注射用奥沙利铂

本品的主要成份为奥沙利铂。

本品为白色或类白色的冻干块状物或粉末。

本品适用于与5-氟尿嘧啶和亚叶酸（甲酰四氢叶酸）联合应用于：

1、转移性结直肠癌的一线治疗。

2、原发肿瘤完全切除后的III期（Duke’sC期）结肠癌的辅助治疗。

3、不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移的肝细胞癌（HCC）的治疗。

推荐剂量（限成人使用）：

1、辅助治疗结肠癌时，奥沙利铂的推荐剂量为85mg/m²（静脉滴注）每2周重复一次，共12个周期（6个月）。

2、治疗转移性结直肠癌时，奥沙利铂的推荐剂量为85mg/m²（静脉滴注）每2周重复一次，或130mg/m²（静脉滴注）每3周重复一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性反应，或遵医嘱使用。

3、治疗不可手术切除的肝细胞癌时，在奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶和亚叶酸FOLFOX4方案中，奥沙利铂的推荐剂量为85mg/m²（静脉滴注）每2周重复一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性反应。

4、奥沙利铂主要用于以5-氟尿嘧啶持续输注为基础的联合方案中。在双周重复治疗方案中，5-氟尿嘧啶采用推注与持续输注联合的给药方式。5-氟尿嘧啶和亚叶酸的使用信息参见各自的说明书。

5、奥沙利铂应按照患者的耐受程度进行剂量调整（见【注意事项】中“特殊警告和特殊使用注意事项”）。

6、该药品的特殊剂量使用详见说明书。

（1）50mg；（2）100mg。

遮光、密封保存。

进口药品注册标准JX20150057。

奥沙利铂和5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合使用期间，可观察到的最常见的不良反应为：胃肠道（腹泻、恶心、呕吐以及黏膜炎）、血液系统（中性粒细胞减少、血小板减少）以及神经系统反应（急性、剂量累积性、外周感觉神经病变）。总体上，这些不良反应在奥沙利铂和5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合使用时比单独使用5-氟尿嘧啶/亚叶酸时更常见、更严重。不良反应的具体表现详见说明书。

1、奥沙利铂禁用于以下患者：

（1）已知对奥沙利铂过敏或对其它铂类化合物过敏者。

（2）哺乳期妇女。

2、配伍禁忌：

（1）不得与碱性药物或溶液（特别是5-氟尿嘧啶、碱性溶液、氨丁三醇和含辅料氨丁三醇的亚叶酸类药品）混合使用。

（2）不要用盐溶液配制和稀释。

（3）不要与其它任何药物混合或经同一个输液通道同时使用。

（4）不要使用含铝的注射材料。

1、将奥沙利铂与其他已知会导致QT间期延长的药物合用时应谨慎。如果出现与此类药物合用的情况，应密切监测QT间期。

2、将奥沙利铂与其他已知会导致横纹肌溶解症的药物合用应谨慎。

3、在每两周给药的患者中观察到85mg/m²奥沙利铂和输注5-氟尿嘧啶之间没有药代动力学相互作用，但在每3周给予130mg/m²奥沙利铂剂量的患者中观察到5-氟尿嘧啶的血浆水平约增加20%。体外试验中，下列这些药物不能取代血浆蛋白上的铂：红霉素、水杨酸盐、丙戊酸钠、格拉司琼和紫杉醇。在体外研究中，奥沙利铂既不被细胞色素P450同工酶代谢，也不抑制细胞色素P450同工酶。因此，预计在患者体内不会有P450介导的药物间相互作用。由于含铂品种主要通过肾脏消除，虽还未进行特定的研究，但是合用有潜在肾脏毒性的化合物可能会降低这些产品的清除率。

1、特殊警告和特殊使用注意事项：奥沙利铂应在专门的肿瘤机构内应用，并在有经验的肿瘤医生的监督下使用。

2、对重度肾功能不全患者应用尚缺乏足够的安全性研究的资料。因此，此类患者用药前应该权衡利弊。此种情况下，必须密切监测肾功能，并且奥沙利铂推荐起始剂量为65mg/m²。

3、治疗过程中应严密监测过敏症状。过敏症状可在任何周期发生。一旦发生任何过敏反应，应立即停止给药，并给予积极的对症治疗，并禁止在这些患者中再用奥沙利铂。

4、如有外渗发生，应立即终止滴注并采取局部处理措施以改善症状。

5、应仔细监测奥沙利铂的感觉性外周神经毒性，特别是与其它有特定神经系统毒性的药物合用时。每次治疗前都要进行神经系统检查，以后定期复查。

6、如果以2小时内滴注完奥沙利铂的速度给药时，患者出现急性喉痉挛，下次滴注时，应将滴注时间延长至6小时。为了防止出现这样的痉挛，应该告知患者，在奥沙利铂给药期间或给药后数小时内，避免暴露于冷环境中，避免进食未加工的/冷的食物或/和冷饮。

