】、【注意事项】和【药理毒理】）。

④禁止使用环孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑、他克莫司和决奈达隆（参见【禁忌】）。与其他强效P-gp抑制剂（如：胺碘酮、奎尼丁或维拉帕米）联合使用时应谨慎（参见【用法用量】和【注意事项】）。

⑤酮康唑：酮康唑单次400mg给药可使达比加群总体AUC_0-∞和C_max分别增加达138%和135%，酮康唑400mg每日一次连续给药这可使达比加群总体AUC_0-∞和C_max分别增加达153%和149%。酮康唑不影响本品达峰时间、终末半衰期和平均停留时间（参见【注意事项】）。禁止本品与全身性酮康唑联合使用（参见【禁忌】）。

⑥决奈达隆：当同时给予本品和决奈达隆时，决奈达隆400mg每日两次连续给药可使达比加群总体AUC_0-∞和C_max分别增加2.4倍和2.3倍（+136%和125%），决奈达隆400mg单次给药可使达比加群总体AUC_0-∞和C_max分别增加2.1倍和1.9倍（+114%和87%）。达比加群的终末半衰期和肾脏清除率不受决奈达隆的影响。当服用达比加群2小时后单剂量和多剂量给予决奈达隆，达比加群AUC_0-∞分别增加1.3倍和1.6倍。禁忌本品与决奈达隆联合使用。

⑦胺碘酮：当本品与单剂600mg胺碘酮口服联合使用时，胺碘酮及其活性代谢产物DEA吸收程度和吸收率基本无改变。达比加群的AUC和C_max则分别增高约60%和50%。相互作用的机制尚未完全阐明。鉴于胺碘酮的半衰期较长，在胺碘酮停药后数周还存在药物相互作用的可能性（参见【注意事项】）。当达比加群酯与胺碘酮联合使用时，尤其在发生出血时，建议进行密切的临床监测，轻度至中度肾功能不全患者尤其需要进行监测。

⑧奎尼丁：奎尼丁200mg每两小时给药一次至总剂量为1000mg，达比加群酯每日两次连续用药超过三天，在第三天与奎尼丁联用或不联用。以上联合使用奎尼丁的情况下，达比加群AUCτ，ss和C_max，ss分别平均增加53%和56%（参见【注意事项】）。当达比加群酯与奎尼丁联合使用时，尤其在发生出血时，建议进行密切的临床监测，对轻度至中度肾功能损害患者尤其需要进行监测。

⑨维拉帕米：当达比加群酯（150mg）与口服维拉帕米联合使用时，达比加群的C_max和AUC增高，但其变化幅度因维拉帕米给药时间和剂型不同而存在差异（参见【注意事项】）。在达比加群酯给药前一小时口服给予首剂维拉帕米速释剂型，达比加群暴露量出现最大增高（C_max增高约180%，AUC增加约150%）。给予缓释剂型（C_max增高约90%，AUC增加约70%）或维拉帕米多次给药（C_max增高约60%，AUC增加约50%），该效应则依次下降。当达比加群酯与维拉帕米联合使用时，尤其在发生出血时，建议进行密切的临床监测，对于轻度至中度肾功能损害患者尤其需要进行监测。在达比加群酯给药两小时后给予维拉帕米则未观察到有意义的相互作用（C_max增高大约10%，AUC增加大约20%）。这可以被解释为达比加群在给药两小时后己被完全吸收（参见【注意事项】）。

⑩克拉霉素：当健康志愿者联合使用克拉霉素500mg每日两次与达比加群酯时，观察到AUC增加大约19%，C_max增高大约15%，无任何临床安全性问题。但是，服用达比加群的患者联合使用克拉霉素时，不能排除临床相关相互作用。因此，当达比加群酯与克拉霉素联合使用时，尤其在发生出血时，应进行密切的监测，对于轻度至中度肾功能损害患者尤其需要进行密切监测。

⑪替格瑞洛：当将75mg单次剂量的达比加群酯与起始剂量的180mg的替格瑞洛同时服用时，达比加群的AUC和C_max可分别增至1.73倍和1.95倍（+73%和95%）。在给予90mg每日两次的多次剂量替格瑞洛后，达比加群暴露量C_max和AUC则分别增至1.56倍和1.46倍（+56%和46%）。

