磷酸奥司他韦胶囊

本品主要成分为磷酸奥司他韦。

本品为灰白色和浅黄色双色胶囊，内容物为白色至黄白色粉末。

1、用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗。

2、13岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。

1、磷酸奥司他韦可以与食物同服或分开服用。但对一些病人，进食同时服药可提高药物的耐受性。

2、流感的治疗：在流感症状开始的第一天或第二天（理想状态为36小时内）就应开始治疗。

3、剂量指导：

（1）成人和青少年：磷酸奥司他韦胶囊在成人和13岁以上青少年的推荐口服剂量是每次75mg，每日2次，共5天。

（2）儿童：对1岁以上的儿童推荐剂量：

①≤15kg，30mg，每日2次，服用5天。

②>15-23kg，45mg，每日2次，服用5天。

③>23-40kg，60mg，每日2次，服用5天。

④>40kg，75mg，每日2次，服用5天。

4、流感的预防：磷酸奥司他韦用于与流感患者密切接触后的流感预防时的推荐口服剂量为75mg，每日1次，至少10天。同样应在密切接触后2天内开始用药。磷酸奥司他韦用于流感季节时预防流感的推荐剂量为75mg，每日1次。有数据表明连用药物6周安全有效。服药期间一直具有预防作用。

5、特殊人群用药指导：

（1）肾功能不全患者：

①流感治疗：对肌酐清除率大于30ml/min的患者不必调整剂量。对肌酐清除率大于10ml/min但不大于30ml/min者，推荐使用剂量减少为每次75mg，每日一次，共5天。尚不推荐肌酐清除率<10ml/min患者和严重肾功能衰竭、需要定期血液透析患者。

②流感预防：肌酐清除率大于30ml/min的患者不必调整剂量。对肌酐清除率大于10ml/min但不大于30ml/min者，推荐使用剂量减少为75mg隔日一次或每日30mg。不推荐用于终末期肾功能衰竭的患者，包括慢性定期血液透析、持续腹膜透析或肌酐清除率<10ml/min的患者。

（2）肝功能不全患者：用于轻中度肝功能不全患者治疗和预防流感时不需要调整剂量。

75mg（以奥司他韦计）。

密封保存。

中国药典2015年版二部。

1、成人治疗试验：

（1）在成人流感治疗的Ⅲ期临床试验中，共有1887名患者参加试验，分别接受安慰剂、75mg磷酸奥司他韦和150mg磷酸奥司他韦治疗，报告的不良事件中发生率最高的是恶心和呕吐。症状是一过性的，常在第一次服药时发生。绝大多数的情况下没有导致患者停用研究药物。在推荐剂量下，即75mg，每日2次，有3例患者由于恶心中途退出试验，另有3名患者因为呕吐中途退出试验。

（2）在成人Ⅲ期临床试验中，一些不良事件的发生率在磷酸奥司他韦组比安慰剂组高。发生率≥1%的不良事件（详见说明书）。这些数据总结了健康的年轻人和高危患者（指流感并发症的发生风险高的人群，例如年老患者、患有慢性心脏病或者呼吸道疾病的患者）。无论是否与药物有关，磷酸奥司他韦组比安慰剂组发生率高的不良反应包括恶心、呕吐、支气管炎、失眠和头晕。

2、儿童中的治疗试验：

在奧司他韦治疗流感的Ⅲ期临床试验中，共有1032名1-12岁患儿参加试验，包括698名无基础疾病的1-12岁患儿和334名有哮喘病史的6-12岁患儿。共有515名儿童接受了奥司他韦口服混悬液治疗。患儿中发生率≥1%的不良事件（详见说明书）。报告发生率最高的不良事件是呕吐，其他比较常见的不良事件是腹痛、鼻衄、耳痛和结膜炎。这些不良事件一般只出现一次，继续服药也可缓解，大多数情况下不会导致停止治疗。

