注射用硼替佐米

本品的主要成分为硼替佐米。

本品为白色或类白色块状物或粉末。

1、多发性骨髓瘤：本品可联合美法仑和泼尼松（MP方案）用于既往未经治疗的且不适合大剂量化疗和骨髓抑制的多发性骨髓瘤患者的治疗；或单药用于至少接受过一种或一种以上治疗后复发的多发性骨髓瘤患者的治疗。

2、套细胞淋巴瘤：本品可用于复发或难治性套细胞淋巴瘤患者的治疗，此患者在使用本品前至少接受过一种治疗。用于该适应症的安全有效性数据来自国外一项针对既往治疗后复发的套细胞淋巴瘤的单臂Ⅱ期临床研究（见临床试验），尚缺乏针对中国人群的临床研究数据。

1、本品仅用于静脉注射给药，鞘内注射会导致死亡。

2、未经治疗的多发性骨髓瘤患者：本品在联合口服美法仑和口服泼尼松进行治疗时，于3-5秒内经静脉推注。每个疗程6周（详见说明书），共9个疗程。在第1-4疗程内，每周给予本品2次（第1、4、8、11、22、25、29和32天）。在第5-9疗程内，每周给予本品1次（第1、8、22和29天）。两次给药至少间隔72小时。

3、本品与美法仑、泼尼松联合治疗的剂量调整：

（1）本品与美法仑、泼尼松联合治疗的任一疗程开始之前，患者应符合以下条件：血小板计数应≥70×10⁹/L，ANC应≥1.0×10⁹/L；非血液学毒性应降至1级或基线水平。

（2）疗程内的血液学毒性：如果在前一个疗程内观察到持续的4级中性粒细胞减少症或血小板减少症，或血小板减少症伴出血。应考虑在后一个疗程减少美法仑剂量的25%。如果给予本品当日（除第1天外）的血小板计数30×10⁹/L或ANC≦0.75×10⁹/L。应停用本品。如果在一个疗程内数次停用了本品（每周2次给药治疗期间停药23次，或者每周1次给药治疗期间停药≥2次）。应在后一疗程降低一个剂量水平（从1.3mg/m²降至1mg/m²，或者从1mg/m²至0.7mg/m²）。3级及以上的非血液学毒性。停用本品直至毒性症状减轻至1级或基线水平。然后，以降低一个剂量水平（从13mg/m²降至1mg/m²，或从1mg/m²降至0.7mg/m²）重新开始本品治疗。对于与本品相关的神经性疼痛和或周围神经病变，可根据表3所示暂停或调整本品的剂量。

4、复发的多发性骨髓瘤患者和套细胞淋巴瘤患者：

（1）单药治疗推荐剂量：本品的推荐剂量为单次注射1.3mg/m²，每周注射2次，连续注射2周（即在第1、4、8和11天注射）后停药10天（即从第12至第21天）。3周为1个疗程，两次给药至少间隔72小时。对于超过8个疗程的维持治疗，可按标准方案给药，也可以按每周1次.连续给药4周的维持方案（第1、8、15和22天），随后是13天的休息期（第23至35天）。

（2）剂量调整以及重新开始治疗：当发生3级非血液学的或任何4级血液学的毒性（不包括下面讨论的神经病变）时，应暂停本品治疗。一旦毒性症状的到缓解，可以重新开始本品的治疗，剂量减少25%（例如：1.3mg/m²降低到1.0mg/m²；1.0mg/m²降低到0.7mg/m²）。如果患者发生与本品治疗有关的神经痛或周围感觉神经病变，建议按下表推荐的调整剂量进行治疗，主治医生应根据患者实际病情选择合适的剂量调整方案。如果患者本身患有严重的神经病变，只有权衡利弊后方可使用本品。

