替比夫定片

本品主要成分为替比夫定。

本品为薄膜包衣片，除去包衣后显白色至微黄色。

1、替比夫定用于有病毒复制证据以及有血清转氨酶（ALT或AST）持续升高或肝组织活动性病变证据的慢性乙型肝炎成人患者。

2、本适应症基于核苷类似物初治的、HBeAg阳性和HBeAg阴性的、肝功能代偿的，慢性乙型肝炎成年患者的病毒学、血清学、生化学和组织学应答结果。未在合并HIV、HCV或HDV感染的乙型肝炎患者中评估过替比夫定的作用。未在肝移植患者或失代偿肝病患者中评估过替比夫定的作用。对核苷类似物逆转录酶抑制剂耐药的慢性乙型肝炎患者，尚无应用替比夫定的设计良好的对照研究，但估计其可能与拉米夫定存在交叉耐药。

1、成人和青少年(≥16岁)本品治疗慢性乙型肝炎的推荐剂量为600mg。每天一次，口服、餐前或餐后均可，不受进食影响。最佳治疗疗程尚未确定。

2、肾功能受损者本品可用于有肾功能受损的慢性乙型肝炎患者。对于肌酐清除率≥50ml/min的患者，无须调整推荐剂量。对于肌酐清除率＜50ml/min的患者及正接受血透治疗的终末期肾病（ESRD）患者需要调整给药间隔。对于终末期肾病患者，应在血透后服用本品。

3、肝功能受损者对于有肝功能受损的患者无需调整替比夫定推荐剂量。

600mg。

30℃以下贮藏。保存在原包装盒内。本品必须存放在儿童不可触及的地方。

国家食品药品监督管理局国家药品标准WS1-（X-077）-2010Z。

1、约有1，500名受试者在临床研究中接受了剂量为每天600mg的替比夫定治疗。不良反应的评估主要基于两项研究（007GLOBE和NV-02B-015），共有1，699名慢性乙型肝炎患者在双盲状态下，接受了替比夫定600mg/天（n=847）或拉米夫定100mg/天（n=852）的104周治疗。在这些研究中，替比夫定和拉米夫定的安全性大致相当。

2、在104周临床试验中，总体而言替比夫定耐受性良好，大多数不良事件为轻度或中度。

3、不良发生频率定义为：常见（≥1/100；<1/10）；不常见（≥1/1,000；<1/100）。在每个频率组中，不良反应按照严重程度降序列出。

（1）神经系统：

常见：头晕、头痛。

不常见：周围神经病变。

（2）胃肠道：

常见：血淀粉酶升高、腹泻、脂肪酶升高、恶心。

（3）肝胆系统：

常见：丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高。

不常见：天冬氨酸酸氨基转移酶（AST）升高。

（4）皮肤和皮下组织：

常见：皮疹。

（5）肌肉骨骼、结缔组织和骨（组织）：

常见：血肌酸激酶（CK）升高。

不常见：肌病、肌炎、关节痛、肌痛。

（6）全身性疾患及给药部位不适：

常见：疲劳。

不常见：身体不适。

由于不良事件造成停药的患者比例在替比夫定组与拉米夫定组均为4%。替比夫定组最常见的导致停药的不良事件包括CK升高、恶心、腹泻、疲劳、肌痛和肌病。替比夫定单药治疗的患者周围神经病变的发生率<1%（2/847）。<1%（5/847）的替比夫定单药治疗的患者被诊断为肌病/肌炎（表现为肌肉无力）。

4、实验室检查异常：007GLOBE和NV-02B-015研究中出现的异常的实验室检查见表3。（详见说明书）

5、CK升高：

（1）CK升高在替比夫定治疗组发生更为频繁。在104周治疗期间，79%的替比夫定治疗的患者和47%的拉米夫定治疗的患者发生1-4级CK升高。13%的替比夫定治疗的患者和4%的拉米夫定治疗的患者发生3或4级CK升高。大部分CK升高没有症状，替比夫定组患者平均恢复时间长于拉米夫定组患者。

（2）在出现1-4级CK升高患者中，分别有10%替比夫定治疗的和5%拉米夫定治疗的患者发生了肌肉骨骼的不良事件。共有2%（13/847）替比夫定治疗的患者因为CK升高或者肌肉骨骼不良事件暂停或者停止替比夫定治疗。

