伊曲康唑口服液

本品主要成分为伊曲康唑。

本品为淡黄色或黄色带粘稠性的澄明液体，有樱桃香味。

1、本品用于治疗HIV阳性或免疫系统损害患者的口腔和/或食道念珠菌病。

2、对血液系统肿瘤、骨髓移植患者和预期发生中性粒细胞减少症（亦即<5细胞/μ1）的患者，在标准治疗不适用，预期对伊曲康唑敏感时，可预防深部真菌感染的发生。目前，预防曲霉病的临床有效性数据上不充足。合理抗真菌药物使用建议参考国家和/或地区指南。

3、对于伴有发热的中性粒细胞减少症患者，疑为系统性真菌病时，可作为伊曲康唑注射液经验治疗的序贯疗法。

1、用法：

（1）为达到最佳吸收，本品不应与食物同服。服药后至少1小时内不要进食。

（2）对口腔和/或食道念珠菌病，应将本口服液在口腔内含漱约20秒后再吞咽。吞咽后不可用其它液体漱口。

2、用量：

（1）治疗口腔和/或食道念珠菌病：每日口服200mg（2量杯或20ml），分1-2次服用，连服1周。服药1周后若无效，则应再连续服用1周。

（2）治疗对氟康唑耐药的口腔和/或食道念珠菌病：每日2次，每次口服100-200mg（1-2量杯或10-20ml），连服2周。服药2周后若无效，则应再连续服用2周。每日服用400mg剂量的患者，如症状无明显改善，疗程不应超过14天。

（3）预防真菌感染：每日5mg/kg，分2次服用。在临床试验中，预防治疗开始于细胞抑制剂治疗前和移植手术一周前，治疗一直持续至嗜中性粒细胞数恢复正常（即＞1000个细胞/μ1）。

（4）对于伴有发热的中性粒细胞减少症患者，疑为系统性真菌病时的经验治疗：首先应给予伊曲康唑注射液进行治疗，推荐剂量为每次200mg、每日2次。给药4次后，改为每次200mg、每日1次。共使用14日。每剂的输液时间均应在1小时以上。然后使用伊曲康唑口服液每次200mg（2量杯或20ml）、每日2次进行治疗，直至临床意义的嗜中性粒细胞减少症消除。对疑为系统性真菌病发热患者超过28日经验治疗的安全性和有效性尚未明确。

3、特殊人群用药

（1）肾功能损害患者：对于某些肾功能不全的患者伊曲康唑的暴露量可能更低，此类患者应谨慎使用本品，同时考虑调整剂量。

（2）肝功能损害患者：肝功能损害患者口服伊曲康唑的数据有限，应谨慎使用本品。

（3）儿童患者：资料有限，不推荐使用。预防真菌感染：有限的安全经验来自于5mg/kg/天，分两次口服临床观察。儿童发生不良事件高于成年人。

（4）老年患者：资料有限，谨慎选择使用。

（5）胃肠动力障碍患者：密切监测患者，适当时应考虑进行药物治疗监测。

150ml：1.5g。

室温保存。

进口药品注册标准JX20070064。

1、在本节中，介绍了不良反应。不良反应是基于对现有不良事件信息的全面评估，认为与使用伊曲康唑有合理相关性的不良事件。在个体病例中，不能可靠地确定与伊曲康唑的因果关系。而且，由于临床试验在各种不同条件下进行，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物的临床试验中不良反应发生率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应发生率。

2、安全性特征总结：从临床试验和或自发报告系统中发现的本品治疗时最常报告的药物不良反应（ADR）为头晕、头痛、味觉障碍、呼吸困难、咳嗽、腹痛、腹泻、呕吐、恶心、消化不良、皮疹和发热。最严重的不良反应为严重过敏反应、心脏衰竭充血性心力衰竭肺水肿、胰腺炎、严重肝脏毒性（包括一些致命性急性肝衰竭病例）和严重皮肤反应。不良反应的频率和观察到的其他不良反应参见本章节列表。其他严重不良反应的详细信息请参见【警示语】和【注意事项】。