⑫未对以下强效P-gp抑制剂进行临床研究，但根据体外研究结果，预计与酮康唑有相似效果：伊曲康唑、他克莫司和环孢菌素，这些药物禁止与本品同时使用（参见【禁忌】）。

⑬未获得泊沙康唑的临床和体外研究结果，不建议泊沙康唑与本品联合使用。

（2）P-gp诱导物：

①预计与P-gp诱导物（如：利福平、贯叶连翘（金丝桃）、卡马西平、或苯妥英等）联合使用会降低达比加群血药浓度，因此应该避免联合使用（参见【注意事项】和【药代动力学】）。

②利福平：在达比加群酯给药前给予诱导物利福平600mg每日一次连续七天，可使达比加群暴露峰值和暴露总量分别降低65.5%和67%。在利福平停药后第七天，诱导效应减小，从而使得达比加群暴露量接近参比值。再过七天之后，未发现生物利用度出现进一步的增高。

（3）影响P-gp的其他药物：蛋白酶抑制剂（包括利托那韦及其与其他蛋白酶抑制剂的复方制剂）会影响P-gp（作为抑制剂或诱导物）。未对它们进行过研究，因此不建议与本品联合使用。

（4）P-gp底物：地高辛：在一项纳入24名健康人的研究中，当本品与地高辛联合使用时，未观察到对地高辛产生影响，也未观察到达比加群暴露量产生具有临床相关性的改变。

（5）联合应用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）或选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）：RE-LY的所有治疗组中，SSRIs和SNRIs均增加出血风险。

（6）胃内pH值：

①泮托拉唑：当达比加群酯与泮托拉唑联合使用时，曾经观察到达比加群血药浓度时间曲线下面积出现大约30%的下降。临床研究中曾经将泮托拉唑和其他质子泵抑制剂（PPI）与本品联合使用，并未观察到对本品疗效方面的影响。

②雷尼替丁：雷尼替丁与达比加群酯联合使用未对达比加群吸收程度产生临床上相关性影响。

1、肝功能损害：房颤相关性卒中和SEE预防的临床试验中排除了肝酶增高＞2ULN（正常值上限）的患者。对这一患者亚组无治疗经验，所以不推荐该人群使用本品。

2、出血风险：

（1）与其他所有抗凝药物一样，出血风险增高时，应谨慎使用达比加群酯。在接受达比加群酯治疗的过程中，任何部位都可能发生出血。如果出现难以解释的血红蛋白和/或红细胞压积或血压的下降，应注意寻找出血部位。

（2）以下因素与达比加群血药浓度增高有关：肾功能下降（CrCL30-50mL/min）、年龄≥75岁、低体重＜50kg或联合使用强效P-gp抑制剂（如：胺碘酮、奎尼丁或维拉帕米）（参见【用法用量】、【药物相互作用】和【药代动力学】）。

（3）联合应用替格瑞洛会使达比加群的暴露量增加，并且可能表现出药效学相互作用，结果导致出血风险增加（参见【药物相互作用】）。

（4）在一项预防非瓣膜性房颤成人患者的卒中和SEE研究中，达比加群与胃肠道（GI）大出血发生率较高相关，达比加群酯150mg每日两次给药后，大出血发生率出现统计学意义的增加，这种风险增加出现于老年患者（≥75岁）中。使用乙酰水杨酸（ASA）、氯吡格雷或非甾体抗炎药（NSAID）及存在食管炎、胃炎或需要使用质子泵抑制剂（PPI）或组胺2（H₂）-阻滞剂治疗的胃食管反流会增加胃肠道出血的风险。在这些房颤患者中，应考虑达比加群酯的剂量为每日220mg，即服用1粒110mg胶囊，每日两次（参见【用法用量】）。可考虑使用PPI预防GI出血。

（5）联合应用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）或选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）的患者，出血风险可能增加（参见【药物相互作用】）。

（6）建议在整个治疗期内进行密切临床监测（监测出血或贫血的体征），尤其是当存在合并危险因素时（参见【药理毒理】）。

（7）表3总结了可能增加出血风险的因素。请同时参见【禁忌】中的禁忌症。

表3：可能增加出血风险的因素

①药效学和药代动力学因素：年龄≥75岁。

②增加达比加群血药浓度的因素：

主要：中度肾功能损害（30-50ml/minCrCl）；联合使用P-gp抑制剂（一些P-gp抑制剂为禁忌，参见【禁忌】和【药物相互作用】）。

次要：低体重（＜50kg）。

③药效学相互作用：ASA，NSAID，氯吡格雷，SSRIs或SNRIs，其他可能减弱止血功能的药物。

④有特殊出血风险的疾病：先天性或获得性凝血功能异常，血小板减少或功能性血小板缺陷，近期活检或大创伤，细菌性心内膜炎，食管炎、胃炎或胃食管反流。

（8）当存在显著增大出血风险的病变、状况、操作和/或药物治疗（例如NSAIDs，抗血小板药物，SSRIs和SNRIs，参见【药物相互作用】）时，需谨慎地进行风险获益评估。本品仅用于获益大于出血风险时。