7、如果患者出现神经系统症状（感觉障碍、痉挛），那么依据症状持续的时间和严重程度推荐以下方法调整奥沙利铂的剂量：

（1）如果症状持续7天以上而且较严重，应将奥沙利铂的剂量从85mg/m²减至65mg/m²（晚期肿瘤化疗）或至75mg/m²（辅助化疗）。

（2）如果无功能损害的感觉异常一直持续到下一周期，奥沙利铂的剂量从85减至65mg/m²（晚期肿瘤化疗）或至75mg/m²（辅助化疗）。

（3）如果出现功能不全的感觉异常一直持续到下一周期，应停止应用奥沙利铂。

（4）如果在停止使用奥沙利铂后，这些症状有所改善，可考虑继续奥沙利铂治疗。

8、应告知患者治疗停止后，周围感觉神经病变症状可能持续存在。辅助治疗停止后，局部，中度感觉异常或影响日常活动的感觉异常可能持续3年以上。

9、可逆性后部白质脑病综合征（RPLS，也称为大脑后部可逆性脑病综合征，即PRES）的征兆和症状可能是头痛、智力改变、癫痫、视力异常（模糊至失明）、伴或不伴高血压。RPLS可通过脑部造影确诊。

10、胃肠道毒性，主要表现为恶心和呕吐，建议给予预防性和/或治疗性止吐用药。

11、严重的腹泻和/或呕吐可能会引起脱水、麻痹性肠梗阻、肠闭塞、低血钾、代谢性酸中毒以及肾功能异常，特别当奥沙利铂和5-氟尿嘧啶联合应用时，发生这些情况的可能性更大。

12、在奥沙利铂治疗中已有肠缺血病例报告，包括致死结果。如发生肠缺血，应停止奥沙利铂治疗并采取适当的措施。

13、如果在治疗后出现血液学毒性（由基线血细胞计数数值证实，如中性粒细胞38.3℃或持续发热温度>38℃超过1小时）或严重（3-4级）的血小板减少症（血小板（50×10⁹/L）时，必须停用奥沙利铂直至症状改善或消除，并且须将奥沙利铂临床应用剂量从85mg/m²降到65mg/m²（晚期肿瘤化疗）或至75mg/m²（辅助化疗），并且相应降低5-氟尿嘧啶应用的剂量。

14、已有报道接受奥沙利铂治疗患者发生败血症、中性粒细胞减少性败血症和感染性休克，包括致死结果。当出现这些事件时，应停用奥沙利铂。

15、在奥沙利铂治疗中已有弥漫性血管内凝血（DIC）事件报告，包括致死结果。如发生DIC，应停止奥沙利铂治疗并给予适当的处理。

16、如果有无法解释的呼吸系统症状发生，如无痰性干咳、呼吸困难、肺泡罗音或可有放射影像学依据的肺浸润，应立即停止应用该药直到进一步肺部检查确定已排除发生间质性肺炎的可能为止。

17、溶血性尿毒症综合征（HUS）是危及生命的一种不良反应，在首次出现任何微血管溶血性贫血的征兆时应停用奥沙利铂，例如伴随血小板减少的血红蛋白快速下降、血清胆红素升高、血清肌酸酐升高、血尿素氮升高或LDH升高。在停止治疗后，肾衰竭可能不可逆，需要进行透析。

18、如果不能确定肝功能检查结果的异常或门静脉高压症是由肝转移引起的，应考虑由奥沙利铂引起的极少见的肝血管异常的可能性。

19、QT间期延长可能会导致出现包括尖端扭转型室性心动过速在内的室性心律失常风险增加，其结果可能是致命的。在有QT间期延长病史或倾向的患者中，正在接受已知会延长QT间期药物的患者中，以及存在电解质紊乱如低钾血症、低钙血症或低镁血症的患者中，应慎用本品。如果出现QT间期延长，应停止奥沙利铂治疗。

20、在奥沙利铂治疗的患者中已有横纹肌溶解事件报告，包括致死结果。如果出现肌肉疼痛和肿胀，同时伴随无力、发热或尿液颜色变暗，应停止奥沙利铂治疗。如果确诊横纹肌溶解症，应采取适当的措施。建议谨慎将诱发横纹肌溶解症的药物与奥沙利铂合并使用。

21、奥沙利铂治疗可能会导致十二指肠溃疡（DU）和潜在的并发症，如十二指肠溃疡出血及穿孔，其结果可能是致死的。如果发生十二指肠溃疡，应停止奥沙利铂治疗并采取适当的措施

22、奥沙利铂不得腹腔给药。通过腹腔途径给予奥沙利铂时可能会发生腹膜出血（说明书范围外的给药途径）。

23、对驾驶人员及操纵机械人员的影响：

（1）尚未对奥沙利铂对驾驶和操纵机械的能力产生的效应进行研究。但是，奥沙利铂治疗可以导致头晕、恶心和呕吐危险性的增加，可以导致能够影响步态和平衡的神经系统症状，这可能对驾驶和操纵机械的能力产生轻度或中度影响。