6、治疗期间ALT反跳：

（1）ALT反跳，即ALT>10×ULN且高于2倍基线水平，在治疗的前6个月内两组发生率相近（3%）。24周后，替比夫定组ALT反跳发生率（2%）低于拉米夫定组（5%）。推荐在慢性乙型肝炎治疗期间定期检测肝功能。

（2）停止治疗后乙型肝炎病情的加重：当慢性乙型肝炎病人停止抗乙型肝炎治疗后，已经有重度急性肝炎发作的报道。尚无充足数据证明停止替比夫定治疗后肝炎病情加重。另一临床试验中，非疗效原因提前停药或选择不再继续服药的患者，有9/154（6%）的替比夫定患者和10/180（6%）的拉米夫定患者在停止治疗后4个月内发生了肝炎恶化（ALT>10×ULN且高于2倍基线水平）。

7、上市后临床应用：

（1）以下不良反应基于本品上市后临床应用中的自发性报告。因为这些不良反应是来自无法确定数量的人群的自愿报告，不可能确切估计其发生频率或确立与本品暴露的因果关系。

（2）肌肉骨骼、结缔组织：横纹肌溶解（个案报告，见【警告】）。

（3）神经系统：周围神经病变，感觉减退。

（4）代谢和营养失调：乳酸性酸中毒。

1、对替比夫定或其任何辅料过敏者禁用。

2、替比夫定600mg(每日一次)与聚乙二醇干扰素180μg（每周一次）联合使用。

1、替比夫定主要通过被动扩散消除，所以替比夫定与其他通过肾排泄消除的药物产生相互作用的可能性很低。然而，正因为替比夫定主要通过肾排泄消除，同时服用可改变肾功能的药物可能影响替比夫定的血浆浓度。

2、在比人体浓度高12倍的体外试验情况下，替比夫定并没有抑制通过以下任何人肝微粒细胞色素P450（CPV）同功酶介导的药物的代谢；1A2、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4。基于以上结果和已知的替比夫定消除途径，替比夫定与其它通过CYP450代谢的药物产生相互作用的可能性很低。

3、拉米夫定、阿德福韦酯、环孢素和聚乙二醇干扰素α-2a对替比夫定的药代动力学无影响。另外，替比夫定也没有改变拉米夫定、阿德福韦酯或环孢素的药代动力学。由于聚乙二醇干扰素α-2a的药物浓度存在很大的个体差异，不能针对替比夫定对聚乙二醇干扰素α-2a的药代动力学的影响做出确切结论。

4、一项探索性临床研究提示联合使用替比夫定每日600mg与每周一次皮下注射聚乙二醇干扰素α-2a180μg会增加周围神经病变的发生风险。

1、肾功能：替比夫定主要通过肾脏排泄而消除。因此推荐对于肌酐清除率<50mL/min的患者及正在接受血透治疗的患者调整给药间隔（参见【用法用量】）。此外，替比夫定与其它影响肾功能的药物合用可能会影响替比夫定和/或合用药物的血药浓度（参见【药物相互作用】）。

2、对乙型肝炎的抗病毒药物耐药的患者：

（1）尚无足够的对照性研究观察替比夫定治疗耐拉米夫定的乙型肝炎病毒感染者的疗效。体外实验中，替比夫定对含有rtM204V/rtLl80M双重突变或单一rtM2041突变的HBV病毒株无活性（参见【药理毒理】药理作用）。

（2）尚无足够的对照性研究观察替比夫定治疗耐阿德福韦酯的乙型肝炎病毒感染者的疗效。在细胞培养试验中，替比夫定对含有阿德福韦酯耐药相关的rtN236T或rtAl81V突变的HBV病毒株仍然敏感，分别为0.5倍和1.0倍。

3、接受肝移植的患者：

替比夫定在接受肝移植者中的安全性及疗效尚不清楚。替比夫定与环孢素合用多次给药后，其稳态下的药代动力学未发生改变。对于接受肝移植的患者已经接受或正在接受可能影响肾功能的免疫抑制剂治疗（如环孢素或他克莫司），如果确定替比夫定治疗是必须的，则应该在治疗前及治疗中监测肾功能（参见【药代动力学】特殊人群和【药物相互作用】）