3、10项临床试验中，≥1%使用本品治疗的患者报告的不良反应：

（1）头痛：3.6%。

（2）味觉障碍：1.5%。

（3）头晕：3.6%。

（4）咳嗽：1.8%。

（5）腹泻：9.1%。

（6）恶心：8.2%。

（7）呕吐：5.2%。

（8）腹痛：4.5%。

（9）消化不良：1.0%。

（10）皮疹：2.5%。

（11）发热：5.2%。

4、表2：10项临床试验中，＜1%使用本品治疗的患者报告的不良反应：血液和淋巴系统异常、白细胞减少症、血小板减少症、免疫系统异常、超敏反应、代谢及营养性疾病、低钾血症、神经系统异常、触觉减退、周围神经病、感觉错乱、耳及迷路异常、耳鸣、心脏疾病、心力衰竭、胃肠道疾病、便秘、肝胆疾病、肝衰竭、高胆红素血症、皮肤及皮下组织疾病、瘙痒、荨麻疹、肌肉、骨骼及结缔组织疾病、关节痛、肌痛、生殖系统及乳腺疾病、月经紊乱、全身性疾病和应用部位情况、水肿。

基于上述临床研究汇总的安全性数据，在儿童患者中常报告的药物不良反应为呕吐（36.0%）、发热（30.8%）、腹泻（284%）、黏膜炎症（23.2%）、皮疹（22.8%）、腹痛（17.2%）恶心（15.6%）、高血压（14.0%）和咳嗽（11.2%）。观察到的儿童患者药物不良反应的特征与成人患者类似，但儿童患者中药物不良反应发生率更高上市后经验除以上列出的临床试验中报告的不良反应外，以下为上市后经验中报告的不良反应（表3）。表中的不良反应频率按以下规则分类很常见（≥1/10）常见（≥1/100，且<110）少见（211000且<1/100）罕见（21/10000且<1/1000）;非常罕见（<1/10，000，包括个别病例）在表3中，按照自发报告的频率分类列出不良反应。

5、以下为伊曲康唑胶囊和或伊曲康唑注射液临床试验中报告的，与伊曲康唑相关的其他不良反应列表，其中不包括专门针对注射给药的不良反应术语“注射部位炎症”：

（1）感染和侵袭：鼻窦炎，上呼吸道感染，鼻炎。

（2）血液及淋巴系统疾病：粒细胞减少症。

（3）免疫系统疾病：类速发过敏反应。

（4）代谢及营养类疾病：高血糖症，高钾血症，低镁血症。

（5）精神疾病：意识模糊状态。

（6）神经系统疾病：嗜睡、震颤。

（7）心脏器官疾病：左心室衰竭，心动过速。

（8）心血管系统疾病：高血压，低血压呼吸、胸及纵膈疾病：肺水肿，发声困难。

（9）胃肠系统疾病：胃肠障碍，胃肠胀气。

（10）肝胆系统疾病：肝炎，黄疸，肝功能异常。

（11）皮肤及皮下组织类疾病：红斑性发疹，多汗。

（12）肾脏及泌尿系统疾病：肾脏损害，尿频，尿失禁。

（13）生殖系统及乳腺疾病：勃起功能障碍。

（14）全身性疾病及给药部位反应：全身水肿，面部水肿，胸痛，疼痛，疲乏，寒战。

（15）实验室检查：丙氨酸氨基转移酶升高，天冬氨酸氨基转移酶升高，血碱性磷酸酶升高，血乳酸脱氢酶升高，血尿素增加，y谷氨酰转移酶升高，肝酶升高，尿液分析异常。

6、儿童：

（1）250例6个月到14岁儿童患者参与的5项开放性临床试验评价了本品的安全性。这些患者至少接受一次本品用于预防真菌感染或治疗鹅口疮或系统性真菌感染，并提供了安全性数据。

（2）基于上述临床研究汇总的安全性数据，在儿童患者中常报告的药物不良反应为呕吐（36.0%）、发热（30.8%）、腹泻（284%）、黏膜炎症（23.2%）、皮疹（22.8%）、腹痛（17.2%）恶心（15.6%）、高血压（14.0%）和咳嗽（11.2%）。观察到的儿童患者药物不良反应的特征与成人患者类似，但儿童患者中药物不良反应发生率更高上市后经验除以上列出的临床试验中报告的不良反应外，以下为上市后经验中报告的不良反应（表3）。表中的不良反应频率按以下规则分类：很常见（≥1/10）；常见（≥1/100，且<110）；少见（211000且<1/100）；罕见（21/10000且<1/1000）；非常罕见（<1/10，000，包括个别病例）在表3中，按照自发报告的频率分类列出不良反应。