5、其他类型适应症的剂量详见说明书。

（1）1.0mg；（2）3.5mg。

避光，不超过30℃保存。

国家食品药品监督管理总局国家药品标准YBH02282017。

1、上市后不良反应：

（1）血液及淋巴系统疾病：罕见弥漫性血管内凝血。

（2）心脏器官疾病：罕见完全性房室传导阻滞、心包填塞。

（3）耳及迷路类疾病：罕见双侧耳聋

（4）眼器官疾病：罕见眼部疤疹、视神经病变、失明。

（5）胃肠系统疾病：罕见缺血性结肠炎、急性胰腺炎；少见肠梗阻。

（6）感染及侵染：罕见疱疹性脑膜脑炎、感染性休克；极罕见进行性多灶性脑白质病。

（7）免疫系统疾病：罕见血管性水肿；极罕见速发过敏反应。

（8）神经系统疾病：罕见脑病、自主神经病变、可逆性后部脑病综合征。

（9）呼吸系统，胸及纵膈疾病：罕见急性弥漫性浸润性肺部疾病、肺高压。

（10）皮肤及皮下组织类疾病：极罕见重症多形红斑和中毒性表皮坏死溶解。罕见急性发热性中性白细胞增多性皮肤病。

2、临床经验详见说明书。

对硼替佐米、硼或者甘露醇过敏的患者禁用。

1、体外和动物离体研究显示，硼替佐米是细胞色素P450（CYP）酶系1A2、2C9、2C19、2D6和3A4的弱抑制剂。由于CYP2D6对硼替佐米代谢的作用有限（7%），故可以预期慢代谢表型CYP2D6不会影响硼替佐米的整体分布。

2、在一项药物相互作用的研究中，评价了酮康唑（CYP3A4强效抑制剂）对硼替佐米药代动力学的作用，12例患者的数据结果显示硼替佐米AUC平均值增加了35%。因此，当硼替佐米与CYP3A4抑制剂（如酮康唑、利托那韦）合用时应对患者进行密切的监测。

3、在一项药物相互作用的研究中，评价了奥美拉唑（CYP2C19强效抑制剂）对硼替佐米的药代动力学的作用，17例患者的数据结果显示其对硼替佐米的药代动力学无明显影响。

4、在一项药物相互作用试验中评价利福平（CYP3A4强诱导剂）对硼替佐米的药代动力学的作用，6名患者的数据显示硼替佐米AUC平均值降低45%。因此，不推荐本品与CYP3A4强诱导剂合用，因为其有效性可能会降低。CYP3A4诱导剂如利福平、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥和圣约翰草。在此项药物相互作用试验中还评价了CYP3A4弱诱导剂地塞米松的作用，7名患者的数据显示对硼替佐米的药代动力学没有显著影响。

5、在一项药物相互作用的研究中，评价了美法仑和泼尼松联合疗法对硼替佐米的作用，21例患者的数据结果显示硼替佐米AUC平均值增加了17%。此结果被认为无临床相关性。在临床试验中，有糖尿病患者口服降糖药后岀现低血糖症和高血糖症的报告。在使用本品治疗时，应密切监测口服抗糖尿病药患者的血糖水平，并注意调节抗糖尿病药的剂量

6、告知患者应谨慎合用可能会引起周围神经病变的药物（如胺碳酮、抗病毒药、异烟肼、呋喃妥因或他汀类）及引起血压降低的药物。

1、应在有抗肿瘤药物使用经验的医生监督下使用，且应在使用本品的过程中频繁地监测全血细胞计数（CBC）。本品为抗肿瘤药物，配制时应小心，戴手套操作以防皮肤接触。

2、硼替佐米曾有因不慎的鞘内注射而致死亡的病例报告。因此，硼替佐米仅用于静脉注射，严禁鞘内注射。

3、总体上，硼替佐米单药治疗的安全性特点与联合美法仑和泼尼松的治疗方案观察到的相似。

（1）周围神经病变：使用本品治疗可能会导致周围神经病变（PN），主要影响感觉神经，但是也有伴或不伴外周感觉神经病的重度运动神经病的报告。曾出现周围神经病变症状（脚或手有麻木、疼痛或灼烧感）或周围神经病变体征的患者在使用硼替佐米治疗期间神经病变的症状（包括≥3级）可能加重。建议监测此类患者神经病变的症状，如灼烧感、感觉过敏、感觉减退、感觉异常、不适感、神经性疼痛或乏力。在一项对比硼替佐米静脉注射与皮下注射的III期试验中，皮下给药组2级及2级以上的周围神经病变事件的发生率为24％，静脉给药组为41％（p=0.0124）。皮下组3级及3级以上的周围神经病变的发生率为6％，而静注组为16％（p=0.0264）。因此在静脉注射与皮下注射两组治疗反应率相当的基础上，从皮下给药开始治疗可使已有周围神经病变或周围神经病变高危患者获益。如果患者出现新的周围神经病变或其症状加重，可能需要调整本品的剂量、治疗方案或调整为皮下给药途径。在一项硼替佐米对地塞米松单药治疗多发性骨髓瘤的III期试验中，随着剂量的调整，有51％的2级及2级以上的周围神经病变患者报告周围神经病变有改善或消失。在一项多发性骨髓瘤的II期试验中，因2级神经病变而退出或有3级及以上周围神经病变的患者中有73％报告周围神经病变改善或消失。在套细胞淋巴瘤中尚未对周围神经病变的长期转归进行过研究。