（9）本品不需要常规抗凝监测。但是，达比加群相关抗凝作用检测可能有助于避免在其他危险因素存在时达比加群的过高暴露。服用本品的患者的INR检测是不可靠的，可能会有INR升高的假阳性报告。因此不应进行INR检测。稀释凝血酶时间（dTT），蛇静脉酶凝结时间（ECT）和活化部分凝血活酶时间（aPTT）可能提供有效的信息，但这些检查未标准化，解释结果时应谨慎（参见【药理毒理】）。

（10）表4显示了可能提示出血风险增高的抗凝检测指标的下限。

表4：可能提示出血风险增高的抗凝检测指标的下限

检测指标（下限值）：

①dTT（ng/ml）＞200。

②ECT（正常上限的X倍）＞3。

③aPTT（正常上限的X倍）＞2。

④INR不应进行。

（参见【药理毒理】）

（11）发生急性肾功能衰竭的患者应停用本品（参见【禁忌】）。

（12）体重＜50kg的患者中数据有限（参见【药代动力学】）。

（13）如发生严重出血，应停止治疗，并调查出血来源（参见【药物过量】）。

（14）可能导致出血风险增加的药物不应与本品联合给予，或应谨慎给予（参见【药物相互作用】）。

3、急性缺血性卒中治疗中溶栓药物的使用：急性缺血性卒中的治疗时，如果患者的dTT、ECT或aPTT未超过当地参考值的正常上限，可考虑使用溶栓药物。

4、与P-gp诱导物的相互作用：预计本品与P-gp诱导物（如：利福平、贯叶连翘（金丝桃）、卡马西平、或苯妥英等）联合使用会降低达比加群血药浓度，因此应该避免联合使用（参见【药物相互作用】和【药代动力学】）。

5、手术和操作：

（1）手术或有创操作会增加使用达比加群酯患者的出血风险。因此，接受外科手术时可能需暂时停用达比加群酯。

（2）当因为操作而暂时停用本品治疗时，应谨慎，并进行抗凝监测。在肾功能损害患者，达比加群清除可能需要花费较长时间（参见【药代动力学】）。在任何操作之前必须考虑到这一点。在这类情况下，凝血检查（参见【注意事项】和【药理毒理】）可能有助于测定止血功能是否仍然受损。

6、手术前：

（1）表5总结了有创或手术操作前停药标准。

表5：有创或手术操作前停药标准

①肾功能（CrCl）≥80ml/min，半衰期估计值-13小时，择期手术前停用达比加群：出血风险高或大手术2天前，标准风险24小时前。

②肾功能（CrCl）＞50-＜80ml/min，半衰期估计值-15小时，择期手术前停用达比加群：出血风险高或大手术2-3天前，标准风险1-2天前。

③肾功能（CrCl）＞30-＜50ml/min，半衰期估计值-18小时，择期手术前停用达比加群：出血风险高或大手术4天前，标准风险2-3天前（＞48小时）。

（3）如需进行紧急操作，应暂时停用达比加群酯。在可能的情况下应延迟手术/操作至末次给药后至少12小时。如果不能推迟手术，可能会存在出血风险增加。应就出血风险与操作的紧迫性进行权衡（心脏复律请参见【用法用量】）。

7、椎管内麻醉/硬膜外麻醉/腰椎穿刺：

（1）椎管内麻醉等操作可能需要彻底止血。

（2）外伤或反复穿刺以及硬膜外导管使用时间延长可能增加椎管或硬膜外血肿的发生风险。在拔除导管后，应至少间隔2小时方可给予首剂达比加群酯。需要密切监测这些患者的神经系统体征和椎管或硬膜外血肿症状。

8、出血风险增加的手术后患者：有出血风险的患者或有过量暴露风险的患者，尤其是中度肾功能不全的患者（CrCl30-50ml/min），治疗时应谨慎（参见【注意事项】和【药理毒理】）。应在完全止血后重新开始治疗。