（2）视觉异常，特别是短暂性视觉丧失（停止治疗后可逆），可以影响患者驾驶和操纵机械的能力。因此，应该警告患者，这些事件可能对驾驶或操纵机械的能力产生潜在效应。

24、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）迄今为止，尚无资料确定奥沙利铂在孕妇中使用的安全性。根据临床前的经验，临床推荐剂量的奥沙利铂可以致死和/或致畸。因此，在孕妇中，不主张用奥沙利铂。只有在对胎儿的危险性进行了充分的评价并征得了患者的同意后，方可考虑使用奥沙利铂。

（2）既往未曾研究过该药物是否会通过乳汁排泄。在使用奥沙利铂期间应当避免哺乳。

（3）与其它细胞毒性药物一样，对于育龄妇女患者而言，在开始奥沙利铂化疗前，应该采取有效的避孕措施。

25、儿童用药：目前尚不确定本品在儿童中应用的安全有效性。

26、老年用药：对于年龄超过65岁的患者，奥沙利铂作为单药或与5-氟尿嘧啶联合应用，都未见急性毒性反应的发生增加。因此，对于老年患者，没有特殊的剂量调整。

27、药物过量：没有已知用于治疗奥沙利铂过量的解毒剂。除血小板减少外，过量使用奥沙利铂的预期并发症包括超敏反应、骨髓抑制、恶心、呕吐、腹泻和神经毒性。目前，已有几例有关过量使用奥沙利铂的病例报告。其中观察到的不良反应为：4级血小板减少（<25，000/mm³）不伴出血、贫血、感觉神经病变（如感觉异常、感觉迟钝、喉痉挛和面部肌肉痉挛）、胃肠系统疾病（如恶心、呕吐、口腔炎、肠胃气胀、腹胀和4级肠梗阻）、4级脱水、呼吸困难、哮鸣、胸部疼痛、呼吸衰竭、严重心动过缓以及死亡。应对可疑药物过量的患者进行监测，并给予支持性治疗。目前为止奥沙利铂单次注射给药的最大剂量为825mg。

1、取本品适量，加水溶解并稀释制成每1ml中含奥沙利铂0.1mg的溶液，照紫外可见分光光度法（通则0401）测定，在249nm的波长处有最大吸收，在243nm的波长处有最小吸收。

2、在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰保留时间一致。

1、酸度：取本品，加水溶解并稀释制成每1ml中含奥沙利铂2mg的溶液，依法测定（通则0631），pH值应为4.0-7.0。

2、溶液的澄清度与颜色：取本品5瓶，分别加水溶解并稀释制成每1ml中含奥沙利铂2mg的溶液，溶液应澄清无色。如显色，与黄色2号标准比色液（通则0901第一法）比较，不得更深。

3、草酸：临用新制。取本品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1m中含奥沙利铂2mg的溶液，作为供试品溶液。照奥沙利铂草酸项下的方法试验。供试品溶液色谱图中如有与对照品溶液（2）主峰保留时间一致的杂质峰，按外标法以峰面积计算，不得过奥沙利铂标示量的0.2%。

4、环己二胺二水合铂（杂质I）：临用新制。取本品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1m中含奥沙利铂2mg的溶液，作为供试品溶液。照奥沙利铂环己二胺二水合铂（杂质I）项下的方法试验。供试品溶液色谱图中如有与对照品溶液（2）主峰保留时间一致的杂质峰，按外标法以峰面积计算，不得过奥沙利铂标示量的0.2%。

5、双羟基奥沙利铂（杂质Ⅲ）与其他杂质：临用新制。取本品适量，精密称定，加水溶解并稀释制成每1ml中含奥沙利铂2mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，用水稀释制成每1m中含奥沙利铂2μg的溶液，作为对照溶液。照奥沙利铂双羟基奥沙利铂（杂质Ⅲ）与其他杂质项下的方法测定。供试品溶液色谱图中除草酸峰外，如有与含量测定项下的系统适用性溶液第二个主峰保留时间一致的色谱峰（杂质Ⅲ），其峰面积不得大于对照溶液主峰面积的4.6倍（0.1%）；其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的2倍（0.2%），其他杂质峰面积的总和不得大于对照溶液主峰面积的5倍（0.5%）。

6、水分：取本品，照水分测定法（通则0832第一法）测定，如含乳糖，含水分不得过5.5%；如不含乳糖，含水分不得过2.0%。

7、细菌内毒素：取本品，依法检查（通则1143），每1mg奥沙利铂中含内毒素的量应小于1.0EU。

8、其他：应符合注射剂项下有关的各项规定（通则0102）。

1、取装量差异项下的内容物适量（约相当于奥沙利铂10mg），精密称定，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。照奥沙利铂含量测定项下的方法测定，即得。

2、本品为奥沙利铂的无菌冻干品。按平均装量计算，含奥沙利铂(C₈H₁₄N₂O₄Pt)应为标示量的90.0%-110.0%。