异维A酸软胶囊

本品主要成份为异维A酸，又称13-顺式维A酸。

本品为深褐色软胶囊，内容物为橙黄色油状混悬液。

本品适用于重度难治性结节性痤疮（结节性痤疮，即直径≥5mm的炎性损害，结节可能化脓或出血）。由于使用异维A酸后有明显的不良反应，故应该在其他常规治疗（包括系统性抗生素治疗）无效时才能考虑。另外，由于异维A酸可能导致严重的出生缺陷，女性患者中仅适用于不准备或不能妊娠者。

1、本品应在医生指导下使用；应与食物同服。

2、口服治疗的剂量应因人而异，从0.1-1mg/kg/d不等，一般建议起始剂量为0.5mg/kg/d，分两次与食物刚时服用。治疗2-4周后可根据临床效果及不良反应酌情渊整剂量。6-8周为一疗程或遵医嘱。因未与食物同服可显著降低药物吸收，故在上调剂量前应详细询患者服药时与食物同服的依从性。

3、尚未确定异维A酸每日一次给药的安全性，故不推荐每日一次用药。停药后2个月以上，且皮损持续存在或出现重度结节性痤疮复发，则可考虑进行第二个疗程治疗。因有经验显示，停药后短期内仍可持续改善症状，故如需第二个疗程治疗，则两疗程之间应间隔8周以上。骨骼未发育完全的患者的最佳治疗间隔时间尚不清楚。

4、在任何疗程均应采取有效的避孕措施。

10mg。

密封，在阴凉（不超过20℃）干燥处保存。

中国药典2020年版二部。

以下列出的是异维A酸临床试验及上市后监测到的不良反应，部分不良事件与异维A酸治疗之间的关系尚不明确。异维A酸的大部分不良反应与维生素A过量的症状相似（主要为皮肤粘膜干燥，如唇，鼻腔和眼等）。

1、与剂量相关的不良反应：唇炎和高甘油三酯血症常与剂量呈相关性，临床试验报道的多数不良反应为可逆性，停药后逐渐恢复，但部分在停药后仍会持续。

2、全身性损害：过敏反应（包括脉管炎、全身过敏反应）、水肿、疲乏、淋巴结病、体重下降。

3、心血管系统：心悸、心动过速、血栓形成、中风。

4、内分泌／代谢系统：高甘油三酯血症，血糖波动。

5、消化系统：炎症性肠病、肝炎、胰腺炎、牙龈出血、牙龈炎、结肠炎、食管炎/食管溃疡、回肠炎、恶心及其他非特异性胃肠道症状。

6、血液系统：贫血、血小板减少、中性粒细胞减少症，罕见有粒细胞缺乏症的报告。

7、肌肉骨骼系统：骨质增生、肌腱及韧带的钙化，骨骺闭合过早、骨密度降低、肌肉骨骼症状（部分为重度）包括背痛、肌痛、关节痛、一过性胸痛、关节炎、肌腱炎及其他骨异常，肌酸磷酸激酶升高/罕见横纹肌溶解的报道等。

8、神经系统：良性颅内压升高（又称假性脑瘤）、头昏、困倦、头痛、失眠、嗜唾、不适、神经过敏、感世异常、癫痫发作、中风、晕厥、无力。

9、精神系统：自杀意念，自杀倾向、自杀、抑郁、精神错乱、攻击行为、暴力行为。在抑郁的相关报告中，部分患者停药后抑郁症状减轻，但再次用药后会重新出现抑郁。

10、生殖系统：月经紊乱。

11、呼吸系统：支气管痉挛(有或无哮喘史)、呼吸道感染、声音改变。

12、皮肤及皮肤附属器：痤疮暴发、脱发（部分患者停药后持续存在）、瘀斑、唇炎、口干、鼻干、皮肤干燥、鼻衄、多形性红斑、面部潮红、皮肤脆性增加、多毛症、色素沉着及色素减退、感染（包括弥散性单纯疱疹）、甲营养不良、甲沟炎、掌跖脱皮、光敏反应、史蒂文斯一约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症、瘙痒、化脓性肉芽肿、皮疹（包括面部红斑、脂溢性皮炎和湿疹），荨麻疹，脉管炎（包括Wegener's肉芽肿病）、伤口愈合延迟。