（3）表3：伊曲康唑上市后确定的不良反应按自发报告率分类：

①免疫系统疾病：

非常罕见：血清病、血管神经性水肿、速发过敏反应。

②代谢及营养类疾病：

非常罕见：高甘油三酯血症。

③神经系统疾病：

非常罕见：震颤。

④眼器官疾病：

非常罕见：视觉障碍（包括复视和视物模糊）。

⑤耳及迷路类疾病：

非常罕见：短暂性或永久性听力丧失。

⑥心脏器官疾病：

非常罕见：充血性心力衰竭。

⑦呼吸系统、胸肌综合疾病：

非常罕见：呼吸困难。

⑧胃肠系统疾病：

非常罕见：胰腺炎。

⑨肝胆系统疾病：

非常罕见：严重肝脏毒性（包括一些致死性急性肝脏衰竭病例）。

⑩皮肤及皮下组织类疾病：

非常罕见：中毒性表皮坏死松懈症、Stevens-Johnson综合征、急性全身发疹性脓包性皮病、多形性红斑、剥脱性皮炎、白细胞破裂性血管炎、脱发、光敏感性。

⑪实验室检查：

非常罕见：血肌酸磷酸激酶升高。

1、禁用于已知对本品或其赋形剂过敏者。

2、禁忌与多种CYP3A4底物合用。与伊曲康唑合用导致的这些药物血药浓度的升高，可能会将疗效和不良作用增加或延长至可能发生潜在严重情况的程度。例如，其中某些药物的血浆浓度升高可导致QT间期延长及室性快速性心律失常，包括发生尖端扭转性室性心动过速，一种潜在的致死性心律失常。

3、除治疗危及生命或严重感染的病例外，禁用于有或曾有充血性心力衰竭（CHF0）病史的心室功能障碍的患者。除危及生命的病例，禁用于孕妇。

4、除非危机生命的病例，禁用于孕妇。

5、育龄妇女使用本品时，应采取适当的避孕措施，直至停药后的下一个月经周期。

1、伊曲康唑有很高的可能性会出现相互作用。不同类型的相互作用和相关的一殷性建议如下所述。此外，下表列出可能与伊曲康唑发生相互作用的药物示例，并按药物类别排列，便于参考。该示例列表并不全面，因此应该参考与伊曲康唑联合给药的每种药物的说明书，以了解与代谢途径、相互作用通路、潜在风险以及在联合给药时应采取的具体措施的相关信息。

2、伊曲康唑主要通过CYP3A4代谢。其他通过CYP3A4代谢或改变CYP3A4活性的物质可能影响伊曲康唑的药代动力学。伊曲康唑与CYP3A4中效或强效酶诱导剂合用可能降低伊曲康唑和羟基伊曲康唑的生物利用度至疗效降低的程度。伊曲康唑与CYP3A4中效或强效抑制剂合用可能增加伊曲康唑的生物利用度，可能导致伊曲康唑药理作用增加或延长。

3、伊曲康唑及其主要代谢产物羟基伊曲康唑是CYP3A4强效抑制剂。伊曲康唑是药物转运蛋白P糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）抑制剂。伊曲康唑可抑制由CYP3A4代谢的药物代谢，并且可抑制P糖蛋白和或BCRP介导的药物转运，可能导致与伊曲康唑合用时此类药物和或其活性代谢产物的血药浓度增加。这些药物和或其活性代谢产物的血浆浓度增加可能增加或延长药物的治疗效果和不良作用。部分药物与伊曲康唑合用，可能导致药物或其活性成分的血浆浓度降低，从而可能导致药物疗效降低。

4、一旦停止治疗，伊曲康唑血药浓度在7至14天内降低到检出限下，这取决于治疗的剂量和持续时间。在肝硬化患者或接受CYP3A4抑制剂治疗的患者中，血药浓度的降低较为缓慢。在伊曲康唑影响代谢的药物开始治疗时，此点尤其重要。应遵循以下一般性建议，除非表中另有说明：

（1）“禁用”：任何情况下此类药物都不得与伊曲康唑合用。这适用于：CYP3A4底物，其血药浓度升高可能会将疗效和成不良作用增强或延长至可能发生潜在严重情况的程度。（参见【禁忌】）

（2）不推荐”：建议避免使用该药物，除非获益超过潜在增加的风险。如果无法避免合用，建议进行临床监测，且必要时调整伊曲康唑和或合用药物的剂量。适当时建议测量血药浓度。这适用于：

①CYP3A4中效或强效诱导剂：在伊曲康唑治疗之前2周和治疗期间不推荐使用。

②CYP3A4/P-糖蛋白/BCRP底物，其血药浓度升高或降低会导致严重风险：在伊曲康唑治疗期间和治疗后2周内不推荐使用。

（3）“慎用”：当药物与伊曲康唑合用时，建议进行密切监测。联合用药时，建议对患者进行密切监测，并在必要时对伊曲康唑和或合用药物的剂量进行调整，适当时建议测量血药浓度。这适用于：