4、特殊人群：尚没有研究观察替比夫定对合并其他感染的乙型肝炎患者（如，同时患有人类免疫缺陷病毒[HIV]、丙型肝炎病毒[HCV]或丁型肝炎病毒[HDV]的感染）的疗效。

5、老年患者用药：替比夫定的临床研究中未包括足够数量的年龄≥65岁的患者，无法确定老年患者的治疗应答是否不同于年轻受试者。一般来说，考虑到老年患者因伴随疾病或使用其它药物导致肾功能下降的可能性较高，这类患者使用替比夫定治疗时必须要慎重。老年患者应该监测肾功能，并且按照肾功能进行剂量调整（参见【用法用量】）

6、患者须知：

（1）患者应该在医师的指导下服用本品。对于新发症状或合用其他药物，应该咨询他们的经治医师。

（2）应建议患者在出现无法解释的肌无力、触痛或疼痛时及时报告给医生。

（3）本品并不是治愈乙型肝炎的药物，目前尚不清楚替比夫定的长期治疗效益，尤其不清楚初始的治疗应（4）答与疾病的最终转归（例如肝细胞癌和失代偿性肝硬化）之间的关系。

（5）如果停止治疗在某些病例中有可能发生肝脏疾病的恶化。

（6）目前尚不能证明服用本品可以减少通过性接触或血液污染来传染HBV的风险（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】分娩）。

7、对驾驶和机械操作能力的影响：在接受本品治疗的过程中出现头晕或疲劳的患者不应该驾驶或使用机器。

8、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）替比夫定属于美国FDA药物妊娠安全性分类的B类药物。

（2）临床前研究中替比夫定无致畸性，且显示其对胚胎和胎仔发育无不良作用。对妊娠大鼠和家兔的研究显示替比夫定可以通过胎盘。对大鼠和家兔的发育毒理学研究表明，在剂量达每天1000mg/kg，暴露量分别高出人体治疗剂量（600mg/日）的6倍和37倍时，未观察到对胎仔有损害的证据。

（3）对妊娠妇女还没有足够的对照良好的研究。因为动物生殖毒性研究并不总能够预示人体反应，所以只有在利益大于风险时方可在妊娠期间使用替比夫定。

（4）分娩：没有在孕妇中进行研究，也没有替比夫定对HBV母婴传播的影响的数据。因此，应采取恰当的干预措施以防止新生儿HBV感染。

（5）哺乳母亲：在大鼠试验中，替比夫定能通过乳汁分泌。替比夫定是否能通过人类的乳汁分泌尚不清楚。如果母亲接受了替比夫定的治疗应该指导她们不要进行母乳喂养。

9、儿童用药：尚未在16岁以下儿童中进行替比夫定的研究。目前不推荐在儿童中使用替比夫定。

10、老年用药：尚无数据支持对超过65岁的患者给予特殊推荐的剂量（参见【注意事项】）。

11、药物过量：

（1）没有有意过量服用替比夫定的信息，但有一名受试者曾无意中过量服用，而没有出现症状。健康受试者接受替比夫定1800mg/日为期4天的剂量，没有出现不良事件增多或意料之外的不良事件。替比夫定的最大耐受剂量尚未确定。如果服药过量，患者应该停止服用替比夫定，并针对中毒表现对患者进行监控，必要时给予适当的一般支持治疗。

（2）如果服用过量，可以考虑进行血液透析。在单次服用替比夫定200mg后的2小时内，进行血液透析4小时可以清除约23%的替比夫定。

1、张刚强研究探讨用替比夫定片对肺结核合并慢性乙肝病毒感染患者进行辅助治疗的效果，得出结论用替比夫定片对肺结核合并慢性乙肝病毒感染患者进行辅助治疗的效果显著，可有效降低抗结核药物对其肝脏的损害。（当代医药论丛,2018,16(16):36-37.）

2、杨武军等研究替比夫定片对慢性乙肝患者细胞免疫功能的影响，得出结论替比夫定片治疗慢性乙肝患者能有效提高机体细胞免疫功能，降低血清炎症因子的表达，有利于抑制乙肝病毒的复制与肝功能的恢复，有很好的应用价值。（药物评价研究,2016,39(03):413-416.）