13、其他感觉：

（1）听觉：听觉损害、耳鸣。

（2）视觉：角膜混浊、停药后可能持续的夜间视力下降、白内障、色盲、结膜炎、眼干、眼睑炎、角膜炎，视神经炎、畏光、视力障碍。

14、泌尿系绒：肾小球肾炎、非特异性泌尿系统检查发现。

15、实验室检查：

（1）治疗期间出现血清甘油三酯升高、高密度脂蛋白（HDL）降低，血清胆固醇升高。

（2）碱性磷酸酶、ALT、AST、GGTP或LDH升高。

（3）空腹血糖升高、CPK升高、血尿酸增高。

（4）红细胞计数降低、白细胞计数下降（包括严重中性粒细胞减少症及罕见的粒细胞缺乏症）、血沉加快、血小板计数升高、血小板减少。

（5）尿中出现白细胞、蛋白尿，显微镜下或肉眼血尿。

1、对本品任何成分过敏者禁用。

2、本品禁止用于孕妇或即将妊娠的妇女。育龄期妇女或其配偶在开始服用异维A酸治疗前3个月、治疗期间及停药后三个月内应采用有效的避孕措施。

3、哺乳期妇女、肝肾功能不全、维生素A过量患者禁用。

1、四环素：异维A酸与四环素类药物合用，可导致“假性脑瘤“产生而引起良性颅内压升高，临床表现为伴有头痛的高血压，眩晕和视觉障碍。

2、维生素A：异维A酸与维生素A同时使用，可能增加异维A酸的毒性，且可出现与维生素A超剂量时相似的症状。

3、卡马西平：异维A酸与卡马两平（Carbamazepine）同时应用，可导致卡马两平的血药浓度下降，与华法林（Warfarin）同时使用，可增强华法林的治疗效果，和甲氨蝶岭（MTX）同时使用．可因MTX的血药浓度增加而增加对肝脏的损害。

4、小剂量孕酮制剂（不含雌激素的小剂量口服避孕药）：在异维A酸的治疗过程中，小剂量孕酮制剂不是适宜的避孕方法，尽管其他激素避孕药效果更好，但仍有使用外用、肌注、植入、插入激素避孕等方法导致怀孕的报道。且单用一种避孕方法的患者怀孕率更高。合用异维A酸是否影响激素的避孕效果尚不清楚。因此强烈建议使用异维A酸的育龄期妇女同时使用两种以上的有效避孕方法，且至少其中一种为主要推荐的避孕方式。

5、炔诺酮／乙烯雌二醇：一项研究中31名未绝经的重度难治性结节性痤疮女性患者，在服用1mg/kg/d异维A酸治疗的同时口服OrthoNovum^®片避孕，乙烯雌二醇、炔诺酮的药代动力学及血浆中孕酮、卵泡刺激素、健黄体激素水平并未发生有临床意义的改变。

6、圣约翰草：异维A酸的使用与部分病例发生抑郁有相关性。应告诫患者不要擅自使用草药圣约翰草进行治疗，因有研究显示圣约翰竹与性激素类避孕药同服可发生相互作用，有关于在使用圣约翰草时服用避孕药却怀孕的报道。

7、苯妥英：对7名健康受试者进行的研究显示，异维A酸并不会改变举妥英的药动学，该结果与体外试验结果一致。体外试验发现，无论异维A酸还是它的代谢产物，都不会诱导或抑制人肝P450酶CYP2C9的活性。已知苯妥英可致软骨病，但尚无正式的临床试验评价异维A酸与苯妥英在骨质流失方面是否有相互作用，故二者合用时应谨慎。

8、系统皮质激素：已知系统应用皮质激素可导致骨质疏松。但尚无正式的临床试验研究异维A酸与系统性皮质激素在骨质流失方面是否有相互作用，故二者合用时应谨慎。

1、糖尿病、肥胖症、酒精摄入增加及脂代谢异常或家族性脂代谢异常患者慎用。

2、国外异维A酸原研产品的临床研究显示，多数重度难治性结节性痤疮患者在用该药治疗15-20周能完全清除或缓解症状，故其推荐疗程为15-20周，且说明在15-20周疗程结束前，若痤疮结节总计数的减少已超过70%则可停药。因患者间存在个体差异，故上述相关信息可作为临床个体化治疗的参考。