①降低胃酸度的药物（仅限伊曲康唑胶囊）。

②CYP3A4中效或强效抑制剂。

③CYP3A4/P糖蛋白BCRP底物，其血药浓度升高或降低导致临床相关风险相互作用药物的示例如下表所示。本表中列出的药物基于药物相互作用研究或病例报告，或基于相互作用机制提示的潜在相互作用。

（表格详见说明书）。

1、交叉过敏：有关伊曲康唑与其他唑类抗真菌药交叉过敏的资料有限，对其他唑类过敏的患者使用本品时应慎重。

2、心脏影响：

（1）在一项健康受试者的研究中，用伊曲康唑注射液治疗，观察到有一过性无症状的左室射血分数降低，在下一次输液前消失。这一发现与口服制剂的临床相关性尚不明确伊曲康唑显示有负性肌力作用，使用本品与充血性心力衰竭的报告有一定的相关性。日剂量400mg患者自发报告的心力衰竭频率高于较低日剂量患者，提示发生心力衰竭的风险可能会随使用伊曲康唑日剂量的增加而升高。

（2）伊曲康唑不应用于患有充血性心力衰竭或有充血性心力衰竭病史的患者，除非获益明显大于风险。评估个体获益风险应考虑病症严重程度、给药方案（例如，日剂量）以及充血性心力衰竭的个体危险因素等。这些危险因素包括心脏疾病（如缺血或瓣膜病）、严重的肺部疾病（如慢性阻塞性肺病）、肾功能衰竭以及其他水肿性疾病。医生应告知此类患者有关充血性心力衰竭的体征和症状，并谨慎用药，且在治疗期间监测其充血性心力衰竭的体征和症状。如果在治疗期间出现这些体征和症状，则应停止本品治疗。

（3）通道阻滞剂具有负性肌力作用，从而会加强伊曲康唑的这一作用。此外，伊曲康唑可抑制钙通道阻滞剂的代谢。因此，考虑到发生充血性心力衰竭的风险会升高，伊曲康唑和钙通道阻滞剂的合用应谨慎。

3、肝脏影响：

（1）使用伊曲康唑时，非常罕见出现严重肝脏毒性（包括一些致命性的急性肝脏衰竭病例）。在这些出现严重肝脏毒性的病例中，大多数患者既往已存在肝脏疾病、接受系统性适应症治疗、有其他严重的医学状况和/或同时接受其他肝毒性药物治疗。其中也有某些患者没有明显肝脏疾病的危险因素。这些病例有些在治疗的第一个月内观察到，包括治疗的第一周内。接受本品治疗的患者应该考虑进行肝功能监测。医生应指导患者及时向其报告提示肝炎的症状和体征，如厌食、恶心、呕吐、疲乏、腹痛或尿色加深。对于出现这些症状的患者，应立即停药，并进行肝功能检查。

（2）肝功能损害患者口服伊曲康唑的资料有限。该类患者使用本品时应谨慎，建议严格监测。当决定开始使用其他CYP3A4代谢的药物治疗时，建议考虑到如下因素，即在肝硬化患者单次口服剂量的伊曲康唑胶囊临床试验中，观察到伊曲康唑的消除半衰期延长现象对于肝酶升高、肝酶异常、患有活动性肝病或受到过其他药物肝毒性损害的患者，特别提醒不应使用本品，除非在严重或危及生命的情况下预期收益超过风险。建议对既往存在肝功能异常或曾受到其他药物肝毒性损害的患者，应进行肝功能监测。

4、听力丧失：接受伊曲康唑治疗的患者曾报告有短暂性或永久性听力丧失。一些病例中患者合用了禁忌合用的药物一奎尼丁。听力丧失通常在治疗停止后消失，但也会在一些患者中持续。

5、神经病变：当发生可能由本品导致的神经病变时应终止治疗。

6、交叉耐药性：对于系统性念珠菌病，如果怀疑耐氟康唑的念珠菌菌株感染，建议在开始伊曲康唑治疗。前检测菌株的药物敏感性，不可直接假设对伊曲康唑敏感。

7、互换性：不建议互换使用本品和伊曲康唑胶囊。因为当给予同等剂量的药物时，口服液的药物暴露量大于胶囊伊曲康唑口服液含有山梨醇，不应用于罕见的患有果糖不耐受遗传问题的患者。