（2）低血压：在单药治疗多发性骨髓瘤的II期和III期试验中，低血压（直立性或体位性及未特殊说明的低血压）的发生率为11％至12％。此现象在整个治疗过程中均能观察到。如果已知患者有晕厥的病史、服用能导致低血压的药物或者脱水，建议慎用本品。可以通过调整抗高血压药物、补液或使用盐皮质类激素和/或拟交感神经药物治疗直立性或体位性低血压。

（3）心脏疾病：有发生急性充血性心衰或恶化，和/或发生左心室射血分数降低的报告，其中包括无左心室射血分数降低风险或危险系数极低患者的报告。应对存在此危险的患者或有心脏疾病的患者进行密切监测。一项单药治疗多发性骨髓瘤的III期试验中，硼替佐米组突发心脏疾病的发生率为15％，地塞米松组为13％。两组心力衰竭（急性肺水肿、心力衰竭、充血性心力衰竭、心源性休克、肺水肿）的发生率相似，分别为5％和4％。有发生QT间期延长的个别案例，但并未确立因果关系。

（4）肝脏的不良事件：对于那些同时使用多种其它药物的患者和有严重基础疾病的患者有罕见的急性肝功能衰竭的报告。其它的肝脏不良事件包括肝酶升高、高胆红素血症和肝炎。停止使用本品，上述改变可能是可逆的。对这些患者再次给药的信息有限。

（5）肺部疾病：曾有患者发生病因不明的急性弥漫性浸润性肺部疾病的报告，例如非感染性肺炎、间质性肺炎、肺浸润性和急性呼吸窘迫综合症（ARDS）。上述事件中有些是致死性的。日本对上述事件的报告比例较高。对于新出现的肺部疾病症状或症状恶化的患者，应迅速诊断并及时救治。在一项临床试验中，2例复发的急性髓白血病患者在接受大剂量（每天2g/m²）的阿糖胞苷持续输注合并柔红霉素和硼替佐米治疗的初期发生了ARDS而死亡。有报告不伴有左心衰或严重肺疾病的患者出现与硼替佐米相关的肺动脉高压。出现新的心肺疾病或加重，应迅速进行全面诊断评价。

（6）可逆性后部脑病综合征（PRES）：硼替佐米治疗的患者曾报告出现PRES。PRES是一种罕见的、可逆的神经障碍，可表现为癫痫发作、高血压、头痛、昏睡、意识模糊、失明以及其他视觉和神经障碍。脑成像，最好是MRI（磁共振成像）可用于证实该诊断。出现PRES的患者应停用本品。曾有PRES史的患者重新开始本品治疗的安全性尚不清楚。

（7）实验室检查：在使用本品治疗期间应密切监测全血细胞计数。

（8）血小板减少症/中性粒细胞减少症：本品可引起血小板减少症和中性粒细胞减少症，通常在每个疗程的第11天血小板降到最低值，在下一个疗程开始时恢复到基线水平。血小板计数降低和恢复这种周期性模式在对多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤的研究中保持一致，并且在任一给药方案中未观察到累积血小板减少症和中性粒细胞减少症的现象。在每次给药前应对血小板计数进行监测。当血小板计数<25000/µL，应停止治疗。已有与硼替佐米相关的胃肠或脑内出血的报告，此类患者应考虑输血和支持疗法。在一项硼替佐米对比地塞米松的单药治疗多发性骨髓瘤的研究中，平均血小板计数最低值约为基线的40％。血小板减少的严重程度与治疗前血小板计数的关系列于表16。地塞米松组和硼替佐米组重要的出血事件的发生率（≥3级）相似，分别为5％和4％。在既往未经治疗的套细胞淋巴瘤患者中进行了一项硼替佐米与利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松（VcR-CAP）联合治疗研究，结果显示VcR-CAP组≥4级血小板减少症不良事件的发生率为32％，而利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松（R-CHOP）组则为2％。VcR-CAP组和R-CHOP组≥3级出血不良事件的发生率分别为1.7％（4例患者）和1.2％（3例患者）。两组中均无患者因出血事件而死亡。VcR-CAP组中无中枢神经系统（CNS）出血事件，而R-CHOP组中有1例CNS出血事件。VcR-CAP组和R-CHOP组中分别有23％和3％的患者进行了血小板输注。VcR-CAP组和R-CHOP组≥4级中性粒细胞减少症的发生率分别为70％和52％，VcR-CAP组和R-CHOP组≥4级发热性中性粒细胞减少症的发生率分别为5％和6％。两组中分别有78％和61％的患者接受了集落刺激因子支持性治疗。