3、上市后经验：

（1）皮肤和皮下组织改变：有极少病例报告出现过敏反应，中毒性表皮坏死，Stevens-Johnson综合征、多形性红斑，发红（皮疹），皮炎和大疱疹。

（2）肝脏和胆道：有极少病列报告有流感样疾病的患者出现了肝炎和肝酶升高。有个别案例报道出现了胰腺炎、血管性水肿、喉部水肿、支气管痉挛、面部水肿、嗜酸粒细胞升高、白细胞下降和血尿。如果患者出现类似反应，应停用奥司他韦并及时就医。

4、其他请详见说明书。

对本品的任何成份过敏者禁用。

1、与流感疫苗的相互作用：尚无磷酸奥司他韦和减毒活流感疫苗相互作用的评估。但由于两者之间可能存在相互作用，除非临床需要，在使用减毒活流感疫苗两周内不应服用磷酸奥司他韦，在服用磷酸奥司他韦后48小时内不应使用减毒活流感疫苗。因为磷酸奥司他韦作为抗病毒药物可能会抑制活疫苗病毒的复制。三价灭活流感疫苗可以在服用磷酸奥司他韦前后的任何时间使用。

2、药理学和药代动力学研究数据表明，磷酸奥司他韦和其它药物之间基本上没有显著的具有临床意义的相互作用。

3、磷酸奥司他韦被主要分布在肝脏的酯酶迅速转化为活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）。文献中很少报道有与竞争酯酶有关的药物相互作用。奥司他韦和其活性代谢物的低蛋白结合率提示不可能发生与蛋白结合相关的药物相互作用。

4、体外研究表明，磷酸奥司他韦或者其活性代谢物都不是P450混合功能氧化酶或葡萄糖醛酸转移酶的良好底物（见【药代动力学】）。

5、与口服避孕药之间无药物相互作用的机制。

6、西咪替丁是细胞色素P-450同工酶的非特异性抑制剂，且能够与碱性或者阳离子物质竞争肾小管分泌，但对奥司他韦或其活性代谢产物的血浆浓度无影响。因此，临床上与胃内pH（抗酸剂）改变相关的和与肾小管分泌途径竞争清除相关的药物相互作用均不可能发生。但是尚无磷酸奥司他韦与抗酸剂相互作用的体内研究。

7、与肾小管竞争分泌相关的药物相互作用不可能有重要的临床意义，因为大部分药物的安全范围较宽，磷酸奥司他韦活性代谢产物的排泄有肾小球滤过和肾小管分泌两个途径，而且这两个途径的清除能力是很大的。但与同样由肾脏分泌且安全范围窄的药物（如氯磺丙尿、甲氨喋呤、保泰松）合用要慎重。

8、与丙磺舒合用，由于肾脏肾小管分泌的能力下降，导致活性代谢产物的机体利用度提高2倍。但由于活性代谢产物的安全范围很宽，与丙磺舒合用时不需要调整药物剂量。

9、与阿莫西林合用时不会改变两药的血浆浓度，表明阴离子途径消除的竞争作用不显著。

10、上市后的监测中有个案报道与更昔洛韦有相互作用，后者也通过肾小管分泌。

11、与扑热息痛（对乙酰氨基酚）合用，奥司他韦和其活性代谢产物或扑热息痛的血浆浓度均没有改变。

12、同时服用奥司他韦（75mg，每日2次，共4天）和阿司匹林（单剂900mg）未发现奥司他韦、其活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）或阿司匹林的药代动力学参数发生改变。同时服用奥司他韦（单剂150mg）和单剂含有氢氧化铝和氢氧化镁的抗酸药物或单剂含有碳酸钙的抗酸药物未发现奥司他韦和其活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）的药代动力学参数发生改变。