8、潜在的药物相互作用：特定药物与伊曲康唑合用可能改变伊曲康唑和或合用药物的疗效或安全性。例如，伊曲康唑与CYP3A4诱导剂类药物合用可能导致伊曲康唑的血浆浓度低于治疗浓度，进而导致治疗失败。此外，伊曲康唑与某些CYP3A4底物类药物合用可导致这些药物的血浆浓度增加，进而导致发生严重和或可能危及生命的不良事件，例如QT间期延长和室性心动过速，包括发生尖端扭转型室性心动过速（一种可能致命的心律失常）。关于合用药物的血浆浓度增加时可能发生的严重或危及生命不良事件的更多信息，处方医生应参阅合用药物的说明书。禁用、不推荐及慎用药物参见【药物相互作用】。

9、囊性纤维化：在囊性纤维化患者中，观察到服用稳态剂量的伊曲康唑口服液2.5mg/kg，每日2次，治疗效果存在差异。在16岁以上患者中，约有50%的患者稳态血药浓度达到250mg/ml以上，16岁以下患者未达到此血药浓度。如患者对本品无反应，应考虑改用伊曲康唑注射液或其它方法治疗。

10、肾功能损害：肾功能损害患者口服伊曲康唑的数据有限。对于某些肾功能不全的患者伊曲康唑的暴露量可能更低，在接受胶囊制剂的此类受试者中观察到较大的受试者间变异。对该患者人群使用本品时应谨慎，根据对临床疗效的评估，可以考虑调整剂量或改用其他抗真菌药物。

11、儿童患者：本品用于儿童患者的临床资料有限。如在儿童患者中使用，应判定潜在的获益大于风险，否则不予以推荐。

12、老年患者：本品用于老年患者的临床资料有限，因此只有潜在的获益大于风险时，方可用于老年患者。一般情况下，老年患者的剂量选择应谨慎，考虑其肝、肾或心功能的降低，以及合并症或其他药物治疗的频率更高的情况。

13、重度中性粒细胞减少患者的治疗：尚无重度中性粒细胞减少症患者使用本品治疗口腔和或食道念珠菌病的研究。鉴于本品的药代动力学特性，不推荐用于有直接风险发生系统性念珠菌病患者的初始治疗。

14、胃肠动力障碍患者在胃肠动力异常的患者中用于治疗重度真菌感染或作为真菌感染预防治疗时，应密切监测患者，适当时应考虑进行药物治疗监测。

15、驾驶和使用机器能力影响尚未对本品对于驾驶和使用机器能力的影响进行研究。必须考虑一定情况下在驾驶车辆或操作机器过程中可能发生的不良反应，如头晕、视觉障碍和听力丧失。

16、其他：请置于儿童不易拿到处。

17、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）妊娠期妇女：本品不能用于妊娠期，除非疾病危及生命，且对母亲的潜在收益大于对胎儿的潜在危动物研究显示伊曲康唑有生殖毒性妊娠期使用本品的资料有限。据上市后用药经验，有先天畸形的病例报告，包括骨骼泌尿生殖道、心血管和眼部畸形以及染色体异常和多发性畸形。这些病例与本品的因果关系尚未建立据在妊娠期头三个月内暴露于伊曲康唑（多为短期治疗外阴阴道念珠菌病）的流行病学资料显示，与未暴露于任何己知致畸剂的对照组相比，致畸性风险未增加。在大鼠模型中发现，伊曲康唑能够透过胎盘。

（2）育龄妇女：使用本品的育龄妇女，应采取适当的避孕措施，直至本品治疗结束后的下一个月经周期。

（3）哺乳期妇女：仅有很少量的伊曲康唑分泌到母乳中。因此应权衡本品治疗的预期收益与哺乳的潜在风险。如有疑虑，患者应停止哺乳生育力参见【药理毒理】中与伊曲康唑和羟丙基-β-环糊精相关的动物生育力资料。

18、儿童用药：

（1）本品用于儿童患者的临床资料有限。如在儿童患者中使用，应判定潜在的获益大于险，否则不予以推荐。

（2）预防真菌感染：尚无中性粒细胞减少症儿童患者使用的有效性数据。有限的安全性经验来自于5mg/kg/天，分两次口服的临床观察。儿童患者不良事件的发生率高于成人，如腹泻腹痛、呕吐、发热、皮疹和黏膜炎，但尚不清楚这些不良事件在多大程度上归因于本品或是化疗。

19、老年用药：本品用于老年患者的临床资料有限，因此只有潜在的获益大于风险时，方可用于老年患者。一般情况下，老年患者的剂量选择应谨慎，考虑其肝、肾或心功能的降低，以及合并症或其他药物治疗的频率更高的情况。

20、药物过量：

（1）症状和体征般情况下，药物过量时报告的不良事件与使用伊曲康唑报告的不良事件一致。

（2）治疗当发生药物过量时，应采取支持疗法。如果认为适当，可给予活性炭伊曲康唑不能通过血液透析清除无特效解毒药。