（9）胃肠道不良事件：使用本品治疗可能引起恶心、腹泻、便秘和呕吐，有时需要使用止吐药和止泻药治疗。如果患者脱水，应补充体液和电解质。因为患者接受本品治疗可能引起呕吐和/或腹泻，应告知患者采取适当的措施以避免脱水。应告知患者如果出现眩晕、轻度头痛或昏迷应咨询医生。

（10）肿瘤溶解综合征：因为本品是细胞毒性药物，并且可以快速杀死恶性细胞，可能引起肿瘤溶解综合征的并发症。在治疗前处于高肿瘤负荷的患者具有肿瘤溶解综合征的风险。应密切监测此类患者并采取当的预防措施。

4、肝功能损伤的患者：本品通过肝酶代谢，在中重度肝功能损伤患者体内的暴露会增加。此类患者在使用本品治疗时应降低起始剂量并应严密监测其毒性。

5、对驾驶及操作机械能力的影响：本品会引起疲劳、头晕、昏晕或视力模糊。故出现上述症状的患者，不建议驾驶及操作机械。

6、请置于儿童不易拿到处。

7、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）妊娠妇女用药：育龄妇女在使用本品治疗期间应避免受孕。临床前毒理学研究显示，在器官发育期给大鼠0.075mg/kg（0.5mg/m²）和家兔0.05mg/kg（0.6mg/m²）注射最高试验剂量的硼替佐米未产生畸形。上述剂量大约是临床剂量1.3mg/m²的一半（按体表面积计算）。在器官发育期给怀孕的家兔注射0.05mg/kg（0.6mg/m²），表现出明显的流产以及胎仔成活率下降。成活的胎仔体重明显降低。上述剂量大约是临床剂量1.3mg/m²的一半（按体表面积计算）。尚未进行硼替佐米是否透过胎盘屏障的研究。对好娠妇女尚未进行足够的正规研究。如果在孕期使用本品或在治疗期间受孕，孕妇应被告知本品对胎儿可能存在的危害。在使用本品治疗期间，建议患者使用有效的避孕措施，并且避免哺乳。

（2）哺乳期妇女用药：尚不知硼替佐米是否通过人体乳汁分泌。鉴于许多药物经人体乳汁分泌，以及用含有本品的乳汁喂养儿可能引起潜在严重不良反应，应建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间不要哺乳。

8、儿童用药：18岁以下儿童用药的安全有效性尚未确立。

9、老年用药：在复发的多发性骨髓瘤研究的669例患者中，245（37%）例患者的年龄≥65岁：本品组125（38%）例，地塞米松组120（36%）例。本品组≥65岁患者的至疾病进展中位时间和中位缓解持续时间长于地塞米松组（至疾病进展中位时间：55与4.3个月，中位缓解持续时间：8.0与4.9个月）。本品组年龄≥65岁可评价的患者中，40%（n=46）的患者出现了缓解（CR+PR），而地塞米松组仅为18%（n=21）。本品组≤50岁、51-64岁和≥65岁的患者中3和4级不良事件的发生率分别为64%、78%和75%。在接受本品治疗的患者中，≥65岁与年轻患者在安全性和疗效上没有总体差异；但不排除一些多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤老年患者对本品的敏感性更高。

10、药物过量：猴子和犬的心血管安全性药理学研究显示，静脉注射的剂量以mg/m²计约为临床推荐剂量2-3倍与心率增加、收缩力降低、低血压和死亡有关。心脏收缩力降低和低血压可用正性肌力药或升压药治疗。给予犬致死剂量后，曾观察到QT间期轻微增加。猴绐予3.0mg/m2及更高剂量（约为临床推荐剂量的2倍），在用药后1小时出现低血压，进而在用药后12-14小时死亡。有报告用药量高于推荐剂量2倍的患者出现相关的症状性低血压急性发作或血小板减少症，且可出现致死性转归。尚无本品过量的特异性解救药。一旦发生过量，应监测患者的生命指征，并采取支持疗法以维持血压口补液、升压药和或正性肌力药）和体温。