3、尚未对长期使用异维A酸（即使小剂量使用）进行过研究，不推荐长期使用。异维A酸长期使用对于骨流失的影响尚不清楚。

4、育龄期妇女在服药前、服药期间、停药后应作妊娠试验。

（1）育龄期妇女，在处方本品前，必须进行两次确认尿或血清妊娠试验为阴性(最低敏感浓度25mIU/mL)，第一次测试（筛选检查）由处方者在确定是否对符合要求的患者使用本品时进行，第二次测试（确证检查）必须在质控合格的实验室进行，两次测试时间间隔不少于19天。

（2）月经规律的患者，在开始服用本品前采用2种有效避孕措施1个月，必须在月经期的最初5天内进行第二次妊娠试验。

（3）闭经、月经不规律或使用避孕方法可停止月经来潮的患者，须在开始服用本品前采用2种有效避孕措施1个月并进行第二次妊娠试验。

（4）治疗期间每个月都必须进行尿液或血清学妊娠试验以排除妊娠。女性患者每次处方前应每月在质控合格的实验室进行妊娠试验检查。

5、服药期间应定期（每周或每2周）进行血糖、血脂、肝功能和肌酸磷酸激酶的检查。

6、若出现抑郁、躁动、精神异常或攻击性行为的情况，患者应立即停药，患者或其家属与处方医师及时联系。

7、本药应避免与四环素类药物同时服用，如患者出现假性脑瘤(良性颅内压增高)的症状，如视神经乳头水肿、头痛、恶心、呕吐及视力模糊，应立即停药，并进行视神经检查，必要时交神经科专家作进一步诊断治疗。

8、可能患骨质疏松的患者（如老年人或既往有骨质疏松、骨软化及其他骨代谢异常患者）应谨慎使用。伴有神经性厌食症及在合并使用其它可导致药物性骨质疏松、骨软化和/或影响维生素D代谢药物的患者也应注意。

9、轻度不良反应可不必停药，或减量使用；如出现以下重度不良反应，应立即停药，并去医院由医师作相应处理，包括：甘油三酯血症不能控制至可接受的水平、胰腺炎、严重皮肤不良反应（如：史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症）、耳鸣、听力损害、肝酶持续增加、不降或怀疑发生肝炎、腹痛、直肠出血或严重腹泻、视力困难、严重过敏反应等。

10、本品应避免与含维生素A的维生素补充制剂同时使用。

11、避免在阳光及紫外线下长时间照射。

12、用药期间及停药后三月内不得献血。

13、治疗初期痤疮症状或许有短暂性加重现象，若无其他异常情况，可在严密观察下继续用药，不宜同时服用其他角质分离剂或表皮剥脱性抗痤疮药。

14、必要时可用温和的外用药作辅助性治疗。

15、本品应由具有执业医师资格且具有丰富临床经验的医生处方使用。

取本品内容物，加酸性异丙醇溶液（取0.1mol/L盐酸溶液1ml，加异丙醇稀释至1000ml，摇匀）溶解并稀释制成每1ml中约含4μg的溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401）测定，在354nm的波长处有最大吸收。

1、含量均匀度：避光操作。取本品1粒，用剪刀小心刺穿顶部，将内容物挤至50ml量瓶中，剪开胶壳，置25ml小烧杯中，用二氯甲烷10ml分次将剪刀及胶壳上的内容物洗净，洗液合并于50ml量瓶中，振摇使异维A酸溶解，再用异辛烷稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置另一100ml量瓶中，用异辛烷稀释至刻度，摇匀，照含量测定项下的方法测定含量，应符合规定（通则0941）。

2、其他：应符合胶囊剂项下有关的各项规定（通则0103）。

避光操作。取本品20粒的内容物，混合均匀，精密称取适量（约相当于异维A酸10mg），置50ml量瓶中，加二氯甲烷5ml，振摇使异维A酸溶解，加异辛烷稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置另一100ml量瓶中，用异辛烷稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法（通则0401），在361nm的波长处测定吸光度；另取异维A酸对照品，精密称定，加异辛烷溶解并定量稀释制成每1ml中含4μg的溶液，同法测定，计算，即得。