13、在流感治疗和流感预防的Ⅲ期临床研究中，磷酸奥司他韦曾和一些常用药合用，如ACE抑制剂（依那普利，卡托普利），噻嗪类利尿剂（苄氟噻嗪），抗生素（青霉素，头孢菌素，阿奇霉素，红霉素，强力霉素），H₂受体阻滞剂（雷尼替丁，西米替丁），β受体阻滞剂（心得安），黄嘌呤类（茶碱），拟交感神经药（伪麻黄碱），阿片类（可待因），类固醇激素，吸入性支气管扩张剂和止痛剂（阿司匹林，布洛芬和扑热息痛）。磷酸奥司他韦与这些药物合用时没有观察到不良事件或使其发生率改变。

1、自磷酸奥司他韦上市后，陆续收到流感患者使用磷酸奥司他韦治疗发生自我伤害和谵妄事件的报告。大部分报告来自日本，主要是儿科患者，但磷酸奥司他韦与这些事件的相关性还不清楚。在使用该药物治疗期间，应该对患者的自我伤害和谵妄事件等异常行为进行密切临测。

2、尚无证据显示磷酸奥司他韦对甲型流感和乙型流感以外的其他疾病有效。

3、奥司他韦对1岁以下儿童治疗流感的安全性和有效性尚未确定。

4、奥司他韦对13岁以下儿童预防流感的安全性和有效性尚未确定。

5、在健康状况差或不稳定必须入院的患者中奥司他韦的安全性和有效性尚无资料。

6、在免疫抑制的患者中奥司也韦治疗和预防流感的安全性和有效性尚不确定。

7、在合并有慢性心脏或和呼吸道疾病的患者中奥司他韦治疗流感的有效性尚不确定。这些人群中治疗组和安慰剂组观察到的并发症发生率无差别。

8、磷酸奥司他韦不能取代流感疫苗。磷酸奥司他韦的使用不应影响每年接种流感疫苗。磷酸奥司他韦对流感的预防作用仅在用药时才具有。只有在可靠的流行病学资料显示社区岀现了流感病毒感染后才考虑使用磷酸奥司他韦治疗和预防流感。

9、对肌酐清除率在10-30ml/min的患者，用于治疗和预防的推荐剂量应做调整。磷酸奥司他韦不推荐用于肌酐清除率小于10ml/min的患者，和严重肾功能衰竭需定期进行血液透析和持续腹膜透析的患者。

10、无肾功能衰竭儿童的药物剂量的资料。

11、没有观察到药物对患者驾驶车辆或者操纵机械的能力产生影响。但是必须考虑流感本身可能造成的影响。

12、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）妊娠：对大鼠和家兔进行的动物生殖研究中，没有观察到药物具有致畸性。在3项大鼠分娩前后的研究中给予母鼠中毒剂量的磷酸奥司他韦，有2项研究出现未断奶幼鼠的生长迟滞，产程也延长。在对大鼠进行的生育和生殖毒性研究中，所采用奥司他韦的剂量没有对大鼠生育能力产生影响。大鼠和家兔的胚胎所接受的药物暴露量约为母鼠、母兔的15%-20%。由于未对妊娠妇女使用本品进行对照试验，来自上市后和回顾性观察监测报告的数据显示了在患者人群中目前剂量方案的获益。这些数据结合动物研究结果不能证实本品对妊娠、胚/胎或产后发育有直接或间接的不良影响。且药动学分析结果显示活性代谢物暴露量较低，因此孕妇应用本品预防或治疗流感时，不建议调整剂量。应对现有安全性信息、流行病毒株的致病性和妊娠妇女的基本条件进行评估，以确定妊娠妇女是否可以服用本品。

（2）哺乳：对哺乳期大鼠，奥司他韦及其活性代谢产物可从乳汁中分泌。关于母亲服用本品的母乳喂养婴儿和奥司他韦分泌于人乳汁的资料非常有限。有限数据证明，奥司他韦及其活性代谢产物可于人乳汁中检出，但是浓度非常低，对于婴儿来说低于治疗剂量。鉴于此，以及流行病毒株的致病性和哺乳母亲的基本条件，可以考虑给予奥司他韦。