9、高手术死亡风险和存在血栓栓塞事件的内在危险因素的患者：这些患者使用达比加群的有效性和安全性数据有限，因此，他们在使用本品时应谨慎。

10、心肌梗死：

在Ⅲ期研究RE-LY（参见【临床试验】）中，达比加群酯110mg每日两次、达比加群酯150mg每日两次和华法林，心肌梗死（MI）的总体年化事件率分别为0.82%、0.81%和0.64%。以下亚组中发生心肌梗死的绝对风险最高，与治疗药物无关，且各亚组的相对风险相似：既往曾有心肌梗死的患者、年龄≥65岁且伴有糖尿病或冠脉疾病的患者、左心室射血分数＜40%的患者、中度肾功能损害的患者。此外，联合服用ASA+氯吡格雷或单独服用氯吡格雷的患者，也观察到了较高的心肌梗死风险。

11、着色剂：本品硬胶囊包含着色剂日落黄（E110），可能引起过敏反应。

12、对驾驶和操作机器能力的影响：本品对驾驶和操作机器能力的无影响或有可以忽略的影响。

13、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）育龄期妇女/男性和女性的避孕：在接受达比加群酯治疗的育龄妇性应避免妊娠。

（2）妊娠：尚无关于妊娠女性暴露于本品的充分数据。动物研究已表明有生殖毒性（参见【药理毒理】中的毒理研究）。是否存在对人类的潜在风险未知。除非确实必需，否则妊娠女性不应接受本品治疗。

（3）哺乳：尚无达比加群对哺乳期婴儿影响的临床数据。使用本品治疗期间应停止哺乳。

（4）生殖：尚无人体试验数据。在动物研究中，对雌性动物生育力的影响表现为70mg/kg（比患者血浆暴露水平高5倍的水平）时着床数下降和着床前损失增加。未观察到对雌性动物生育力有其他影响。对雄性动物生育力没有影响。在对母体有毒性的剂量下（比患者血浆暴露水平高5-10倍的水平），观察到大鼠和家兔胎仔体重和胚胎胎仔存活能力下降，而且胎仔变异性增加。在出生前和出生后研究中，在对母体有毒性的剂量水平下（比患者血浆暴露水平高4倍的水平），观察到胎仔死亡率增加。

14、儿童用药：由于缺乏18岁以下患者使用本品的安全性和有效性数据，所以不推荐本品用于18岁以下患者。

15、老年用药：80岁及以上年龄的患者治疗剂量为每日220mg，即每次1粒110mg的胶囊，每日两次。参见用法用量项下的特殊人群。

16、药物过量：

（1）达比加群酯超出推荐剂量会使患者的出血风险增加。

（2）在疑似药物过量的情况下，凝血检查有助于测定出血风险（参见【注意事项】和【药理毒理】）。校准定量（dTT）检查或重复性dTT检查可预测达到特定达比加群水平的时间（参见【药理毒理】），即使已经开始进行其他措施（如透析）。

（3）如果出现过度抗凝，可能需要中断本品治疗。尚无针对达比加群的特定解毒剂。如果发生出血并发症，必须终止治疗，并查找出血来源。由于达比加群主要经由肾脏途径排泄，必须维持适度利尿。应该在医师的指导下采取合适的支持性治疗，例如给予外科止血和补充血容量。

（4）可考虑使用活化的凝血酶原复合浓缩物（如FEIBA）或重组Ⅶa因子，或凝血因子Ⅱ、Ⅸ或Ⅹ浓缩物。有一些实验证据支持这些药物逆转达比加群抗凝效果的作用，但其在临床实践中的有效性以及导致血栓栓塞反弹的潜在风险数据有限。给予了这些逆转药物后，抗凝检测可能不可靠，因此进行这些检测时应谨慎。对于存在血小板减少症或已经使用长效抗血小板药物的病例，应考虑给予血小板浓缩物。所有对症治疗应根据医生的判断给予。

（5）如有条件，大出血发生时，应考虑请抗凝专家会诊。

（6）因其蛋白结合率较低，达比加群可经透析清除，但在此情况下使用透析治疗的临床经验有限（参见【药代动力学】）。

周芃，陈丰毅，孙运比较达比加群酯胶囊、华法林钠片用于老年人持续性房颤患者血清Ⅰ型胶原代谢标志物的影响，得出结论达比加群酯胶囊治疗老年持续性房颤效果比华法林钠片好，能改善患者血清I型胶原代谢标志物水平，心房纤维化减轻，减缓房颤发生。（中国医学工程，2018，26(11):68-70.）