13、儿童用药：磷酸奥司他韦对1岁以下儿童的安全性和有效性尚未确定。

14、老年用药：用于老年患者治疗和预防时剂量不需要调整。

15、药物过量：目前尚无药物过量的报道。估计急性药物过量最可能表现为恶心，伴随不伴随呕吐。研究表明，给6位健康志愿者单剂服用高达1000mg的磷酸奥司他韦后，1位志愿者发生恶心，另一位志愿者连续2天发生呕吐。一盒含有10粒磷酸奥司他韦胶囊，奥司他韦总量为750mg。

1、赵鹏宇通过磷酸奥司他韦胶囊治疗病毒性感冒患者的临床效果，得出结论磷酸奥司他韦胶囊治疗病毒性感冒患者，能更加快速地缓解症状，提升临床治疗效果，是理想的用药方案。（医疗装备，2018，31(21):26-27.）

2、王朝晖通过磷酸奥司他韦胶囊治疗108例流感疑似患者的临床观察，得出结论磷酸奥司他韦胶囊治疗流感疑似患者安全、有效，有助于减轻症状，缩短疗程。（天津药学，2018，30(03):41-42.）

3、徐翔通过磷酸奥司他韦胶囊对急诊呼吸道病毒性感染患者抗病毒的临床疗效与安全性评价，得出结论采用磷酸奥司他韦胶囊治疗急诊呼吸道病毒感染患者的临床疗效较为确切，加快了症状的复常时间。（抗感染药学，2018，15(03):542-544.）

1、在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

2、取本品内容物适量，加水振摇，滤过，滤液显磷酸盐的鉴别反应（通则0301）。

1、有关物质：取含量测定项下的供试品溶液，作为供试品溶液；精密量取2ml，置100ml量瓶中，用混合溶液稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用混合溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；另分别精密称取杂质Ⅰ、杂质Ⅱ和杂质Ⅲ对照品各适量，加混合溶液溶解并定量稀释制成每1ml中含杂质Ⅰ2.2μg、杂质Ⅱ1.5μg和杂质Ⅲ3.5μg的溶液，作为对照品溶液。照磷酸奥司他韦有关物质检查项下的方法测定。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，杂质Ⅰ、杂质Ⅱ与杂质Ⅲ按外标法以峰面积计算，分别不得过奥司他韦标示量的0.3%、0.2%和0.5%；其他单个杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积（0.2%），其他杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2.5倍（0.5%）；杂质总量不得过1.5%。

2、溶出度：取本品，照溶出度与释放度测定法（通则0931第二法），以盐酸溶液（9→1000）900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经20分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取磷酸奥司他韦对照品适量，精密称定，加溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml中约含奥司他韦83μg的溶液，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液和对照品溶液各10μl，照含量测定项下的方法测定，计算每粒的溶出量，限度为标示量的80%，应符合规定。

3、其他：应符合胶囊剂项下有关的各项规定（通则0103）。

照高效液相色谱法（通则0512）测定

1、色谱条件与系统适用性试验：用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/L磷酸二氢钾溶液（用1mol/L氢氧化钾溶液调节pH值至5.6）-甲醇-乙腈（700∶245∶135）为流动相；流速为每分钟1.0ml；检测波长为207nm；柱温50℃。理论板数按奧司他韦峰计算不低于2000。

2、测定法：取装量差异项下的内容物，混合均匀，精密称取适量（约相当于奥司他韦38mg），置50ml量瓶中，加混合溶液[0.003mol/L磷酸溶液-甲醇-乙腈（620∶245∶135）]溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液，精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取磷酸奥司他韦对照品约50mg，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

3、本品含磷酸奥司他韦按奥司他韦（C₁₆H₂₈N₂O₄）计，应为标示量的90.0%-110.0%。